A Double-Blind, Placebo-Controlled, Randomized, Multicenter, Phase 2 Study Assessing the Safety, Tolerability and Efficacy of IONIS-AGT-LRx, an Antisense Inhibitor of Angiotensinogen Production, Administered Subcutaneously Over 12 Weeks in Patients With Chronic Heart Failure With Reduced Ejection Fraction

The purpose of this study is to evaluate the effect of IONIS-AGT-LRX weekly subcutaneous (SC) injection on plasma angiotensinogen (AGT) concentration from Baseline to Study Day 85 (Week 13) and to evaluate the effect of IONIS-AGT-LRx weekly SC injection on plasma AGT concentration and N-terminal prohormone of B-type natriuretic peptide (NT-proBNP) levels at each scheduled visit in chronic heart failure participants with reduced ejection fraction (HFrEF).

开始日期2021-06-08

申办/合作机构

Ionis Pharmaceuticals, Inc.

NCT04714320

/ Completed临床2期

A Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase 2 Study to Assess the Safety, Tolerability and Efficacy of IONIS-AGT-LRx, an Antisense Inhibitor of Angiotensinogen Production Administered Subcutaneously for 12 Weeks to Hypertensive Patients With Uncontrolled Blood Pressure

The purpose of this study was to evaluate the effect of IONIS-AGT-LRx compared to placebo on seated automated office systolic blood pressure (SBP) from baseline to Study Day 85 in uncontrolled hypertensive participants on ≥ 3 antihypertensive medications and to evaluate the effect of IONIS-AGT-LRx on ambulatory blood pressure, seated automated office SBP, seated automated office diastolic blood pressure (DBP), and plasma angiotensinogen (AGT) at each scheduled visit in uncontrolled hypertensive participants on ≥ 3 antihypertensive medications.

开始日期2021-04-28

申办/合作机构

Ionis Pharmaceuticals, Inc.

NCT04083222

/ Completed临床2期

A Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase 2 Study to Assess the Safety, Tolerability and Efficacy of IONIS-AGT-LRx, an Antisense Inhibitor Administered Subcutaneously for 8 Weeks to Hypertensive Subjects With Uncontrolled Blood Pressure

This study evaluated the effect of ISIS 757456 (IONIS-AGT-LRx) on plasma angiotensinogen (AGT) and systolic blood pressure (SBP) in uncontrolled hypertensive participants who were on two to three antihypertensive medications.

开始日期2019-11-13

申办/合作机构

Ionis Pharmaceuticals, Inc.

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2021-08-01·Nature reviews. Cardiology1区 · 医学

An antisense oligonucleotide to target the RAAS

1区 · 医学

Article

作者: Fernández-Ruiz, Irene

Inhibiting angiotensinogen (AGT) with an antisense oligonucleotide (ASO) might be a promising approach to inhibit the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) for the treatment of hypertension, according to findings presented at ACC.21.IONIS- AGT- L Rx , an ASO against hepatocyte- derived AGT , was tested in a phase I trial in healthy volunteers and in two phase II trials in patients with controlled hypertension, who received IONIS- AGT- L Rx monotherapy or placebo, or drug- resistant hypertension, who received IONIS- AGT- L Rx or placebo in addition to two or three antihypertension medications.The ASO was given in weekly s.c. injections for 6 or 8 wk.IONIS- AGT- L Rx was well tolerated (with no changes in platelet count, potassium levels or liver and renal function) and reduced plasma AGT levels compared with placebo in all three studies.A trend for blood-pressure reduction was observed but the trials were not powered for this end point.

2021-06-01·JACC. Basic to translational science2区 · 医学

Antisense Inhibition of Angiotensinogen With IONIS-AGT-LRx

2区 · 医学

ArticleOA

作者: Hu, Kuolung ; Bakris, George L ; Geary, Richard S ; Tsimikas, Sotirios ; Brambatti, Michela ; Tami, Yvonne ; Mullick, Adam E ; Morgan, Erin S

Targeting angiotensinogen (AGT) may provide a novel approach to more optimally inhibit the renin-angiotensin-aldosterone system pathway. Double-blind, placebo-controlled clinical trials were performed in subjects with hypertension as monotherapy or as an add-on to angiotensin-converting enzyme inhibitors/angiotensin receptor blockers with IONIS-AGT-L_Rx versus placebo up to 2 months. IONIS-AGT-L_Rx was well tolerated with no significant changes in platelet count, potassium levels, or liver and renal function. IONIS-AGT-L_Rx significantly reduced AGT levels compared with placebo in all 3 studies. Although not powered for this endpoint, trends were noted in blood pressure reduction. In conclusion, IONIS-AGT-L_Rx significantly reduces AGT with a favorable safety, tolerability, and on-target profile. (A Study to Assess the Safety, Tolerability and Efficacy of IONIS-AGT-LRx; NCT04083222; A Study to Assess the Safety, Tolerability and Efficacy of IONIS-AGT-LRx, an Antisense Inhibitor Administered Subcutaneously to Hypertensive Subjects With Controlled Blood Pressure; NCT03714776; Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics of Ionis AGT-LRx in Healthy Volunteers; NCT03101878).

Journal of Personalized Medicine

Exploratory Studies on RNAi-Based Therapies Targeting Angiotensinogen in Hypertension: Scoping Review

Review

作者: Menezes Junior, Antonio da Silva ; de Lima, Khissya Beatryz Alves ; Botelho, Silvia Marçal ; Nogueira, Thallys Henrique Marques ; de Oliveira, Henrique Lima

Background: Systemic arterial hypertension contributes to cardiovascular morbidity and mortality worldwide. Many patients cannot achieve optimal blood pressure (BP) control with traditional therapies, which often results in poor patient adherence and limited long-term efficacy. We investigated the potential of RNA interference (RNAi) therapies targeting hepatic angiotensinogen (AGT) for hypertension management. Methods: This scoping review was conducted by the Joanna Briggs Institute, following a six-stage methodological framework and adhering to PRISMA recommendations. A comprehensive search was conducted across seven databases to identify relevant studies published until May 2024. Data extraction was performed separately, and both quantitative and qualitative analyses were conducted. A population, concept, and context model-based search was performed, selecting controlled MeSH terms and uncontrolled descriptors and cross-referencing them using Booleans. Results: Fifteen articles met our inclusion criteria. Focusing on the efficacy and safety of RNAi-based therapies, this review discusses several key approaches, including antisense oligonucleotides (IONIS-AGT-LRx), small interfering RNA (siRNAs; zilebesiran), and adeno-associated viruses carrying short hairpin RNAs. Notably, zilebesiran conjugated with N-acetylgalactosamine significantly reduced systolic BP by 20 mmHg, sustained for up to six months post-administration, with minimal adverse effects. Conclusions: RNAi-based therapies, particularly those using siRNAs, such as zilebesiran, are promising for the treatment of hypertension. They offer long-term BP control with fewer doses, potentially improving patient adherence and outcome. Although these therapies address several limitations of current antihypertensive treatments, further studies are required to confirm their long-term safety and efficacy.

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2025-01-06

·药智网

由罕见病到慢病到肿瘤，小核酸开启新药研发第三次浪潮

前言小核酸药物，即寡核苷酸药物，是由十几个到几十个核苷酸串联组成的短链核酸，主要通过碱基互补配对原则作用于细胞内的pre-mRNA或mRNA，通过调控蛋白质的表达，从而实现治疗疾病的目的。小核酸药物从转录后水平进行治疗，攻克难以成药的特殊蛋白靶点，具备治疗“不可成药”疾病的潜力，有望成为继小分子药物、抗体药物之后的现代新药第三次浪潮的引领者。分类与作用机制广义的小核酸药物包括反义寡核苷酸（ASO）、小干扰核酸（siRNA）、微小RNA（miRNA）、核酸适配体（Aptamer）、小激活RNA（saRNA）、向导RNA（sgRNA）等。已获批和在研的核酸药物以ASO和siRNA、Aptamer为主。小核酸药物主要类型及作用机制[1] 分类 ASO siRNA miRNA Aptamer 长度 13-30个核苷酸 21-25个碱基对约22个核苷酸 20-100个核苷酸单双链单链双链单链单链靶点 mRNA、miRNA、Pre-mRNA mRNA mRNA protein 作用位点细胞核、细胞质细胞质细胞质细胞外作用机制抑制/降解mRNA，剪接调控、上调蛋白质翻译切割 mRNA 抑制/降解mRNA 功能抑制来源：文献检索，药智咨询整理小核酸药物相比现有疗法优势显著小核酸药物相比现有的小分子和抗体药物，具有靶点筛选快、治疗领域更广、安全性更高、疗效更久、研发成功率高等优点。继而，随着未来研发技术的不断进步，小核酸药物有望成为继小分子和抗体之后具有颠覆性的新主流疗法。小核酸药物和小分子药物、抗体药物对比[1] 类别小核酸药物小分子药物抗体药物分子量中（＞7kDa）小（＜500da）大（＞150kDa）靶点丰富度高中低作用类型碱基互补配对静电力吸附蛋白相互作用特异性强中强半衰期长（以月计）短（以小时计）中（以周计）免疫原性低低中-高基因污染风险无无无生产成本中低高新产品早期设计时间数周数月数月新产品开发难度较低中高给药方式主要静脉注射首选口服首选静脉或皮下安全性/毒性已上市药物常见不良反应：肝肾毒性和超敏反应脱靶效应、潜在毒性免疫不良反应来源：文献检索，药智咨询整理参考小核酸领域头部企业Alnylam的研发成功率，从临床I期到III期的累计转化率达到66.7%，相比靶向药（10.3%）和医药行业整体的研发成功率（5.7%）整整高6-12倍。Alnylam公司超高的临床转化率与小核酸药物本身的特性，还有整体小核酸行业技术平台的通用延展性强密不可分。图1 Alnylam RNAi药物和靶向药研发成功率对比[2] 来源：AInylam Pharmaceuticals官网全球已上市小核酸药物概览目前，全球已有21款小核酸药物获批上市，包括13款ASO药物、6款siRNA药物和2款核酸适配体药物。其中，遗传罕见病是目前获批最多的适应症类别，共有16款药物针对遗传罕见病，3款针对眼科疾病，1款针对心血管疾病，1款针对血液肿瘤并发症，可见小核酸药物的临床应用正在逐渐探索罕见病以外的疾病领域。靶点差异性较大，但递送系统主要为GalNAc。原研公司主要为 Ionis 、Alynlam、Sarepta等，上市药物共占比78.9%。值得关注的是，2024年上市的Geron公司研发的Rytelo（imetelstat），用于治疗低危骨髓增生异常综合征患者的输血依赖性贫血，这款基于寡核苷酸的药物是首个获得 FDA 批准的端粒酶抑制剂，也是端粒酶自1984年被发现以来的首款靶向疗法。Imetelstat的上市，充分验证了该技术路径的可行性，开创了小核酸药物研发的新市场。全球已上市小核酸药物注：*代表已退市来源：截至2025.01.02，药智数据，药智咨询整理罕见病—慢病—肿瘤在研管线概览据药智数据统计，全球小核酸药物在研管线共739条，从管线的适应症来看，排名前五的疾病依次是肿瘤（24%）、遗传病 (22%)、感觉器官疾病 (13%)、心血管系统疾病 (12%) 、消化代谢性疾病（9%）。此外，小核酸药物也在皮肤病、血液病、泌尿、感染等多个领域布局。图2 全球小核酸药物在研适应症分布来源：截至2025.01.02，药智数据，药智咨询整理 1、遗传性罕见病：从无药可治到临床进展迅速遗传性罕见病通常由基因突变导致，致病靶点明确便于小核酸设计，同时罕见病多“无药可治”可以加速进行临床以及罕见病对药物安全性耐受度较高等，因此小核酸药物在罕见病适应症上率先突破。已经获批上市的小核酸药物针对的罕见病适应症就有7种，涉及16个产品（表3），3个产品申请上市，10个产品处于临床III期（表4），相对于其他疾病领域，小核酸药物在罕见病领域研发进展迅速。全球在研罕见病小核酸药物（临床后期）来源：截至2025.01.02，药智数据，药智咨询整理 2、慢病领域在研管线梳理 Alnylam/诺华共同开发的Leqvio是首款且目前唯一一款用于降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的siRNA药物，相继于2021年和2023年在美国和中国上市，突破了小核酸药物应用于罕见病的局限，首次成功进军慢性病领域，极具里程碑意义。目前有多款小核酸药物正在被开发用于高血脂、动脉粥样硬化、高血压、传染性肝病等慢病的治疗，一场全新的慢病治疗药物研发竞赛已开启。高血脂及动脉粥样硬化：高血脂、动脉粥样硬化是常见的脂代谢异常疾病。肝脏是脂代谢的重要路径，转运内源性甘油三酯和胆固醇的脂蛋白在肝脏合作，刺激肝脏脂蛋白合成因子会导致血脂升高；因此擅长肝靶向的小核酸药物在降血脂方面展现出良好的治疗前景。近年新兴降脂治疗靶点不断涌现[3]，包括载脂蛋白C（ApoC）、脂蛋白a（Lp(a)）、血管生成素样蛋白（ANGPTL）等，目前已有3款新产品已进入临床III期，临床试验数据均展现出较好的降脂效果。表5 全球在研脂代谢异常小核酸药物管线梳理（临床后期）药品类别药品名称靶点适应症研发单位全球最高阶段 siRNA ARO-APOC3 ApoC-III 高甘油三酯血症 Arrowhead 临床Ⅲ期 (2024-09-04) Lepodisiran Sodium ASGPR; Lp(a) 动脉粥样硬化性心血管疾病 Dicerna；礼来临床Ⅲ期 (2024-02-27) 奥帕司兰 olpasiran (突破性治疗) Lp(a) 动脉粥样硬化性心血管疾病 Arrowhead；安进临床Ⅲ期 (2022-10-12) ASO 佩拉卡生 pelacarsen(突破性治疗) ASGPR; Apo(a) 动脉粥样硬化性心血管疾病 Akcea；诺华临床Ⅲ期 (2024-04-24) 来源：截至2025.01.02，药智数据，药智咨询整理高血压：从上游靶点高效/长效控制血压高血压是一种常见慢性病，也是心血管疾病的主要危险因素，常见致病通路是肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）。而AGT（Angiotensinogen，血管紧张素原）位于RAAS通路最上游，由肝脏合成，抑制后可降低高血压。Alnylam和Ionis针对AGT均有所布局（Zilebesiran 、IONIS-AGT-LRx），目前全球也只有这两款产品进入临床II期。表6 全球在研高血压小核酸药物管线梳理公司 Alny lam lonis 产品名称 Zilebesiran 1ONIS-AGT-LRx 技术路径 GaINAc-siRNA ESC+ Gen2+LICA-ASO 临床进展 Ph2 Ph2 靶点 AGT AGT 适应症 HTN HTN 用法用量 <800mg sc q3M 80mg sc qM 有效性 SBP CFB>10mmHg (单次注射剂量≥200mg) SBP CFB:-8 vs -2 mmHg DBP CFB:-1 vs 4 mmHg 来源：截至2025.01.02，药智数据，药智咨询整理乙肝：以小核酸为基石多药联用，冲刺功能性治愈慢性乙型肝炎一直是全球重大公共卫生问题，亟待得到有效治疗，功能性治愈是目前临床慢乙肝治疗的短期目标。国内外指南中主流抗乙肝病毒（HBV）治疗分为两类[4]：一类是干扰素，另一类就是核苷与核苷酸类似物，统称为NAs，作用机制是降低HBsAg水平同时激活自身免疫系统抗病毒反应。相比之下，RNA干扰（RNAi）疗法能在更上游阻断HBV复制，并且在临床试验中显著降低HBsAg水平，具备作为基石疗法冲刺乙肝功能性治愈的潜力。表7 全球在研慢乙肝小核酸药物管线梳理公司 lonis/GSK Alnylam/VIR/腾盛博药 Arrowhead /J&J Dicerna/Roche Arbutus/齐鲁制药产品名称 Bepirovirsen/GSK836 VIR-2218 JNJ-3989 RG6346/DCR-HBVS AB-729 技术路径 ASO GaINAc-siRNA ESC+ GaINAc-siRNA Ga INAc-siRNA GaINAc-siRNA 临床进展 Ph3 Ph2 Ph2b Ph2 Ph2 靶点 HBx保守基因序列 HBx保守基因序列 HBx保守基因序列 HBx保守基因序列 HBx保守基因序列适应症 HBV HBV HBV HBV HBV 临床数据给药第24周病毒学响应率：28%(w/NA)、29%(w/o NA)。停药后24周HBV DNA转阴比例降至10% VIR-2218+PEG-IFNa给药第48周病毒学响应率：31% VIR-2218+VIR-3434结束给药HBsAg较基线下降≥2 log10 给药第48周病毒学相应率：19.1%(200mg +NA） HBsAg降幅达到1.6~1.9log10 HBsAg降幅达到1.9~2.2log10 来源：截至2025.01.02，药智数据，药智咨询整理 3、肿瘤：治疗机理丰富，与现有疗法形成协同效应行业发展早期，众多海外小核酸企业均有布局肿瘤适应症，但当时的化学修饰和递送系统发展尚不成熟，药物进入体内后难以到达病灶，靶点/适应症选择不理想，单一靶点由于肿瘤异质性无法对肿瘤细胞完全清除，导致临床效果不佳，有多个管线处在终止/暂停状态。但考虑到RNAi疗法可特异性靶向多个基因干涉肿瘤细胞的增殖、血管生成、转移、化疗抗性或影响肿瘤微环境等从而治疗肿瘤，治疗机理丰富，目前仍有企业在多方尝试通过RNAi疗法与现有肿瘤疗法的联合治疗，形成良好的协同效应。目前，暂无针对肿瘤的小核酸药物上市，排除已终止管线，有2款产品进入临床III期，有10款产品进入临床II期。国内企业如：圣诺生物、海昶生物走在前列，展现出较强的小核酸药物创新能力。表8 全球在研肿瘤小核酸药物管线梳理来源：截至2025.01.02，药智数据，药智咨询整理 3款新药2025年有望获批（Plozasiran、Donidalorsen与Fitusiran） Plozasiran Plozasiran（ARO-APOC3）作为一款由Arrowhead Pharmaceuticals/维亚臻研发的靶向APOC3基因的潜在“first-in-class”RNAi疗法，适应症主要针对家族性乳糜微粒血症综合征 (FCS)与高甘油三酯血症等。相对传统小分子降脂药物，Plozasiran所在的核酸类降脂疗法领域，一方面在作用上更长效，持久降低胆固醇的特性有助于在一定程度上简化患者血脂管理；另一方面，近80%的三酸甘油脂水平中位数减少与83%的急性胰腺炎发生率降低在有效性方面也有明显区别于其他疗法。根据cortellis预测，Pelacarsen 2030年销售额有望突破6.67亿美元。 Donidalorsen Donidalorsen作为一款由Ionis设计的潜在“first-in-class”的RNA反义寡核苷酸配体偶联（LICA）药物，适应症为遗传性血管性水肿(HAE)。其设计思路为通过精确靶向以沉默前激肽释放酶（PKK）的表达，中断导致HAE攻击的通路。 2023年，Donidalorsen被FDA授予了孤儿药资格认定，数据显示其在治疗遗传性血管性水肿患者的临床实验中，以每月和每两月的给药方案下，达到了患者HAE发作频率显著且持续降低超过90%，月均HAE发作率相较于基线进一步降低了62%，超84%的患者更倾向于使用donidalorsen。目前，PDUFA行动日期定为 2025年8月21日，如果成功获批，Donidalorsen将成为首款治疗HAE的药物，根据cortellis预测2030年其全球销售有望达4.30亿美元。 Fitusiran Fitusiran（ALN-AT3）是一款利用Alnylam的ESC-GalNAc偶联技术，靶向SERPINC1 mRNA的GalNAc-siRNA结合物，增加皮下注射疗效与持久性的RNAi疗法药物，适应症为血友病A或B患者。相较传统凝血因子替代疗法与基因疗法，其最主要的临床优势在于无论这些患者体内是否带有凝血因子抑制物，Fitusiran都可以用于降低抗凝血酶(AT,antithrombin)含量、提升凝血酶生产，以此恢复止血平衡并避免出血。并且，每月皮下注射一次的用药频率对患者的吸引力巨大，是血友病治疗由传统替代治疗向永久性基因疗法演变的折中产品。在ALN-AT3SC-004试验中，与需要浓缩凝血因子的患者比较，使用fitusiran的患者年出血率下降约89.9%。两组实验结果皆显示，使用fitusiran的亚组中位年出血率为0。 Fitusiran注射液的上市申请已于2024年5月获得NMPA受理，同年6月获得美国FDA受理。根据cortellis预测，Fitusiran 2030年销售额有望达到2.98亿美元。 2款重磅「活跃」药物（Zilebesiran与Bepirovirsen） Zilebesiran Zilebesiran（ALN-AGT01）是一款由Alnylam/罗氏共同研发的经皮下给药、靶向血管紧张素原（AGT）的在研siRNA药物，适应症为高血压。它可以靶向降低RAAS系统最上游靶点AGT的mRNA水平，减少AGT产生。另外Zilebesiran仅靶向肝内的AGT，并不会限制肝外的AGT的产生，从而改善肾脏和其他组织对局部RAAS的耐受性。在KARDIA-1试验中，Zilebesiran治疗3个月时收缩压均降低，且在第6个月时，收缩压仍维持降低状态，从平均降低≥15mmHg（第3个月）到平均降低≥14mmHg（第6个月）。治疗疗程只需要半年一针，这一点能极大帮助更多服药依从性较差或治疗不达标的高血压患者来长期管理血压，改善其生活质量。根据cortellis预测，zilebesiran 2030年销售额有望达到3.1亿美元。 Bepirovirsen Bepirovirsen是一款由lonis和GSK共同研发的反义寡核苷酸（ASO），用于治疗慢性乙型肝炎（CHB）。它具有双重治疗机制，在抑制HBV复制的同时促进免疫系统对HBV的清除，这种独特的作用模式有利于实现CHB的功能性治愈，即血液中HBsAg水平低于检测下限，且无需继续药物治疗，可依靠患者自身免疫力控制病情。已公布的Ⅱb期临床试验中期结果显示，停药24周后，约9%-10%接受300毫克bepirovirsen治疗的患者保持乙肝表面抗原及DNA检测阴性，其中半数患者产生抗乙肝蛋白抗体，表明免疫系统被有效激活。这意味着， Bepirovirsen有望成为慢性乙型肝炎功能性治愈的新希望，特别是对那些基线 HBsAg 水平较低的患者。小结小核酸药物历经四十多年的发展，在罕见病领域已进入相对成熟的阶段，上市十余款药物已证明其成药性；在肿瘤领域还处于探索阶段，大多管线处于临床前期。最具前景的是慢病领域，随着新型的化学修饰、递送系统的推出，小核酸药物展示出一些颠覆性技术的特质，尤其是可能会改变慢性病的治疗理念和策略，如只需半年使用一次的长效高血压zilebesiran，有望功能性治愈乙肝的Bepirovirsen，这些变化可能会带来小分子药物、单克隆抗体式的医药产业格局重构。参考文献： Miao Y, et al. Current status and trends in small nucleic acid drug development: Leading the future. Acta Pharm Sin B. 2024 Sep;14(9):3802-3817. Alnylam 官网《Alnylam Forward Looking Statements》 Brandts J, Ray KK. Novel and future lipid-modulating therapies for the prevention of cardiovascular disease. Nat Rev Cardiol. 2023 Sep;20(9):600-616. World Health Organization. Guidelines for the prevention, diagnosis, care and treatment for people with chronic hepatitis B infection[R]. Geneva: World Health Organization, 2024. 友情推荐：医药行业深度技术内容，点击“博药”查看详情~ 来源 | 博药（药智网获取授权转载）撰稿 | 博药内容中心责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。合作、投稿 | 马老师 18323856316（同微信）阅读原文，是受欢迎的文章哦

siRNA寡核苷酸信使RNA临床3期上市批准

2023-09-16

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当RNAi药物遇上慢性病

近日，Alnyam/罗氏宣布其治疗高血压的RNAi药物Zilebesiran临床2期试验达主要终点。研究显示，受试者在六个月内，收缩压持续下降，该药物可支持每半年给药一次。目前，全球预计有超过15亿高血压患者，每年需花费5000亿美金用于治疗高血压。但目前由于药物依从性差，并且存在大量耐药人群，所以控制率一直较低，研究新的治疗方式迫在眉睫。幸运的是，伴随RNAi技术的发展，如今似乎看到了新的曙光，若Zilebesiran最终上市，将开启高血压患者半年一针的时代，极大提高患者的依从性，提升疾病控制率。当RNAi药物遇上慢性病，将迸发出怎样的火花？01一针抵半年，Zilebesiran临床2期结果喜人Zilebesiran是一种靶向性血管紧张素原(AGT)药物，Zilebesiran抑制了肝内的AGT合成，有可能导致AGT蛋白的持久性降低，导致血管紧张素持久性降低，最终达到长效降血压的作用。以下为Zilebesiran的临床试验信息。图1 Zilebesiran临床2期试验达主要终点图片来源：businesswire该临床2期试验共入组394名患者,他们分别为不同的高血压患者群体。在为期12个月的时间内，患者被分为5组，即每6个月皮下注射150毫克组、每6个月皮下注射300毫克组、每3个月皮下注射300毫克组、每3个月皮下注射300毫克组、每6个月皮下注射600毫克组以及安慰剂组。有效性方面，本次试验主要的终点是治疗3个月时SBP的变化，次要终点是治疗6个月时SBP的变化。报道显示，本次临床试验即达到了主要终点，又达到了次要终点，Zilebesiran能够实现超过15mm汞的持续血压降低。包括与安慰剂相比，Zilebesiran组患者通过动态血压监测测量的24小时平均SBP在治疗6个月时获得显著改善，这些数据表明zilebesiran可实现半年给药一次。安全性方面，虽然有1例患者因心肺骤停死亡，此外还有3.6%接受Zilebesiran治疗的患者以及6.7%接受安慰剂治疗的患者出现了严重不良事件，但经证实均与研究药物无关，目前来看Zilebesiran安全性以及耐受性良好。该试验具体结果会在即将举行的科学会议上公布。RNAi技术是当今最有潜力的技术之一，被誉为第三代医药革命的领导者。那么RNAi技术为何如此有潜力？一针可起效数月甚至是半年？02RNAi药物VS慢性病，治疗新时代开启？相比其他类药物，RNAi药物具有什么独特的优势？尤其是效果方面，如何做到一针起效半年？可成药范围广：RNAi药物的起效是在转录后层面，通过直接靶向mRNA来抑制与疾病相关的蛋白产生，并调控细胞内外的各种蛋白的表达，从而拓宽了可成药靶标的范围，为临床的治疗提供了更多的可能性；精准、个性化：RNAi药物起效是通过与靶标的碱基结合，加速靶标蛋白的降解，达到精准、低脱靶率的目的；疗效持久：改良的RNAi疗法在体内的半衰期可延长数月，这也是当前RNAi药物可以长期起效的根本原因。如今RNAi药物似乎极其适合各类慢性疾病的治疗，前有PCSK9抑制剂Inclisiran，后有Zilebesiran，都可实现半年给药一次。图2 RNAi药物项目交易图片来源：药智数据上图为笔者通过药智数据所查询到的有关于RNAi药物的一些交易信息，可以看出，交易药物的治疗领域包括了高血压、心脏代谢疾病、心血管疾病、痛风以及肝脏疾病等慢性代谢病领域。正是由于RNAi药物可以延长起效时间，减少患者的给药次数，所以RNAi药物与慢性病可以说是“天造地设”的一对。当RNAi药物遇上了慢性病，一个慢性病治疗的新时代已然开启，而RNAi药物或许也可以借此机会一飞冲天。降压药物领域，除RNAi药物Zilebesiran外，其余在研药物进展况如何？03全球在研降压药分析，潜力股有哪些？据药智数据显示，当前全球处于IND及以上阶段1类降压药超过百款，其中多以化药为主，占所有药物的80%以上。图3 当前全球在研降压药药物分类图片来源：药智数据生物药方面，Ionis旗下两款ASO产品ION-904以及IONIS-AGT-LRx都是较为有潜力的选手。尤其是ION-904，为一种针对AGT的后续药物，相比于IONIS-AGT-LRX，其研发初期就意在降低给药频率，不过目前该药物处于临床2期阶段，无有效性相关数据，ION-904药物具体的给药频率值得期待。除此以外，AGMG0201让人眼前一亮。据报道，通过接种3次高血压疫苗即可获得极好的降压效果，并且高血压疫苗注射一次效果大约会持续一年。但是该药物自2017年完成临床2期试验后，未查询到其后续的临床3期试验。表1 临床阶段降压药物（生物药及疫苗）数据来源：药智数据化药方面（下表2），已经处于NDA阶段的药物阿普昔腾坦（aprocitentan）未来可期。阿普昔腾坦由Idorsia与Janssen联合开发的一款新型靶向双重内皮素受体ETA/ETB的口服小分子药物，也是首款将ETA/ETB抑制剂运用于高血压的药物。该药物在治疗顽固性高血压上具有良好的疗效，具其临床3期试验结果显示，阿普昔腾坦可降低顽固性高血压患者的收缩压与舒张压超过48周。表2 临床3期及以上阶段降压药物（化药）数据来源：药智数据04小结如今全球有数亿高血压患者，其中未得到控制的患者占据80%左右，其深层次原因之一为每日服药导致患者依从性差，存在漏服、忘服的情况，导致药物疗效不足，而药物“长效化”或许就是解决该问题的关键。当前,全球处于IND及以上阶段1类降压药超过百款，期待创新药企们尽快破局。参考文献：[1]https://www.businesswire.com/news/home/20230907817269/en[2]国金证券、国盛证券、德邦证券研报.声明：本内容为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 八角转载开白 | 马老师 18996384680（同微信）商务合作 | 张武龙 13368443108（同微信）阅读原文，是受欢迎的文章哦

临床2期临床结果信使RNA核酸药物寡核苷酸

2022-11-15

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研发 | 难治性高血压新疗法盘点，多项相关研究亮相AHA 2022年会

关注并星标CPHI制药在线 11月7日，强生旗下杨森与Idorsiala联合宣布aprocitentan治疗难治性高血压的III期临床试验PRECISION取得积极结果：aprocitentan联合标准抗高血压疗法，可以显著降低患者的血压，维持时间长达48周。 aprocitentan是一种创新口服双重内皮素（ET）受体拮抗剂，可有效抑制ET-1与ETA和ETB受体的结合，它是马西替坦的活性代谢产物，具有更长的半衰期（48 vs 14小时）。2017年12月，强生旗下杨森与Idorsia达成合作协议，共同开发和推广aprocitentan及其衍生化合物。据协议，杨森将向Idorsia支付2.3亿美元的一次性里程碑付款。高血压是常见的慢性疾病之一，是心脑血管疾病的首位致病因素，大约影响全球13亿人。近年来，高血压治疗取得了巨大进展，高血压的控制率显著提高，但仍有一部分患者在接受了包括利尿剂在内至少3种药物（包括1种利尿剂）治疗后血压仍不能达标（持续≥140/90 mm Hg），这类高血压被称为难治性高血压。研究发现，高盐敏感性、血浆肾素活性降低和交感神经系统过度活动与难治性高血压的发生密切相关，且多发于黑人、老年及肥胖患者中。对于难治性高血压，目前推荐的治疗原则为：经过充分病因或诱因评估后，针对病因和诱因，在生活方式改良和心理干预基础上进行合理的三联或四联降压药物治疗，剂量充分，服药规律，长期维持，使多数患者的血压能明显下降至达标水平，争取减轻或逆转靶器官损伤，从而显著降低心血管事件。除了aprocitentan，目前全球还有几款针对难治性高血压的新药，如Firibastat（III期临床）、Baxdrostat（II期临床）、Zilebesiran（II期临床）、IONIS-AGT-LRX（II期临床）和Ocedurenone（III期临床）。 ►Firibastat（QGC001）是一种新型氨基肽酶-A抑制剂，能够通过递送EC 33产物抑制血管紧张素Ⅱ向血管紧张素Ⅲ的转化过程。此外，Firibastat还可减少抗利尿激素的释放和交感神经活性，从而降低血压。临床前资料显示Firibastat可能对盐敏感性难治性高血压患者尤其有效。然而，AHA 2022年会上公布的多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期临床研究FRESH结果显示：该药未能证明在降低顽固性高血压患者的无人看管的自动诊室收缩压方面的有效性。具体数据为：16周后，Firibastat组患者收缩压较基线下降分别为7.82 mmHg，而安慰剂组为7.85 mmHg，无显著统计学差异，未达到研究主要终点。次要终点方面，无论是无人看管的自动诊室血压（AOBP）或动态血压监测 (ABPM)，安慰剂组与Firibastat组结果均较基线时有所降低。 ►Baxdrostat是一种每日口服一次的小分子醛固酮合酶抑制剂，能够高选择性抑制醛固酮合成酶，而不是阻断盐皮质激素受体。临床前和I期研究表明：与皮质醇合成酶相比，Baxdrostat对醛固酮合成酶具有非常高的选择性（100:1）。AHA 2022年会上公布的Baxdrostat治疗难治性高血压的多中心、随机、安慰剂对照2期临床试验BrigHTN结果显示， baxdrostat显示出剂量依赖性，2 mg baxdrostat可显著降低难治性高血压患者的收缩压和舒张压，并表现出良好的安全性和耐受性。具体数据为：Baxdrostat显示出剂量依赖性，在2 mg剂量下收缩压和舒张压分别降低11.0和5.2 mm Hg，1 mg剂量下收缩压降低8.1 mm Hg。此外，Baxdrostat使血清和尿液醛固酮水平降低50%，产生血浆肾素活性增加多达3倍，且不降低血清皮质醇水平。这表明，Baxdrostat有潜力治疗与醛固酮过量相关的疾病，包括高血压和原发性醛固酮增多症。 ►Zilebesiran（ALN-AGT）是一种靶向肝脏表达的血管紧张素原（AGT）的皮下注射RNAi药物，通过GalNAc偶联修饰特异性地靶向肝脏，抑制肝脏细胞的 AGT表达，同时避免了对肾脏AGT的抑制作用，从而达到安全有效地控制血压的目的。2021年欧洲高血压学会（ESH）和国际高血压学会（ISH）上公布的I期临床研究结果显示，ALN-AGT治疗与AGT的剂量依赖性敲除、血压（BP）的降低相关，其持久性支持每季度一次或每半年一次的给药方案，并且被发现安全且耐受性良好。 ►IONIS-AGT-LRX是一种针对肝细胞的反义寡核苷酸药物，旨在靶向AGTMRNA并减少肝脏中的AGT蛋白的合成，从而降低AGT水平。已公布的该药治疗难治性高血压的2期临床研究结果显示：IONIS-AGT-LRX显著降低了AGT，并且在数值上显著降低了SBP和DBP，显示出良好的安全性、耐受性和靶向性。 ►Ocedurenone（KBP-5074）是KBP Biosciences自主研发的新型非甾体类选择性盐皮质激素受体拮抗剂（MRA），目前已进入III期临床，适应症为以中晚期慢性肾脏病合并未控制高血压。早期研究表明，Ocedurenone选择性地结合重组人 MR，其亲和力远高于糖皮质激素、孕酮和雄激素受体。而且，该药物能够有效阻断醛固酮与 MR 结合，从而防止其下游的负面心肾效应，即靶器官炎症和纤维化。同时，Ocedurenone将避免与糖皮质激素、孕酮和雄激素受体结合导致的副作用。II期临床研究BLOCK-CKD结果显示：Ocedurenone针对于中重度慢性肾脏病合并未控制高血压患者，具有显著临床意义的降压疗效，且该两种剂量组均未出现严重高钾血症和急性肾损伤。此外，肾神经消融术（RDN）、颈动脉窦刺激仪（BAT）、髂动脉静脉吻合术等器械治疗也给难治性高血压的治疗带来了新希望，尤其是RDN。AHA 2022年会上公布的SPYRAL HTN-ON MED扩展队列6个月研究结果显示：有效性终点方面，6个月时，RDN组动态血压监测的收缩压和舒张压降低更多；在诊室收缩压和舒张压方面，RDN组降低显著。 -END-· 企业推荐智药研习社近期课程报名来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

AHA会议临床3期临床结果临床2期临床1期

100 项与 Evazarsen 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
慢性心力衰竭	临床2期	美国	Ionis Pharmaceuticals, Inc.	2021-06-08
慢性心力衰竭	临床2期	匈牙利	Ionis Pharmaceuticals, Inc.	2021-06-08
慢性心力衰竭	临床2期	波兰	Ionis Pharmaceuticals, Inc.	2021-06-08
射血分数降低的慢性心力衰竭	临床2期	美国	Ionis Pharmaceuticals, Inc.	2021-06-08
射血分数降低的慢性心力衰竭	临床2期	匈牙利	Ionis Pharmaceuticals, Inc.	2021-06-08
射血分数降低的慢性心力衰竭	临床2期	波兰	Ionis Pharmaceuticals, Inc.	2021-06-08
高血压	临床2期	加拿大	Ionis Pharmaceuticals, Inc.	2021-04-28
原发性高血压	临床2期	美国	Ionis Pharmaceuticals, Inc.	2019-11-13
轻度高血压	临床2期	美国	Ionis Pharmaceuticals, Inc.	2019-01-03

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临床结果

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04714320 (ASTRAAS, CTgov)	临床2期	高血压	160	Placebo (Pooled Placebo)	壓廠夢襯觸廠廠簾鏇醖(鹹顧簾膚憲鹽鏇衊鏇壓) = 簾積廠選憲鑰構餘糧鹽遞鬱築網願觸築鏇網膚 (選顧鏇衊鏇願繭淵積網, 網獵簾遞蓋網夢獵選廠 ~ 鏇網鹹網顧夢鏇鹽憲夢) 更多	-	2025-02-18
				IONIS-AGT-LRx (IONIS-AGT-LRx 80 mg)	壓廠夢襯觸廠廠簾鏇醖(鹹顧簾膚憲鹽鏇衊鏇壓) = 簾選夢築築壓簾獵遞糧遞鬱築網願觸築鏇網膚 (選顧鏇衊鏇願繭淵積網, 繭鬱製艱範憲膚糧積鹹 ~ 艱顧齋淵構艱艱構夢窪) 更多
NCT04083222 (CTgov)	临床2期	高血压 \| 原发性高血压	26	Placebo (Placebo)	簾鏇範襯構鹽繭衊願獵(醖鏇顧艱壓膚窪製鹽衊) = 蓋製餘壓觸鬱糧製構繭獵窪積觸遞餘簾襯膚觸 (鬱襯膚廠網衊繭窪選窪, 17.8) 更多	-	2023-01-18
				ISIS 757456 (ISIS 757456)	簾鏇範襯構鹽繭衊願獵(醖鏇顧艱壓膚窪製鹽衊) = 窪築鬱憲鹽遞醖繭壓糧獵窪積觸遞餘簾襯膚觸 (鬱襯膚廠網衊繭窪選窪, 14.1) 更多
NCT03714776 (CTgov)	临床2期	轻度高血压	25	Placebo (Placebo)	簾構鹽築顧網願觸衊壓(艱廠窪壓網網繭範糧窪) = 淵壓鹹遞網遞鏇淵觸壓觸簾壓範獵積餘窪衊願 (鬱鑰鹹範夢餘醖鑰構餘, 23.3) 更多	-	2023-01-06
				ISIS 757456 (ISIS 757456 80 mg)	簾構鹽築顧網願觸衊壓(艱廠窪壓網網繭範糧窪) = 襯積網鹹齋衊齋餘糧鏇觸簾壓範獵積餘窪衊願 (鬱鑰鹹範夢餘醖鑰構餘, 24.8) 更多