Evazarsen

编者按：近年来，随着RNA干扰技术的迅猛发展，血管紧张素原（AGT）作为肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）通路的上游限速底物，正逐渐崭露头角，成为降压治疗领域的新兴靶点。在中华医学会第二十四次介入心脏病学大会（CIT 2026）上，中国医学科学院阜外医院马文君教授以“血管紧张素原靶向药物研发与临床研究进展”为题，围绕AGT靶向药物的机制及代表性药物的研究进展展开报告，为高血压治疗领域的发展带来了深刻且具有前瞻性的洞见。01机制基础：靶向RAAS上游RAAS是人体调节血压和水盐平衡的核心内分泌系统。AGT作为RAAS级联反应的起始底物，在肾素的作用下裂解生成血管紧张素Ⅰ，随后经血管紧张素转换酶（ACE）转化为具有强烈缩血管活性的血管紧张素Ⅱ，最终导致血压升高及靶器官损害（图1）[1]。传统的RAAS抑制剂，如ACE抑制剂（ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB），主要作用于通路的中下游环节。相比之下，AGT靶向药物通过抑制上游AGT的合成，从源头上阻断RAAS的激活，理论上具有更彻底的干预潜力。图1. RAS与药物靶点示意图AGT主要在肝脏合成，因此靶向肝脏AGT的表达成为降低循环AGT水平的关键。目前，沉默AGT的主要技术手段包括反义寡核苷酸（ASO）、小干扰RNA（siRNA）以及基于病毒的基因消融技术。反义寡核苷酸（如IONIS-AGT-LRx）通过与靶基因mRNA互补结合，抑制其翻译或促进降解；小干扰RNA（如Zilebesiran）则引导RNA诱导沉默复合体（RISC）高效降解mRNA；而基于腺相关病毒（AAV）的Crispr-Cas9系统则能实现长期的基因编辑，研究显示该技术可使AGT表达降低40%，作用持续长达1年[2]。02技术引擎：GalNAc递送系统为实现精准的肝脏靶向，AGT药物普遍采用GalNAc（N-乙酰半乳糖胺）递送系统。GalNAc作为去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）的高亲和力配体，而ASGPR在肝细胞表面具有高度特异性表达。GalNAc-siRNA偶联物经皮下注射后，可通过ASGPR介导的内吞作用被肝细胞高效摄取。该递送策略具备显著的临床优势：皮下注射即可实现良好的药物分布效果，作用时效长达数月；且因高效靶向肝脏，所需药物剂量更低，副作用也更小。当前，全球范围内已有多款AGT靶向药物进入临床研究阶段，竞争格局主要集中在ASO和siRNA两大技术路线，其中以GalNAc为载体的递送系统已成为主流选择。从研发梯队来看，国际巨头如Alnylam、罗氏、Ionis处于领先地位，其核心产品已推进至Ⅱ期临床阶段；国内企业如信达生物、瑞博生物、圣因生物、舶望制药等也在积极布局，多数产品处于临床前或新药临床试验申请（IND）获批阶段，展现出强劲的追赶势头。03前沿进展：代表性药物研究速览1ASO类药物：IONIS-AGT-LRxIONIS-AGT-LRx是Ionis公司研发的一款靶向AGT的反义寡核苷酸药物，通过GalNAc系统精准实现肝细胞靶向递送。临床研究数据表明，IONIS-AGT-LRx无论是单药使用，还是与其他药物联合治疗，在为期2个月的治疗周期内均呈现出降低血压的趋势，且整体耐受性良好；安全性方面，患者的血小板计数、血钾水平及肝肾功能指标均未发生显著变化[3]。在所有3项相关研究中，IONIS-AGT-LRx治疗组的血浆AGT水平较安慰剂组均显著降低，这一结果验证了其作用机制的有效性。2ASO类药物：Tonlamarsen（ION904）Tonlamarsen（ION904）是Ionis公司研发的另一款靶向AGT的ASO药物。KARDINAL Ⅱ期研究为一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，共纳入276例已服用2至5种降压药物但血压仍控制不佳的高血压患者，以评估Tonlamarsen的有效性与安全性。研究结果表明，至第20周时，Tonlamarsen每月给药组的血浆AGT水平降幅较单次给药后转用安慰剂组更大（67.2% vs. 23.0%，P<0.0001）。然而，在临床终点方面，两组从导入期开始至第20周的诊室收缩压变化无统计学差异，均为6.7 mmHg[4]。针对这一结果，研究者展开了深入分析，认为可能的原因包括：患者已接受过多重药物治疗（超80%患者服用RASI），下降空间受限；安慰剂组AGT的意外下降引入了混杂因素；此外，降压作用的持续存在可能掩盖了组间差异。基于此，未来研究计划取消活性药物导入期，并纳入急性严重高血压人群，以更精准地评估该药的降压效能。3siRNA类药物：ZilebesiranZilebesiran是由Alnylam与罗氏合作开发的AGT靶向siRNA药物，凭借GalNAc递送系统实现了高效的肝脏靶向。目前，KARDIA-1和KARDIA-2两项Ⅱ期临床试验已完成，初步数据展示了其良好的降压效果和安全性特征。KARDIA-1研究：zilebesiran 治疗轻中度高血压KARDIA-1是一项针对轻中度高血压患者开展的随机、双盲、安慰剂对照Ⅱ期临床试验，共纳入394例受试者。研究结果表明，与安慰剂组相比，不同剂量的Zilebesiran均能显著降低患者24小时平均动态收缩压（图2）。其中，每3个月给药300 mg的剂量组降压效果最为突出，相比安慰剂组降幅达16.7 mmHg（P<0.001）。值得关注的是，治疗6个月后，仅27%接受Zilebesiran治疗的受试者需加用急救性降压药物（主要为钙通道阻滞剂[CCB]），而安慰剂组这一比例高达52%[5]。安全性方面，Zilebesiran总体耐受性良好，最常见的不良事件为轻度注射部位反应及高钾血症，严重不良事件发生率较低，且未报告与治疗相关的死亡病例。图2. KARDIA-1研究：zilebesiran 治疗后收缩压的降幅KARDIA-2研究：zilebesiran 治疗高血压控制不佳者KARDIA-2研究同样是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期临床试验，旨在评估在标准治疗基础上，单次给药Zilebesiran用于未控制高血压患者的疗效与安全性。该研究共纳入1500例18~75岁的患者，纳入标准为：未接受高血压治疗且诊室坐位收缩压介于150~180 mmHg之间，或已接受1~2种降压药物治疗但诊室坐位收缩压仍介于145~180 mmHg之间。在导入期接受吲达帕胺、氨氯地平或奥美沙坦单药治疗后，血压仍未达标的患者被随机分配至Zilebesiran组（皮下注射600 mg）或安慰剂组。研究结果表明，在吲达帕胺、氨氯地平和奥美沙坦三种背景治疗方案下，与安慰剂组相比，Zilebesiran分别使受试者的24小时平均动态收缩压显著降低12.1 mmHg、9.7 mmHg和4.0 mmHg[6]。不过，次要终点分析显示，在奥美沙坦（一种RASI类药物）背景治疗下，Zilebesiran的降压效果到6个月时已不再显著，这提示在双重RAAS抑制的情况下，其疗效可能会出现衰减。安全性层面，Zilebesiran组的注射部位反应、高钾血症及eGFR下降的发生率略高于安慰剂组，不过这些不良反应大多轻微且呈一过性。KARDIA-3研究：zilebesiran 治疗心血管高危患者KARDIA-3研究是一项正在开展的随机、双盲、安慰剂对照多中心研究，旨在评估Zilebesiran作为附加疗法，对经标准降压药物治疗后血压仍未得到充分控制的心血管高危高血压成年患者的疗效与安全性。我们期待这一药物在更高危人群中的研究成果。尽管AGT靶向药物展现出较好的应用前景，但其长期安全性（包括脱靶效应、低血压风险、肝功能影响及妊娠禁忌）与有效性（如降压幅度有限、受高钠饮食影响、长期获益及成本效益等方面）仍需审慎评估。未来研究需聚焦于优化给药方案、评估特殊人群疗效、探索长期心血管获益及研发可逆分子拮抗AGT，以期实现血压的长期平稳控制。结语AGT靶向药物作为高血压治疗领域的创新策略，通过特异性抑制RAAS系统的上游关键分子，为临床实践开辟了全新的治疗视角。以Zilebesiran为代表的药物，在临床研究中已初步展现出显著的降压效果与良好的耐受性，尤其在提升患者依从性方面具有巨大潜力。不过，其长期安全性、有效性及在更广泛人群中的应用价值，仍有待更多循证医学证据的进一步验证。专家简介：马文君教授中国医学科学院阜外医院主任医师，中国医学科学院阜外医院高血压病房主任，高血压中心副主任，中华预防医学会高血压预防专业委员会第一届委员会副主任委员，中国高血压联盟第六届理事会常务理事，中国心胸血管麻醉学会基层心血管病分会常务委员，北京医师协会高血压专业委员会副主任委员。参与《中国高血压健康管理规范（2019）》《国家基层高血压防治管理手册2020版》《中国高血压患者教育指南（2021版）》《中国肾脏移植受者高血压诊疗指南（2023）》《中国高血压临床实践指南》(2024)制定。参考文献：1.J Pers Med 2024 Dec 25.15(1)3.2.Hypertension. 2022 Oct. 79(10):2115-2126.3.J Am Coll Cardiol Basic Trans Science. 2021 Jun 6(6) 485-496.4.J Am Coll Cardiol. 2026 Mar 28;50735:1097(26)05806-7.5.JAMA. 2024 Mar 5, 331(9):740-749.6.N Engl J Med. 2025;392(15):1389-1399.7.KARDIA-3 Study. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT05741340.声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。（来源：《心肾代谢时讯》编辑部）

一、引言：RAAS——血压调控的中枢 肾素-血管紧张素-醛固酮系统（Renin-Angiotensin-Aldosterone System, RAAS）是哺乳动物体内调控血压、电解质平衡和体液容量的核心 hormonal cascade。该系统的过度激活与高血压、心力衰竭、慢性肾病及动脉粥样硬化等多种重大心血管疾病密切相关。 经典的 RAAS 级联反应始于肝脏合成的血管紧张素原（Angiotensinogen, AGT）在肾素（Renin）作用下裂解为血管紧张素 I（Ang I），随后经血管紧张素转换酶（Angiotensin-Converting Enzyme, ACE）催化生成血管紧张素 II（Ang II）——这一系统中最强的血管收缩因子。Ang II 通过 AT1 受体介导血管收缩、醛固酮释放、炎症反应及心肌纤维化，构成 RAAS 的"病理性臂"。 然而，过去二十余年的研究揭示，RAAS 远非一条简单的线性通路。除了经典的 ACE-Ang II-AT1 轴之外，RAAS 还存在多条分子旁路（bypass pathways）以及一条完整的保护性轴——ACE2-Ang-(1-7)-Mas 轴。这些旁路系统的发现，不仅深化了我们对 RAAS 生理病理机制的理解，也推动了新一代靶向药物的迭代研发。 二、旁路系统：当"主干道"被阻断时 2.1 ACE 逃逸（ACE Escape） 长期接受 ACE 抑制剂（ACEI）治疗的患者中，临床观察到一个令人困惑的现象：循环中的 Ang II 水平在治疗初期显著下降后，约 40% 的患者会逐渐回升至接近基线水平。这一现象被称为"ACE 逃逸"，其本质机制正是旁路系统的代偿性激活。 ACE 逃逸的发生涉及多种机制：包括肾素水平的反弹性升高（负反馈解除）、非 ACE 途径介导的 Ang II 持续生成，以及组织局部 RAAS 与循环 RAAS 的脱钩。 2.2 糜酶（Chymase）旁路 糜酶（Chymase）是一种储存于心脏肥大细胞颗粒中的丝氨酸蛋白酶，其在催化 Ang I 转化为 Ang II 的效率上，是 ACE 的约 20 倍。在健康及动脉粥样硬化的人主动脉组织中，超过 80% 的 Ang II 来源于糜酶依赖性途径。 糜酶的独特之处在于：它不受 ACE 抑制剂的影响，且在组织损伤或炎症状态下，肥大细胞脱颗粒会大量释放糜酶，形成一条完全绕过 ACE 的"暗道"。此外，糜酶还能直接裂解 Ang II 的前体分子，甚至将 Ang-(1-12) 直接转化为 Ang II，进一步丰富了底物来源。 2.3 其他旁路酶系 除糜酶外，多种蛋白酶参与了 Ang II 的非 ACE 依赖性生成： 组织蛋白酶 G（Cathepsin G）：中性粒细胞来源的丝氨酸蛋白酶，可在炎症局部催化 Ang I → Ang II。 组织激肽释放酶（Tissue Kallikrein）：在心血管组织中可直接从血管紧张素原生成 Ang II。 组织型纤溶酶原激活物（tPA）：兼具丝氨酸蛋白酶活性，参与局部 Ang II 生成。 胰蛋白酶（Tryptase）：肥大细胞分泌的另一类蛋白酶，与糜酶协同作用。 这些旁路酶系的存在意味着：即使完全抑制 ACE，机体仍可通过多条酶促途径维持组织局部的 Ang II 生成，这在一定程度上解释了 ACEI 治疗后残余心血管风险（residual cardiovascular risk）的来源。 2.4 ACE2-Ang-(1-7)-Mas 保护轴 2000 年，Donoghue 等和 Tipnis 等独立报道了 ACE 的同源酶——ACE2。ACE2 在 RAAS 中扮演与 ACE 相反的角色：它将 Ang II 裂解为血管紧张素-(1-7) [Ang-(1-7)]，同时将 Ang I 裂解为 Ang-(1-9)。 Ang-(1-7) 通过 G 蛋白偶联受体 Mas 发挥广泛的保护性生物学效应： 血管舒张：通过 Mas 受体激活一氧化氮（NO）/cGMP 信号通路 抗增殖：抑制血管平滑肌细胞和成纤维细胞的过度增殖 抗纤维化：减轻心肌纤维化和肾脏间质纤维化 抗炎作用：下调 IL-6、TNF-α 等促炎细胞因子 代谢调节：改善胰岛素敏感性，调节脂质代谢 值得注意的是，SARS-CoV-2 病毒正是通过其刺突蛋白与 ACE2 受体结合实现细胞入侵，这也使得 ACE2 在 2020 年后受到了空前的研究关注。然而，ACE2 的表达上调并不等同于 RAAS 失衡——慢性 Ang-(1-7) 输注可改善内皮功能，而 ACE 抑制剂和 ARB 的长期使用会增加血浆 Ang-(1-7) 水平，这被认为是上述药物发挥肾脏保护作用的机制之一。 三、靶向 RAAS 的药物研发历程 3.1 第一代：ACE 抑制剂与 ARB ACE 抑制剂（1981 年，Captopril） 卡托普利作为首个口服 ACE 抑制剂，开创了 RAAS 阻断治疗的先河。后续开发的 Enalapril、Lisinopril、Ramipril 等长效 ACEI 至今仍是高血压和心力衰竭治疗的基石药物。然而，ACEI 存在干咳、血管性水肿等不良反应，且无法阻断旁路系统介导的 Ang II 生成。 ARB（1995 年，Losartan） 氯沙坦作为首个血管紧张素 II 受体拮抗剂（Angiotensin Receptor Blocker, ARB），通过选择性阻断 AT1 受体发挥作用。与 ACEI 相比，ARB 不抑制缓激肽降解，不良反应更少。但 ARB 在阻断 AT1 的同时，可能通过反馈机制升高 Ang II 水平，理论上可能过度刺激 AT2 受体——其生物学意义至今仍在讨论中。 3.2 第二代：直接肾素抑制剂（DRI） Aliskiren（阿利吉仑，2007 年） 阿利吉仑是首个直接肾素抑制剂（Direct Renin Inhibitor, DRI），作用于 RAAS 级联反应的最上游，抑制肾素将 AGT 转化为 Ang I。然而，ALTITUDE 试验显示，在 ACEI/ARB 基础上加用阿利吉仑并未带来额外的肾脏或心血管获益，反而增加了低血压和高钾血症的风险。此后，阿利吉仑的临床地位逐渐边缘化，仅作为三线降压药物使用。 3.3 第三代：ARNI 与 SGLT2 抑制剂 Sacubitril/Valsartan（沙库巴曲缬沙坦，2015 年） 沙库巴曲缬沙坦是首个血管紧张素受体-脑啡肽酶双重抑制剂（Angiotensin Receptor-Neprilysin Inhibitor, ARNI）。Valsartan 阻断 AT1 受体，而 Sacubitril 抑制脑啡肽酶（Neprilysin）——一种降解利钠肽（ANP、BNP）的酶。ARNI 的双重机制同时抑制 RAAS 的有害效应并增强利钠肽系统的保护作用。PARADIGM-HF 试验证实，ARNI 较 ACEI 显著降低 HFrEF 患者的死亡率和心衰住院率，使其成为当代射血分数降低型心力衰竭（HFrEF）治疗的核心药物之一。 SGLT2 抑制剂（2020 年，Dapagliflozin HF 适应症获批） 钠-葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT2）抑制剂最初作为降糖药开发，但其心血管获益远超降糖效应。DAPA-HF 试验证实，Dapagliflozin 可在标准治疗（ACEI/ARB/ARNI + β 受体阻滞剂 + MRA）基础上进一步降低 HFrEF 患者的心血管死亡和心衰恶化风险。SGLT2 抑制剂将心衰治疗从"三联疗法"推向"四联疗法"时代。其机制涉及：激活 AMPK 信号通路、减轻钠氢交换、降低心脏前后负荷，以及将 RAAS 平衡推向保护性的 ACE2/Ang-(1-7)/Mas 受体轴。 非甾体类 MRA：Finerenone（非奈利酮，2021 年） Finerenone 是新一代非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（Mineralocorticoid Receptor Antagonist, MRA），对盐皮质激素受体的选择性更高，对血钾和肾功能的影响较传统 MRA（Spironolactone、Eplerenone）更小。FIDELIO-DKD 试验证实其在糖尿病肾病患者中的肾脏保护作用。 3.4 第四代：新兴靶点与 RNAi 疗法 双效内皮素受体拮抗剂：Aprocitentan（阿普昔腾坦，2024 年） Aprocitentan 是双效内皮素 A/B 受体拮抗剂（Dual Endothelin Receptor Antagonist, ERA）。PRECISION 试验证实，在至少三种降压药物基础上加用阿普昔腾坦，可显著降难治性高血压（Resistant Hypertension）患者的收缩压。其机制涉及阻断内皮素-1（ET-1）介导的血管收缩，并与 RAAS 形成互补的降压通路。阿普昔腾坦于 2024 年获得 FDA 批准，为难治性高血压提供了首个新型口服药物选择。 氨基肽酶 A 抑制剂：Firibastat Firibastat 是首个中枢性氨基肽酶 A（Aminopeptidase A, APA）抑制剂，靶向脑内 RAAS。在中枢神经系统中，Ang II 经 APA 催化转化为 Ang III，后者通过 AT1 受体介导交感神经激活和血压升高。Firibastat 通过抑制脑内 APA，减少 Ang III 生成，从而降低交感输出。FRESH 试验虽未达到主要终点，但在高肾素活性的特定人群中显示出降压趋势，提示中枢 RAAS 可能是一个有前景的亚组治疗靶点。 血管紧张素原 siRNA：Zilebesiran Zilebesiran 是靶向 AGT 的 GalNAc 偶联 siRNA（small interfering RNA）疗法，由 Alnylam 公司开发。其通过肝细胞表面的去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）特异性进入肝细胞，沉默 AGT mRNA 的表达，从而从源头阻断 RAAS 级联反应。KARDIA-2 试验显示，Zilebesiran 每半年一次皮下注射，可在标准降压治疗基础上额外降低收缩压 10-15 mmHg，且疗效可持续至 6 个月。这一"半年一针"的治疗模式有望革命性地改变高血压的慢病管理模式，尤其适用于依从性不佳的患者群体。 选择性醛固酮合酶抑制剂：Baxdrostat Baxdrostat 是首个高选择性醛固酮合酶（Aldosterone Synthase, CYP11B2）抑制剂，可精准抑制肾上腺皮质球状带的醛固酮合成，而不影响糖皮质激素途径中的 11β-羟化酶（CYP11B1）。这一选择性优势避免了传统 MRA 导致的皮质醇合成干扰。Phase II 试验显示，Baxdrostat 在难治性高血压患者中可有效降低血浆醛固酮水平，同时不引起显著的低血压或肾功能恶化。 反义寡核苷酸：IONIS-AGT-LRx IONIS-AGT-LRx 是 Ionis Pharmaceuticals 开发的反义寡核苷酸（Antisense Oligonucleotide, ASO），通过靶向肝脏 AGT mRNA 降低血浆 AGT 水平。其 2.5 期试验显示，在基础降压治疗之上，IONIS-AGT-LRx 可持续降低 AGT 达 80% 以上，为未来联合 siRNA/ASO 策略提供了理论基础。 Ang II 治疗性疫苗：Cyt006-AngQb性疫苗Cyt006-AngQb 是靶向 Ang II 的治疗性疫苗，旨在通过诱导抗 Ang II 抗体实现长期的 RAAS 抑制。尽管其 Phase II 试验因免疫应答个体差异过大而中止，但这一概念验证了"主动免疫"作为慢病管理策略的可行性，未来可能通过改进的疫苗平台重获关注。 四、临床启示与未来方向 当前的国际指南推荐，在 RAAS 阻断治疗（ACEI/ARB/ARNI 联合 MRA）基础上加用 SGLT2 抑制剂，构成 HFrEF 的标准"四联疗法"。然而，约 10-20% 的患者在使用 ACEI/ARB 后仍出现 ACE 逃逸，提示旁路系统的持续激活可能是残余风险的重要来源。 未来的研究方向聚焦于： 1. RNAi 疗法与传统药物的联合：Zilebesiran 与标准降压方案的联合应用正在多项 Phase III 试验中评估，有望实现"去方案化"的灵活降压策略。 2. 糜酶抑制剂的开发：鉴于糜酶在组织 Ang II 生成中的主导地位，开发口服糜酶抑制剂以阻断 ACE 逃逸通路，是填补残余风险空白的关键策略。目前尚无糜酶抑制剂进入晚期临床试验，但早期化合物显示出良好的体外活性。 3. 保护性轴的激活：通过外源性给予 Ang-(1-7) 类似物或 ACE2 激活剂，增强 ACE2/Ang-(1-7)/Mas 轴的保护功能，可能成为心衰和肾脏疾病的新型辅助治疗。 4. 精准分层治疗：基于肾素活性、AGT 水平和基因型的精准医学策略，有望识别从不同 RAAS 靶向药物中获益最大的患者亚群。 五、结语 肾素-血管紧张素-醛固酮系统是一个具有高度冗余性和代偿能力的复杂网络。旁路系统的存在使得单一的酶抑制往往不足以完全消除 RAAS 的病理效应，而保护性轴的发现则为"扶正祛邪"的治疗理念提供了分子基础。 从 ACE 抑制剂到 siRNA 疗法，四十年来围绕 RAAS 的药物研发史，本质上是一部人类对这一系统认知不断深化的历史。随着 RNAi 技术、精准医学和旁路靶向策略的不断成熟，我们正站在 RAAS 治疗学新时代的门槛上。 参考文献概述：本文内容综合引自 ACC/AHA/HFSA 心衰管理指南（2022）、European Heart Journal 相关综述（2024-2025）、以及 PARADIGM-HF、DAPA-HF、FIDELIO-DKD、PRECISION、KARDIA-2 等关键临床试验的公开发表数据。