Evazarsen

一、引言：RAAS——血压调控的中枢 肾素-血管紧张素-醛固酮系统（Renin-Angiotensin-Aldosterone System, RAAS）是哺乳动物体内调控血压、电解质平衡和体液容量的核心 hormonal cascade。该系统的过度激活与高血压、心力衰竭、慢性肾病及动脉粥样硬化等多种重大心血管疾病密切相关。 经典的 RAAS 级联反应始于肝脏合成的血管紧张素原（Angiotensinogen, AGT）在肾素（Renin）作用下裂解为血管紧张素 I（Ang I），随后经血管紧张素转换酶（Angiotensin-Converting Enzyme, ACE）催化生成血管紧张素 II（Ang II）——这一系统中最强的血管收缩因子。Ang II 通过 AT1 受体介导血管收缩、醛固酮释放、炎症反应及心肌纤维化，构成 RAAS 的"病理性臂"。 然而，过去二十余年的研究揭示，RAAS 远非一条简单的线性通路。除了经典的 ACE-Ang II-AT1 轴之外，RAAS 还存在多条分子旁路（bypass pathways）以及一条完整的保护性轴——ACE2-Ang-(1-7)-Mas 轴。这些旁路系统的发现，不仅深化了我们对 RAAS 生理病理机制的理解，也推动了新一代靶向药物的迭代研发。 二、旁路系统：当"主干道"被阻断时 2.1 ACE 逃逸（ACE Escape） 长期接受 ACE 抑制剂（ACEI）治疗的患者中，临床观察到一个令人困惑的现象：循环中的 Ang II 水平在治疗初期显著下降后，约 40% 的患者会逐渐回升至接近基线水平。这一现象被称为"ACE 逃逸"，其本质机制正是旁路系统的代偿性激活。 ACE 逃逸的发生涉及多种机制：包括肾素水平的反弹性升高（负反馈解除）、非 ACE 途径介导的 Ang II 持续生成，以及组织局部 RAAS 与循环 RAAS 的脱钩。 2.2 糜酶（Chymase）旁路 糜酶（Chymase）是一种储存于心脏肥大细胞颗粒中的丝氨酸蛋白酶，其在催化 Ang I 转化为 Ang II 的效率上，是 ACE 的约 20 倍。在健康及动脉粥样硬化的人主动脉组织中，超过 80% 的 Ang II 来源于糜酶依赖性途径。 糜酶的独特之处在于：它不受 ACE 抑制剂的影响，且在组织损伤或炎症状态下，肥大细胞脱颗粒会大量释放糜酶，形成一条完全绕过 ACE 的"暗道"。此外，糜酶还能直接裂解 Ang II 的前体分子，甚至将 Ang-(1-12) 直接转化为 Ang II，进一步丰富了底物来源。 2.3 其他旁路酶系 除糜酶外，多种蛋白酶参与了 Ang II 的非 ACE 依赖性生成： 组织蛋白酶 G（Cathepsin G）：中性粒细胞来源的丝氨酸蛋白酶，可在炎症局部催化 Ang I → Ang II。 组织激肽释放酶（Tissue Kallikrein）：在心血管组织中可直接从血管紧张素原生成 Ang II。 组织型纤溶酶原激活物（tPA）：兼具丝氨酸蛋白酶活性，参与局部 Ang II 生成。 胰蛋白酶（Tryptase）：肥大细胞分泌的另一类蛋白酶，与糜酶协同作用。 这些旁路酶系的存在意味着：即使完全抑制 ACE，机体仍可通过多条酶促途径维持组织局部的 Ang II 生成，这在一定程度上解释了 ACEI 治疗后残余心血管风险（residual cardiovascular risk）的来源。 2.4 ACE2-Ang-(1-7)-Mas 保护轴 2000 年，Donoghue 等和 Tipnis 等独立报道了 ACE 的同源酶——ACE2。ACE2 在 RAAS 中扮演与 ACE 相反的角色：它将 Ang II 裂解为血管紧张素-(1-7) [Ang-(1-7)]，同时将 Ang I 裂解为 Ang-(1-9)。 Ang-(1-7) 通过 G 蛋白偶联受体 Mas 发挥广泛的保护性生物学效应： 血管舒张：通过 Mas 受体激活一氧化氮（NO）/cGMP 信号通路 抗增殖：抑制血管平滑肌细胞和成纤维细胞的过度增殖 抗纤维化：减轻心肌纤维化和肾脏间质纤维化 抗炎作用：下调 IL-6、TNF-α 等促炎细胞因子 代谢调节：改善胰岛素敏感性，调节脂质代谢 值得注意的是，SARS-CoV-2 病毒正是通过其刺突蛋白与 ACE2 受体结合实现细胞入侵，这也使得 ACE2 在 2020 年后受到了空前的研究关注。然而，ACE2 的表达上调并不等同于 RAAS 失衡——慢性 Ang-(1-7) 输注可改善内皮功能，而 ACE 抑制剂和 ARB 的长期使用会增加血浆 Ang-(1-7) 水平，这被认为是上述药物发挥肾脏保护作用的机制之一。 三、靶向 RAAS 的药物研发历程 3.1 第一代：ACE 抑制剂与 ARB ACE 抑制剂（1981 年，Captopril） 卡托普利作为首个口服 ACE 抑制剂，开创了 RAAS 阻断治疗的先河。后续开发的 Enalapril、Lisinopril、Ramipril 等长效 ACEI 至今仍是高血压和心力衰竭治疗的基石药物。然而，ACEI 存在干咳、血管性水肿等不良反应，且无法阻断旁路系统介导的 Ang II 生成。 ARB（1995 年，Losartan） 氯沙坦作为首个血管紧张素 II 受体拮抗剂（Angiotensin Receptor Blocker, ARB），通过选择性阻断 AT1 受体发挥作用。与 ACEI 相比，ARB 不抑制缓激肽降解，不良反应更少。但 ARB 在阻断 AT1 的同时，可能通过反馈机制升高 Ang II 水平，理论上可能过度刺激 AT2 受体——其生物学意义至今仍在讨论中。 3.2 第二代：直接肾素抑制剂（DRI） Aliskiren（阿利吉仑，2007 年） 阿利吉仑是首个直接肾素抑制剂（Direct Renin Inhibitor, DRI），作用于 RAAS 级联反应的最上游，抑制肾素将 AGT 转化为 Ang I。然而，ALTITUDE 试验显示，在 ACEI/ARB 基础上加用阿利吉仑并未带来额外的肾脏或心血管获益，反而增加了低血压和高钾血症的风险。此后，阿利吉仑的临床地位逐渐边缘化，仅作为三线降压药物使用。 3.3 第三代：ARNI 与 SGLT2 抑制剂 Sacubitril/Valsartan（沙库巴曲缬沙坦，2015 年） 沙库巴曲缬沙坦是首个血管紧张素受体-脑啡肽酶双重抑制剂（Angiotensin Receptor-Neprilysin Inhibitor, ARNI）。Valsartan 阻断 AT1 受体，而 Sacubitril 抑制脑啡肽酶（Neprilysin）——一种降解利钠肽（ANP、BNP）的酶。ARNI 的双重机制同时抑制 RAAS 的有害效应并增强利钠肽系统的保护作用。PARADIGM-HF 试验证实，ARNI 较 ACEI 显著降低 HFrEF 患者的死亡率和心衰住院率，使其成为当代射血分数降低型心力衰竭（HFrEF）治疗的核心药物之一。 SGLT2 抑制剂（2020 年，Dapagliflozin HF 适应症获批） 钠-葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT2）抑制剂最初作为降糖药开发，但其心血管获益远超降糖效应。DAPA-HF 试验证实，Dapagliflozin 可在标准治疗（ACEI/ARB/ARNI + β 受体阻滞剂 + MRA）基础上进一步降低 HFrEF 患者的心血管死亡和心衰恶化风险。SGLT2 抑制剂将心衰治疗从"三联疗法"推向"四联疗法"时代。其机制涉及：激活 AMPK 信号通路、减轻钠氢交换、降低心脏前后负荷，以及将 RAAS 平衡推向保护性的 ACE2/Ang-(1-7)/Mas 受体轴。 非甾体类 MRA：Finerenone（非奈利酮，2021 年） Finerenone 是新一代非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（Mineralocorticoid Receptor Antagonist, MRA），对盐皮质激素受体的选择性更高，对血钾和肾功能的影响较传统 MRA（Spironolactone、Eplerenone）更小。FIDELIO-DKD 试验证实其在糖尿病肾病患者中的肾脏保护作用。 3.4 第四代：新兴靶点与 RNAi 疗法 双效内皮素受体拮抗剂：Aprocitentan（阿普昔腾坦，2024 年） Aprocitentan 是双效内皮素 A/B 受体拮抗剂（Dual Endothelin Receptor Antagonist, ERA）。PRECISION 试验证实，在至少三种降压药物基础上加用阿普昔腾坦，可显著降难治性高血压（Resistant Hypertension）患者的收缩压。其机制涉及阻断内皮素-1（ET-1）介导的血管收缩，并与 RAAS 形成互补的降压通路。阿普昔腾坦于 2024 年获得 FDA 批准，为难治性高血压提供了首个新型口服药物选择。 氨基肽酶 A 抑制剂：Firibastat Firibastat 是首个中枢性氨基肽酶 A（Aminopeptidase A, APA）抑制剂，靶向脑内 RAAS。在中枢神经系统中，Ang II 经 APA 催化转化为 Ang III，后者通过 AT1 受体介导交感神经激活和血压升高。Firibastat 通过抑制脑内 APA，减少 Ang III 生成，从而降低交感输出。FRESH 试验虽未达到主要终点，但在高肾素活性的特定人群中显示出降压趋势，提示中枢 RAAS 可能是一个有前景的亚组治疗靶点。 血管紧张素原 siRNA：Zilebesiran Zilebesiran 是靶向 AGT 的 GalNAc 偶联 siRNA（small interfering RNA）疗法，由 Alnylam 公司开发。其通过肝细胞表面的去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）特异性进入肝细胞，沉默 AGT mRNA 的表达，从而从源头阻断 RAAS 级联反应。KARDIA-2 试验显示，Zilebesiran 每半年一次皮下注射，可在标准降压治疗基础上额外降低收缩压 10-15 mmHg，且疗效可持续至 6 个月。这一"半年一针"的治疗模式有望革命性地改变高血压的慢病管理模式，尤其适用于依从性不佳的患者群体。 选择性醛固酮合酶抑制剂：Baxdrostat Baxdrostat 是首个高选择性醛固酮合酶（Aldosterone Synthase, CYP11B2）抑制剂，可精准抑制肾上腺皮质球状带的醛固酮合成，而不影响糖皮质激素途径中的 11β-羟化酶（CYP11B1）。这一选择性优势避免了传统 MRA 导致的皮质醇合成干扰。Phase II 试验显示，Baxdrostat 在难治性高血压患者中可有效降低血浆醛固酮水平，同时不引起显著的低血压或肾功能恶化。 反义寡核苷酸：IONIS-AGT-LRx IONIS-AGT-LRx 是 Ionis Pharmaceuticals 开发的反义寡核苷酸（Antisense Oligonucleotide, ASO），通过靶向肝脏 AGT mRNA 降低血浆 AGT 水平。其 2.5 期试验显示，在基础降压治疗之上，IONIS-AGT-LRx 可持续降低 AGT 达 80% 以上，为未来联合 siRNA/ASO 策略提供了理论基础。 Ang II 治疗性疫苗：Cyt006-AngQb性疫苗Cyt006-AngQb 是靶向 Ang II 的治疗性疫苗，旨在通过诱导抗 Ang II 抗体实现长期的 RAAS 抑制。尽管其 Phase II 试验因免疫应答个体差异过大而中止，但这一概念验证了"主动免疫"作为慢病管理策略的可行性，未来可能通过改进的疫苗平台重获关注。 四、临床启示与未来方向 当前的国际指南推荐，在 RAAS 阻断治疗（ACEI/ARB/ARNI 联合 MRA）基础上加用 SGLT2 抑制剂，构成 HFrEF 的标准"四联疗法"。然而，约 10-20% 的患者在使用 ACEI/ARB 后仍出现 ACE 逃逸，提示旁路系统的持续激活可能是残余风险的重要来源。 未来的研究方向聚焦于： 1. RNAi 疗法与传统药物的联合：Zilebesiran 与标准降压方案的联合应用正在多项 Phase III 试验中评估，有望实现"去方案化"的灵活降压策略。 2. 糜酶抑制剂的开发：鉴于糜酶在组织 Ang II 生成中的主导地位，开发口服糜酶抑制剂以阻断 ACE 逃逸通路，是填补残余风险空白的关键策略。目前尚无糜酶抑制剂进入晚期临床试验，但早期化合物显示出良好的体外活性。 3. 保护性轴的激活：通过外源性给予 Ang-(1-7) 类似物或 ACE2 激活剂，增强 ACE2/Ang-(1-7)/Mas 轴的保护功能，可能成为心衰和肾脏疾病的新型辅助治疗。 4. 精准分层治疗：基于肾素活性、AGT 水平和基因型的精准医学策略，有望识别从不同 RAAS 靶向药物中获益最大的患者亚群。 五、结语 肾素-血管紧张素-醛固酮系统是一个具有高度冗余性和代偿能力的复杂网络。旁路系统的存在使得单一的酶抑制往往不足以完全消除 RAAS 的病理效应，而保护性轴的发现则为"扶正祛邪"的治疗理念提供了分子基础。 从 ACE 抑制剂到 siRNA 疗法，四十年来围绕 RAAS 的药物研发史，本质上是一部人类对这一系统认知不断深化的历史。随着 RNAi 技术、精准医学和旁路靶向策略的不断成熟，我们正站在 RAAS 治疗学新时代的门槛上。 参考文献概述：本文内容综合引自 ACC/AHA/HFSA 心衰管理指南（2022）、European Heart Journal 相关综述（2024-2025）、以及 PARADIGM-HF、DAPA-HF、FIDELIO-DKD、PRECISION、KARDIA-2 等关键临床试验的公开发表数据。

📝 研报客AI助手-AI报告总结 国盛医药小核酸药物行业专题总结核心内容概述 小核酸药物是一种通过调控基因表达水平来治疗疾病的新型药物，主要包括小干扰RNA（siRNA）、反义小核酸（ASO）和适配体等。它们通过不同的机制作用于RNA或蛋白质，具有给药周期长、安全性高、作用靶点广泛等优势，正逐步突破传统药物的“不可成药”限制，成为现代制药领域的重要组成部分。主要观点 技术优势：小核酸药物通过直接调控基因表达，能够从源头干预疾病，相较于小分子和抗体药物，具有更高的特异性与安全性。 市场增长：全球小核酸药物市场从2019年的27亿美元增长至2024年的57亿美元，预计2029年将达206亿美元，2034年达549亿美元，复合年增长率持续上升。 适应症拓展：小核酸药物的应用范围从肝脏靶点逐步拓展至脑、脂肪、肾等其他靶器官，适应症不断延展，包括降脂、减重、MASH、感染、降压、肾病等。 企业竞争格局：国内企业凭借高效的临床开发和全面的管线布局，逐渐在全球小核酸药物市场中占据优势，海外企业如Alnylam、Ionis、Arrowhead等亦在积极布局。 关键信息市场规模与增长趋势 2019-2024年，全球小核酸药物市场复合年增长率（CAGR）为16.2%。 2024-2029年，预计CAGR为29.4%。 2029-2034年，预计CAGR为21.6%。 截至2025年底，已有三款小核酸药物进入十亿美元销售行列。 全球已上市小核酸药物 截至2026年3月，全球共有23款小核酸药物获批，包括12款ASO药物、8款siRNA药物、2款配体类药物及1个寡核苷酸端粒酶抑制剂。 其中，Vitravene、Kynamro、Spinraza等药物因安全性或市场竞争原因已退市。 企业交易动态 2025年全球小核酸领域交易金额达322.10亿美元，交易数量为46起。 Ionis Pharmaceuticals以58项交易总量居首，Alnylam和Arrowhead分别以20项和11项紧随其后。 诺华制药、渤健制药和阿斯利康制药是主要的受让方，交易数量分别为15、13和11起。 国内企业关注名单 前沿生物、瑞博生物、中国生物制药、舶望制药、靖因药业、圣因生物、必贝特、阳光诺和、悦康药业、恒瑞医药、石药集团、腾盛博药、成都先导等。 临床进展高脂血症及高胆固醇血症 多款药物进入临床III期或II期，如齐贝司兰、英克司兰钠、依特立生、Givlaari等。 目标靶点包括PCSK9、ApoB、ApoC III、TTR等。 高血压 多个药物处于临床II期或I/II期，如齐贝司兰、BW-00163、Evazarsen、HRS-9563等。 靶点主要为AGT、PCSK9等。 肾病 包括IgA肾病、急性肾损伤、肾移植排斥反应、慢性肾脏病等。 药物如Sefaxersen、TKM-080301、Lexaptepid pegol、ALN-ANG3等处于临床II期或I期。 减重 药物如IONIS FGFR4Rx、ALN-2232、ARO-ALK7、WVE-007等，靶点包括FGFR4、ALK7、INHBE等。 风险提示 竞争风险：随着市场增长，竞争将加剧。 研发风险：药物研发周期长，成功率低。 市场震荡风险：市场对新药的接受度和价格波动可能带来不确定性。 未来展望 小核酸药物正逐步实现从“肝脏靶点”向“多器官靶点”拓展，适应症范围不断扩大，商业化进程加快。随着技术进步和临床试验的推进，未来有望成为治疗多种疾病的主流药物之一。 免费获取报告源文件，请点下方图片 📚 文章推荐 📌 深度报告-2025-08-18-招银国际-海外CXO_生命科学上游1H25业绩剖析_关税影响小于预期... 📌 深度报告-2025-11-30-中邮证券-医药2026年度策略报告_黎明渐显_创新为纲_66页_5m... 📌 深度报告-2026-02-24-东方财富证券-医药生物行业专题研究_小而美_药辅行业迎来产业升级_3... 📌 医药生物行业_生物安全法案_复盘_如何看待地缘政治对中国CXO企业的影响_31页_1mb.pdf 📌 CXO跟踪报告_关注新分子的成长性与国内景气度修复的传导_21页_2mb.pdf 研报客 - 全球行业报告 图表数据聚合AI平台 5000多家机构，五百万+报告 覆盖全行业深度研究 一站式行业研究报告平台，汇聚全球百强智库，百万中英文报告 ✨ 核心功能 📊 海量报告：覆盖全行业，AI搜索+全文检索 🤖 AI翻译：多语言互译，保留原排版 💬 AI对话：智能研报助手，深度解读文档 🔔 实时推送：订阅关键词，更新主动通知 📱 全平台：网页、APP、小程序数据同步 🤖 AI能力 🔍 智能检索：快速理解问题意图，提供精准信息 🌐 多源整合：综合多个可靠来源，给出全面答案 💡 语境理解：不只是字面翻译，更能理解上下文和文化差异 🎯 专业领域：适应技术、文学、商务等不同领域的翻译需求 🧠 自然交流：理解复杂对话上下文，保持连贯性 📚 研报专家：深度理解文档，进行专业回复 ⚡ 实时性：能够获取最新信息，主动推送更新 🎯 适用场景 💼 投资分析：券商研报、市场分析、投资策略 📈 市场调研：行业分析、市场趋势、竞争格局 🏭 行业研究：深度行业报告、产业链分析 🚀 趋势预测：未来趋势、技术发展、政策解读 🌐 访问方式 💻 网页版：pc.yanbaoke.cn 📱 APP下载：各大手机商店搜索「研报客」 🖥️ 软件版：pc.yanbaoke.cn/pc2.html 📲 小程序：微信搜索「研报客」 💡 PDF/DOC/PPT互转 | 文字版一键复制 | 支持下载分享 网页、APP、小程序多端同步，随时随地阅读研报 内容由ai生成，仅供参考