IONIS-AGT-LRx

关注并星标CPHI制药在线                   11月7日，强生旗下杨森与Idorsiala联合宣布aprocitentan治疗难治性高血压的III期临床试验PRECISION取得积极结果：aprocitentan联合标准抗高血压疗法，可以显著降低患者的血压，维持时间长达48周。       aprocitentan是一种创新口服双重内皮素（ET）受体拮抗剂，可有效抑制ET-1与ETA和ETB受体的结合，它是马西替坦的活性代谢产物，具有更长的半衰期（48 vs 14小时）。2017年12月，强生旗下杨森与Idorsia达成合作协议，共同开发和推广aprocitentan及其衍生化合物。据协议，杨森将向Idorsia支付2.3亿美元的一次性里程碑付款。       高血压是常见的慢性疾病之一，是心脑血管疾病的首位致病因素，大约影响全球13亿人。近年来，高血压治疗取得了巨大进展，高血压的控制率显著提高，但仍有一部分患者在接受了包括利尿剂在内至少3种药物（包括1种利尿剂）治疗后血压仍不能达标（持续≥140/90 mm Hg），这类高血压被称为难治性高血压。研究发现，高盐敏感性、血浆肾素活性降低和交感神经系统过度活动与难治性高血压的发生密切相关，且多发于黑人、老年及肥胖患者中。       对于难治性高血压，目前推荐的治疗原则为：经过充分病因或诱因评估后，针对病因和诱因，在生活方式改良和心理干预基础上进行合理的三联或四联降压药物治疗，剂量充分，服药规律，长期维持，使多数患者的血压能明显下降至达标水平，争取减轻或逆转靶器官损伤，从而显著降低心血管事件。       除了aprocitentan，目前全球还有几款针对难治性高血压的新药，如Firibastat（III期临床）、Baxdrostat（II期临床）、Zilebesiran（II期临床）、IONIS-AGT-LRX（II期临床）和Ocedurenone（III期临床）。       ►Firibastat（QGC001）是一种新型氨基肽酶-A抑制剂，能够通过递送EC 33产物抑制血管紧张素Ⅱ向血管紧张素Ⅲ的转化过程。此外，Firibastat还可减少抗利尿激素的释放和交感神经活性，从而降低血压。临床前资料显示Firibastat可能对盐敏感性难治性高血压患者尤其有效。然而，AHA 2022年会上公布的多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期临床研究FRESH结果显示：该药未能证明在降低顽固性高血压患者的无人看管的自动诊室收缩压方面的有效性。具体数据为：16周后，Firibastat组患者收缩压较基线下降分别为7.82 mmHg，而安慰剂组为7.85 mmHg，无显著统计学差异，未达到研究主要终点。次要终点方面，无论是无人看管的自动诊室血压（AOBP）或动态血压监测 (ABPM)，安慰剂组与Firibastat组结果均较基线时有所降低。       ►Baxdrostat是一种每日口服一次的小分子醛固酮合酶抑制剂，能够高选择性抑制醛固酮合成酶，而不是阻断盐皮质激素受体。临床前和I期研究表明：与皮质醇合成酶相比，Baxdrostat对醛固酮合成酶具有非常高的选择性（100:1）。AHA 2022年会上公布的Baxdrostat治疗难治性高血压的多中心、随机、安慰剂对照2期临床试验BrigHTN结果显示， baxdrostat显示出剂量依赖性，2 mg baxdrostat可显著降低难治性高血压患者的收缩压和舒张压，并表现出良好的安全性和耐受性。具体数据为：Baxdrostat显示出剂量依赖性，在2 mg剂量下收缩压和舒张压分别降低11.0和5.2 mm Hg，1 mg剂量下收缩压降低8.1 mm Hg。此外，Baxdrostat使血清和尿液醛固酮水平降低50%，产生血浆肾素活性增加多达3倍，且不降低血清皮质醇水平。这表明，Baxdrostat有潜力治疗与醛固酮过量相关的疾病，包括高血压和原发性醛固酮增多症。       ►Zilebesiran（ALN-AGT）是一种靶向肝脏表达的血管紧张素原（AGT）的皮下注射RNAi药物，通过GalNAc偶联修饰特异性地靶向肝脏，抑制肝脏细胞的 AGT表达，同时避免了对肾 脏AGT的抑制作用，从而达到安全有效地控制血压的目的。2021年欧洲高血压学会（ESH）和国际高血压学会（ISH）上公布的I期临床研究结果显示，ALN-AGT治疗与AGT的剂量依赖性敲除、血压（BP）的降低相关，其持久性支持每季度一次或每半年一次的给药方案，并且被发现安全且耐受性良好。       ►IONIS-AGT-LRX是一种针对肝细胞的反义寡核苷酸药物，旨在靶向AGTMRNA并减少肝脏中的AGT蛋白的合成，从而降低AGT水平。已公布的该药治疗难治性高血压的2期临床研究结果显示：IONIS-AGT-LRX显著降低了AGT，并且在数值上显著降低了SBP和DBP，显示出良好的安全性、耐受性和靶向性。       ►Ocedurenone（KBP-5074）是KBP Biosciences自主研发的新型非甾体类选择性盐皮质激素受体拮抗剂（MRA），目前已进入III期临床，适应症为以中晚期慢性肾 脏病合并未控制高血压。早期研究表明，Ocedurenone选择性地结合重组人 MR，其亲和力远高于糖皮质激素、孕酮和雄激素受体。而且，该药物能够有效阻断醛固酮与 MR 结合，从而防止其下游的负面心肾效应，即靶器官炎症和纤维化。同时，Ocedurenone将避免与糖皮质激素、孕酮和雄激素受体结合导致的副作用。II期临床研究BLOCK-CKD结果显示：Ocedurenone针对于中重度慢性肾 脏病合并未控制高血压患者，具有显著临床意义的降压疗效，且该两种剂量组均未出现严重高钾血症和急性肾损伤。       此外，肾神经消融术（RDN）、颈动脉窦刺激仪（BAT）、髂动脉静脉吻合术等器械治疗也给难治性高血压的治疗带来了新希望，尤其是RDN。AHA 2022年会上公布的SPYRAL HTN-ON MED扩展队列6个月研究结果显示：有效性终点方面，6个月时，RDN组动态血压监测的收缩压和舒张压降低更多；在诊室收缩压和舒张压方面，RDN组降低显著。       -END-· 企业推荐智药研习社近期课程报名来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

正文共： 3292字 8图预计阅读时间： 8分钟「  收集周期：8月8日-8月13日，包括“首次申请临床”及“首次申请上市”的化药、生物药、中药 」NDA汇总1、珂罗利单抗8月10日， CDE官网公示，罗氏的珂罗利单抗注射液（Crovalimab）的上市申请已获得受理，并被纳入优先审批品种，拟用于治疗目前未接受补体抑制剂治疗的成人和青少年（≥12岁）患者阵发性睡眠性血红蛋白尿症。Crovalimab是一种通过连续单克隆抗体回收技术（Smart-Ig）工程化改造的新一代C5抑制剂，可以阻断补体C5裂解为C5a和C5b，有望抑制补体活化。2022年5月，罗氏宣布Crovalimab在用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）患者的III期临床研究COMMODORE 3中取得阳性结果，以乳酸脱氢酶（LDH）水平测定的溶血控制的平均比例，以及避免输血（TA）的患者比例均达到共同主要终点。PNH是一种由于体细胞xp22.1上PIG-A基因突变导致补体系统失调的罕见获得性造血干细胞克隆性疾病，临床表现以血管内溶血性贫血为主，可伴有血栓、肾功能不全、肺动脉高压等症状。除了骨髓移植，PNH尚无其他有效治愈手段，控制溶血发作是临床上治疗该病的主要手段，主要治疗药物包括糖皮质激素、免疫抑制剂、补体通路抑制剂等，其中抗补体C5药物是其当前标准疗法。IND汇总1、HLX608月9日，CDE官网显示，复宏汉霖的HLX60临床试验申请获受理，用于治疗实体瘤。HLX60是国内首款申报临床的GARP单抗，旨在靶向抑制调节性T（Treg）细胞产生具有免疫抑制效应的活性TGF-β发挥治疗作用。Treg的免疫抑制机制主要通过产生多种抑制性细胞因子，包括转化生长因子β（TGF-β）、IL-35和IL-10等。GARP单抗可以通过靶向抑制Treg细胞产生具有免疫抑制效应的活性转化生长因子β（TGF-β）发挥治疗作用。2、rAAV2/8-hCYP4V28月9日，上海天泽云泰生物（简称“天泽云泰”）宣布其自主研发的VGR-R01注射剂（rAAV2/8-CYP4V2）的IND申请获得CDE受理。VGR-R01是天泽云泰自主研发的针对CYP4V2基因突变导致的结晶样视网膜变性（BCD）患者的基因治疗产品，也是全球范围内首个申请新药临床试验的针对BCD的治疗性药物，作用原理为基因替代。BCD又称Bietti结晶样视网膜病变，是一种常染色体隐性遗传的进展性视网膜变性疾病。大多数BCD患者于20-40岁发病，出现夜盲和视力下降等症状，在50-60岁发展为法定盲人，目前暂无药物医治。3、CUD0028月9日，CDE官网公示，四川康德赛（简称“康德赛”）自主研发用于治疗晚期卵巢癌的个体化树突状细胞（DC）CUD002注射液临床试验的申请已受理。CUD002为中国首款基于患者肿瘤新生抗原的mRNA编辑DC肿瘤疫苗， C细胞作为最为高效的抗原递呈细胞，可根据患者独特的突变信息定制设计并制造，激发患者自身免疫系统识别卵巢癌抗原，产生抗肿瘤免疫反应并杀伤肿瘤细胞，让当前无法从现有疗法获益的患者看到新的曙光。在攻克癌症的道路上，康德赛借助其自主研发的四大平台“生物信息分析平台“、”mRNA平台“、”CUNDE®细胞平台“及”体内药效评价平台“持续研发可供进一步转化的候选细胞药物，依托四大平台支持新一代DC肿瘤疫苗技术迭代更新。4、BEBT-5038月8日，CDE官网显示，广州必贝特BEBT-503胶囊的1类新药临床申请获CDE受理，适应症可能为糖尿病合并非酒精性脂肪性肝炎。BEBT-503是一种高活性泛PPAR激动剂，用于治疗糖尿病合并非酒精性脂肪性肝炎。BEBT-503是目前为止活性最高的新型泛PPAR激动剂，属于安全性高的Fibrate类化合物，有可能成为治疗糖尿病、控制高脂血症、阻止非酒精性脂肪性肝炎症和纤维化进程以及保护心脏功能的有效药物。NASH是一种严重的进行性NAFLD，由肝脏脂肪堆积引起，并伴有炎症、肝细胞损伤，在某些情况下还会造成肝脏瘢痕。在美国，大约有1700万患者(占全球成年人口的3-5%)，中国约有5000万患者，由于肥胖和2型糖尿病患病率的增加以及人口老龄化，预计这一数字在未来10-15年将显著增长。5、通降颗粒8月8日，健民药业提交了通降颗粒的临床申请。据悉，健民药业于2018年独家受让中国中医科学院西苑医院拥有的通降颗粒临床前研究材料及临床申报期间的所有技术秘密和专利，交易金额为1000万元。公司表示，通降颗粒开发完成后将填补国内治疗胃食管反流病中成药市场空白；同时，公司作为中成药生产企业，通降颗粒有利于补充公司特色中药品种，丰富公司产品线。每周概览：全球核酸药物研发进展1. Ionis在2022年Q2财报中详细披露了目前管线进展Ionis下阶段两个重磅药进展Eplontersen：Eplontersen在ATTRv-PN患者的3期NEURO-TTRansform研究的中期分析中达到了共同主要和关键次要终点；有望在今年下半年向美国食品和药物管理局（FDA）提交新药申请（NDA）。Tofersen：百健公司在欧洲治愈ALS网络（ENCALS）会议上报告了3期VALOR研究和正在进行的tofersen开放标签扩展研究的长期数据，显示SOD1-ALS患者的临床获益。百健公司报告说，tofersen的NDA被FDA接受并授予优先审查权，处方药使用费法案（PDUFA）的行动日期是2023年1月25日。Ionis晚期管道的推进计划Pelacarsen：诺华公司在3期Lp(a)HORIZON心血管结果研究中，对已患心血管疾病和Lp(a)升高的患者进行了pelacarsen的全面招募，预计在2025年获得数据。Olezarsen：对FCS患者进行的olezarsen3期BALANCE研究实现了全面入组，预计将在2023年获得数据。Ionis中期研究项目的推进计划Bepirovirsen：葛兰素史克在欧洲肝脏研究协会（EASL）的国际肝脏大会™上公布了慢性乙型肝炎患者的B-Clear 2b期研究的积极数据。基于这些结果，葛兰素史克公司计划在2023年上半年将bepirovirsen推进到3期单一疗法研究中。IONIS-FB-LRx：罗氏报告了IONIS-FB-LRx在免疫球蛋白A肾病（IgAN）患者中的2期研究的积极数据。基于这些结果，罗氏授权并计划将IONIS-FB-LRx推进到3期研究。Fesomersen：拜耳公司报告说，在对终末期肾病患者进行的2b期RE-THINc ESRD研究中，Fesomersen达到了主要终点。Fesomersen还证明了因子XI活性水平的大幅和统计学意义上的降低。IONIS-AGT-LRx：治疗耐药高血压患者的2b期研究实现了全面入组，预计在2022年下半年获得数据ION904：启动ION904的2期研究，这是IONIS-AGT-LRx在耐药性高血压患者中的后续药物。ION582：被FDA授予孤儿药称号和罕见儿科疾病称号，用于治疗Angelman综合症患者。2. Arcturus Therapeutics在2022年Q2财报中披露mRNA药物进展ARCT-810：ARCT-810是该公司针对OTC缺乏症的mRNA治疗候选药物，将在24名患有OTC缺乏症的青少年和成人中进行随机，双盲，安慰剂对照，嵌套单次和多次上升剂量2期研究的评估。参与研究中心已在预筛查中确定了数十名患者，目标是在年底前获得中期概念验证数据。关于Arcturus TherapeuticsArcturus Therapeutics Holdings 成立于2013年，是一家全球晚期临床mRNA药物和疫苗公司，其技术优势：（i）LUNAR®脂质介导递送，（ii）STARR™ mRNA技术（samRNA）和（iii）mRNA药物物质以及药物产品制造专业知识。Arcturus的技术可应用于多种类型的核酸药物，包括信使RNA， 小干扰RNA，再循环RNA，反义RNA，microRNA，DNA和基因编辑疗法。Arcturus的技术受到美国、欧洲、日本、中国和其他国家/地区颁发的专利和专利申请的保护。3. Apellis Pharmaceuticals 在2022年Q2财报中披露了EMPAVELI +siRNA药物研发进展EMPAVELI + 小干扰RNA（siRNA）：Apellis正在研究EMPAVELI和siRNA的组合，这可能有可能降低EMPAVELI的治疗频率。Apellis预计将在2023年上半年提交其siRNA的研究性新药（IND）申请。关于艾佩利斯Apellis Pharmaceuticals， Inc. 是一家全球生物制药公司，致力于利用勇敢的科学、创造力和同情心来提供改变生活的疗法。在补体方面，十五年磨一剑，是全球第一个也是唯一一个获批靶向的C3疗法的公司。公司正在推进这门科学在罕见病、视网膜疾病和神经系统疾病领域的应用。4. 华东医药拟3.96亿元控股华仁科技，加码小核酸药物布局 8月9日，华东医药披露公告称，公司全资子公司中美华东拟以增资和受让股份的方式，收购芜湖华仁科技有限公司（以下简称“华仁科技”）60%股权，合计出资不超过3.96亿元。公告显示，华仁科技以小核酸药物和诊断试剂用核苷原料为主要业务领域， 通过多年研发投入和技术积累，形成了较为丰富的产品库（约1500种），并具备较完备的独立研发能力，在小核酸药物用核苷原料领域及诊断试剂用核苷酸（dNTP）领域处于行业先进地位。华东医药方面表示，华仁科技的收购，将快速补充公司工业微生物核苷版块在上述领域的技术积累和客户资源，与工业微生物在核苷版块已有的研发和产业布局形成有效协同；美华高科、珲达生物已开发酶法、合成等多种上游核苷原料， 匹配单体需求并已形成百公斤级以上的商业化生产能力，有望进一步降低华仁科技核苷产品单位生产成本；同时，珲达生物的国际化能力，亦有望助推华仁科技打开国际市场，加速核苷版块发展，进一步提升公司工业微生物核苷业务的整体市场竞争力。版权声明/免责声明本文为授权转载文章，版权归拥有者。仅供感兴趣的个人谨慎参考，非商用，非医用、非投资用。欢迎朋友们批评指正！衷心感谢！文中图片、视频为授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络根据CC0协议使用，版权归拥有者。任何问题，请与我们联系（电话：13651980212。微信：27674131。邮箱：contact@drugtimes.cn）。衷心感谢！推荐阅读“最贵药物”Zolgensma出现两名儿童死亡，基因疗法面临新挑战又一个首款！FDA加快批准Enhertu（DS-8201）治疗HER2突变非小细胞肺癌患者药企们的「过冬」策略，裁员不尽兴，他还要收租...Aβ假说“被锤”后，离开4年的默沙东又被勾回来，买了一个连靶点都不知道的产品...54亿美金，买！歇了不到3个月的辉瑞，又开始溢价收购了...104家中国新药企业扬帆出海！ADC赛道喜讯频传！科伦博泰势头赶超老大哥石药 | 药时代出海系列对话RNA靶向新兴企业施能康（SynerK）：从Alnylam公司APOLLO-B的成功看RNAi药物的研发提前4个月！FDA批准ADC药物Enhertu（DS-8201）用于治疗「HER2低表达」乳腺癌患者，市场有望扩大5倍！接连7款药物试验失败！新药研发既要有毅力，更要有「及时止损」的智慧万字长文：从理论到生产，一文读懂mRNA-LNP制剂技术药时代第111期直播笔记 | 欧美儿童药物开发相关的法规和指导原则2022上半年成绩单出炉！勃林格殷格翰保持稳健增长，夯实研发管线！点击这里，欢聚药时代！