Evazarsen

IONIS RNA靶向技术平台：底层架构与肝外递送的技术突破 反义寡核苷酸（ASO）作为RNA靶向治疗的核心技术形式之一，其发展始终围绕两大核心命题：一是如何通过化学优化实现分子的成药性，二是如何通过递送体系的突破，实现对全身多组织靶点的精准覆盖。IONIS Pharmaceuticals作为全球最早深耕ASO技术的企业之一，历经三十年技术迭代，构建了一套覆盖化学修饰、作用机制、组织递送全链条的RNA靶向技术平台，尤其在肝外递送这一行业核心技术瓶颈上，实现了系统性突破。IONIS RNA靶向技术平台的底层核心架构 IONIS的技术平台并非单一的分子设计能力，而是一套经过数十项临床试验验证、可复用、可迭代的完整技术体系，其核心由三大相互支撑的技术模块构成，为该企业所有管线研发提供通用底层支撑。1. 迭代成熟的寡核苷酸化学修饰体系 化学修饰是寡核苷酸分子实现成药性的核心基础，直接决定分子的体内稳定性、靶标结合亲和力、安全性及组织分布特性，亦是IONIS技术平台迭代升级的核心方向。IONIS自深耕ASO领域以来，历经数十年持续优化与临床验证，形成了一套体系化的专有化学修饰体系，核心包括硫代磷酸酯骨架修饰、2'-甲氧基乙基（2'-MOE）、2'-氟（2'-F）等核糖位点的精准修饰，同时迭代出更先进的cEt双环核苷酸修饰技术（Generation 2.5），构建了从基础修饰到高阶优化的完整技术梯度。其中，硫代磷酸酯骨架修饰主要解决分子体内核酸酶降解问题，2'-MOE与2'-F修饰聚焦提升靶标结合能力，而cEt修饰作为新一代技术，相较于2'-MOE修饰的Gapmer ASO，效力提升约10倍，为肝外组织靶向提供了更优异的分子基础。 从技术原理层面分析，该修饰体系实现了多个关键技术目标的平衡： 通过骨架修饰显著提升寡核苷酸分子在血浆及组织中的核酸酶抗性，延长体内半衰期，为临床低频给药提供分子层面支撑； 通过核糖位点修饰增强分子与靶标RNA的结合亲和力，提升药物效价，降低临床给药剂量； 通过修饰位点与修饰类型的精准优化，显著降低分子的先天免疫激活风险及脱靶效应，优化临床应用中的安全性与耐受性。 该化学修饰体系并非局限于实验室阶段的理论探索，而是经过多款获批药物及上百项临床试验的体内验证，形成了明确的修饰规则与标准化流程。例如，IONIS已获批上市的Inotersen等产品，均采用2'-MOE修饰的Gapmer ASO设计，其中2'-MOE修饰负责提升药代动力学特性，Gapmer结构则增强药物效力，充分验证了该修饰体系的临床可行性。目前，该体系已实现从“靶点序列设计”至“成药性优化”的全流程标准化，可根据不同靶点的序列特征、组织分布需求，精准匹配修饰类型与位点，快速适配多领域管线的分子开发需求，大幅缩短研发周期。2. 多元化的RNA调控机制，拓展可成药靶点边界 与行业内多数研发主体聚焦于单一基因沉默机制不同，IONIS的技术平台实现了对RNA功能的多元化调控，从根本上拓展了寡核苷酸药物的可成药靶点范围。 其核心应用的调控机制主要分为两大类： 第一类是RNase H介导的靶标mRNA降解机制，该机制是IONIS应用最广泛、临床验证最充分的核心机制。其技术原理为：通过精准设计与靶标mRNA互补的ASO分子，使其特异性结合mRNA的编码区或非编码区，形成DNA-RNA杂合双链，进而招募细胞内的RNase H酶，该酶可特异性识别并切割杂合双链中的mRNA链，实现靶标mRNA的精准降解，最终达成下调致病蛋白表达的目标。该机制具备高度的靶点普适性，无需依赖靶蛋白的结构特征，仅需匹配mRNA序列即可完成分子设计，已在ApoC-III、Apo(a)等心血管靶点，以及SOD1等神经靶点的临床试验中得到充分验证。其中，针对SOD1基因突变所致肌萎缩侧索硬化症（ALS）的Tofersen，便是基于该机制开发，可实现SOD1蛋白剂量依赖性、持续性的体内下调，成为首个获批的遗传性ALS基因靶向疗法。 第二类是pre-mRNA的剪接调控机制，该机制打破了“仅能沉默靶点”的局限，为功能缺失型基因突变疾病提供了全新治疗路径。其核心技术逻辑为：通过靶向pre-mRNA的剪接位点（包括外显子-内含子交界区、剪接增强子或抑制子区域），设计特异性ASO分子，干扰剪接因子的结合，从而精准调控基因的剪接过程， either修正异常剪接事件、避免致病蛋白产生，or跳过异常外显子、生成功能性蛋白产物，最终解决功能缺失型基因突变的治疗难题。该机制最核心的技术验证，是针对脊髓性肌萎缩症（SMA）的SMN2基因剪接调控分子，通过修正SMN2基因的剪接模式，促进功能性SMN蛋白的表达，成为SMA治疗领域的里程碑式成果，亦充分验证了剪接调控机制的临床转化价值。 此外，该平台还可实现翻译激活、miRNA抑制、非编码RNA调控等多种生物学功能，既能够覆盖“功能获得性”致病靶点，也可解决“功能缺失性”基因缺陷，使寡核苷酸药物的治疗场景从单基因罕见病向慢性病、感染性疾病等多领域延伸。3. 肝脏靶向递送的成熟化与标准化 肝脏作为全身代谢的核心器官，是寡核苷酸药物经全身给药后最易富集的组织，因此肝脏靶向是寡核苷酸药物最先实现临床突破的领域，亦是IONIS技术平台的成熟模块之一。IONIS通过对ASO分子化学修饰的持续精准优化，结合对肝脏组织生理特性的深入研究，实现了肝脏靶向递送的完全成熟与标准化，其核心优势在于无需依赖额外递送载体（如LNP、GalNAc），仅通过分子自身的修饰优化即可实现高效靶向，大幅降低递送载体带来的安全性风险。目前，基于该肝脏靶向平台开发的多款药物已获批上市，针对肝源性血管紧张素原（AGT）的IONIS-AGT-LRx在临床试验中，可使患者血浆AGT水平显著下降54%-67%，充分验证了该平台的有效性。 其技术逻辑为：经过专有体系优化的ASO分子，可通过肝脏肝细胞表面高表达的受体介导内吞作用，高效富集于肝脏肝细胞内，实现对肝脏表达靶点的精准调控，同时减少在其他组织的非特异性分布，降低脱靶风险。该肝脏递送体系已实现高度可复用性，针对肝脏靶点的管线，从分子设计（理化性质参数设定）、临床前评价（体内富集效率、安全性检测）至临床试验设计，均形成了标准化流程，大幅降低了研发的技术不确定性，亦成为其心血管代谢、肝脏疾病领域管线开发的核心基础。此外，IONIS对肝脏靶向相关的化学修饰、递送技术均进行了全面专利覆盖，构建了坚实的技术壁垒，为其在肝脏靶向ASO领域的持续领先提供支撑。肝外靶向递送：IONIS技术平台的核心突破 长期以来，寡核苷酸药物经全身给药后主要富集于肝脏，难以在肝外组织实现有效暴露量与细胞摄取，这是制约寡核苷酸药物拓展治疗边界的核心行业瓶颈。IONIS经过十余年技术研发，在肝外靶向递送领域实现了多组织、多维度的技术突破，构建了差异化技术壁垒。1. 中枢神经系统（CNS）递送的技术实现与临床验证 中枢神经系统（CNS）是肝外靶向最核心的治疗领域，大量神经遗传病、神经退行性疾病的致病靶点均在中枢神经系统表达，而血脑屏障的存在，导致绝大多数药物无法实现有效中枢暴露。IONIS通过“化学修饰优化+鞘内给药体系”的协同创新，实现了CNS递送的技术成熟与充分临床验证。 从技术实现路径分析，其核心优化分为两个层面，二者协同作用实现CNS高效递送：其一，通过专有化学修饰（包括2'-MOE、cEt等）优化ASO分子的理化性质，重点调整分子的亲疏水性与电荷特性，一方面提升其在脑脊液中的稳定性，避免被脑脊液中的核酸酶快速降解，延长体内滞留时间；另一方面增强分子穿透血脑屏障的能力，使其可顺利进入神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞等中枢靶细胞，实现对靶标的精准调控。其二，通过鞘内注射给药方式，将药物直接注入蛛网膜下腔，使其快速进入脑脊液循环，均匀分布于整个中枢神经系统，规避了口服与静脉给药无法突破血脑屏障、中枢暴露量极低的核心难题，同时降低全身给药带来的外周组织脱靶风险。 该CNS递送体系已得到充分临床验证：已有3款基于该平台的药物获批上市，其中包括针对SOD1突变ALS的Tofersen，该药物通过鞘内注射给药，可显著降低患者脑脊液及血浆中的神经丝轻链（NfL）水平（神经元损伤的特异性生物标志物），凭借明确的生物学效应获得FDA加速批准；另有12款管线处于临床阶段，覆盖Alexander病、Angelman综合征、多系统萎缩、亨廷顿病等多种神经疾病。其中，针对Alexander病的zilganersen在关键性临床试验中取得积极结果，接受治疗的患者在第61周，经10米步行测试评估的步行速度指标保持稳定（平均差异33.3%，p=0.0412），呈现出统计学显著性及临床意义，实现了对中枢GFAP靶点的有效调控，且安全性与耐受性良好，验证了该递送体系可实现中枢靶点的疾病修饰效应，该企业计划于2026年第一季度向美国FDA提交NDA。 值得关注的是，该CNS递送技术具备高度可复用性，针对不同中枢靶点的管线，均采用同源化学修饰与给药体系，实现了从靶点验证至临床推进的快速转化。2. 心肌靶向递送的技术突破 心血管疾病相关的心肌细胞靶点，始终是寡核苷酸药物的开发难点——静脉给药后，常规ASO分子难以在心肌细胞中实现有效富集与摄取，无法发挥治疗效应。 针对该技术难点，IONIS依托其成熟的配体偶联技术（LICA，Ligand Conjugated Antisense），开发了基于转铁蛋白受体1（TfR1）的主动靶向递送技术，该技术为其心肌靶向的核心技术路径。TfR1在心肌细胞表面高表达，而在其他外周组织中表达量较低，具备天然的心肌组织特异性；IONIS通过化学偶联技术，将优化后的ASO分子与TfR1特异性配体进行精准偶联，偶联位点经过严格筛选，确保不影响ASO分子的靶标结合能力及TfR1配体的识别能力。该偶联分子可通过TfR1介导的内吞作用，被心肌细胞高效摄取，显著提升药物在心肌组织的富集效率，同时减少外周组织的非特异性摄取，解决了全身给药后心肌靶向不足的行业瓶颈。目前，基于该TfR1靶向技术的管线已进入心肌病相关临床开发阶段，临床前研究数据显示，其心肌组织富集效率较未偶联ASO分子提升数倍，靶蛋白下调效果显著。3. 肾脏靶向递送的技术实现 肾脏固有细胞的靶点递送，是慢性肾病治疗领域的关键技术瓶颈。常规寡核苷酸药物难以在肾小球系膜细胞、肾小管上皮细胞中实现有效摄取，无法针对肾病的病理根源进行干预。 IONIS通过对ASO分子化学修饰的精准优化，重点调整分子的分子量（控制在特定范围以利于肾小球滤过与细胞摄取）、等电点及电荷特性，降低分子与肾脏组织的非特异性结合，同时增强其与肾小球系膜细胞、肾小管上皮细胞表面受体的亲和力，使其可在上述肾脏固有细胞中实现高效摄取与滞留，完成肾脏靶向的技术突破，无需依赖额外递送载体即可实现肾脏组织的精准靶向。基于该技术，针对IgA肾病的sefaxersen已进入III期临床阶段，该药物通过靶向调控肾脏固有细胞中补体因子B的表达，从疾病的病理生理根源实施治疗干预，临床中期数据显示，其可显著降低补体因子B的表达水平，改善患者肾功能相关指标，且在肾脏组织的富集效率显著高于外周组织，安全性良好。4. 多组织靶向的持续技术拓展 除上述已进入临床验证的组织靶向体系外，IONIS基于底层化学修饰与配体偶联平台，正逐步向骨骼肌、肺、免疫细胞等更多肝外组织拓展靶向递送技术，形成多维度、全场景的肝外靶向布局。其核心技术逻辑为，针对不同组织的细胞表面特异性标志物（如骨骼肌细胞表面的特异性受体、肺上皮细胞的特异性抗原），开发对应的靶向配体，同时结合cEt等先进化学修饰技术，优化ASO分子的理化性质，构建适配不同组织的“修饰-配体”组合体系，实现对全身多组织靶点的精准覆盖。目前，骨骼肌靶向已进入临床前后期阶段，通过靶向骨骼肌细胞表面的特异性受体，结合cEt修饰技术，实现了ASO分子在骨骼肌组织的高效富集；肺靶向则聚焦于呼吸道相关疾病，通过优化分子的气道黏膜穿透能力，结合肺组织特异性配体，推动相关管线进入临床前验证阶段，持续拓展RNA靶向治疗的应用边界。IONIS技术平台的技术壁垒与行业启示 从行业技术发展视角分析，IONIS的RNA靶向平台最核心的价值，在于实现了寡核苷酸药物研发从“偶然发现”向“体系化产出”的跨越，构建了可重复、可延展的技术壁垒。 首先，该平台具备高度的技术可复用性。经过三十年积累，IONIS形成了从靶点验证、分子设计、化学优化、体内外评价，至临床试验设计与执行的全链条标准化流程。该流程已通过数百个项目、数十项临床试验的验证，大幅降低了靶点转化的技术不确定性，实现了研发管线的持续稳定产出。 其次，该平台具备极强的技术延展性。IONIS未局限于ASO单一技术类型，而是在底层化学与递送平台的基础上，持续向siRNA、DNA编辑、基因调控等前沿技术领域拓展。其平台的核心化学修饰、递送体系、序列设计能力，可无缝迁移至新型技术类型中，实现技术能力的持续迭代。 最后，肝外靶向技术的系统性突破，使该平台的应用边界实现指数级拓展。当寡核苷酸药物的靶向范围从肝脏延伸至中枢、心肌、肾脏、骨骼肌等全身组织，其可成药靶点数量实现质的飞跃，亦为大量此前“不可成药”的疾病靶点，提供了全新的治疗解决方案。 从客观行业视角来看，寡核苷酸药物的肝外递送仍存在尚未完全解决的技术挑战，包括部分组织的靶向效率仍有提升空间、长期大剂量给药的安全性数据仍需进一步积累、规模化生产的工艺仍需优化等，上述问题亦是整个RNA靶向治疗领域需持续突破的方向。 免责声明 本文仅为医药技术领域的科普与行业信息分享，不构成任何投资建议、医疗诊断或治疗推荐。文中提及的在研药物尚未获得监管机构批准用于临床治疗，相关临床数据仅供医药专业人士参考，具体用药请严格遵循医嘱。本文所引用内容均来自企业公开渠道发布的资料，如涉及版权或侵权问题，请及时与我方联系处理。 本文为行业技术概览，如需原始报告全文，请关注本公众号后通过后台留言获取。 检索词 #IONIS#RNA靶向治疗#反义寡核苷酸#ASO#寡核苷酸药物#肝外靶向#基因调控#RNA药物递送 一句话总结 IONIS通过三十年迭代构建的RNA靶向技术平台，实现了寡核苷酸化学修饰、多元化RNA调控与肝脏递送的成熟化，且在中枢神经系统、心肌、肾脏等肝外靶向领域取得关键技术突破，构建了可复用、可延展的寡核苷酸药物研发体系，拓展了RNA靶向治疗的临床应用边界。

来源：市场资讯 （来源：财信证券研究） 小核酸药物优势明显，有望引领治疗范式升级。小核酸药物基于碱基互补配对原则作用于细胞内的pre-mRNA或mRNA，通过调控蛋白质的表达，从而实现治疗疾病的目的。相比于小分子和抗体药物，小核酸药物具有靶点丰富、特异性强、安全性更高、疗效更久、研发成功率高等优点，有望成为继小分子和抗体之后具有颠覆性的新主流疗法。 小核酸药物肝外递送技术突破，适应症延伸至慢病领域，商业化前景广阔。递送技术对小核酸药物的有效性和安全性起着关键作用。GalNAc递送技术为肝内递送的主流策略，已成功助力6款siRNA疗法获批上市，具有皮下注射给药、作用时效长达数月、高效靶向肝脏等优势，但存在组织局限性。借鉴GalNAc递送的技术思路，Avidity、Arrowhead、Alnylam等海外小核酸龙头企业分别开发出AOC 、TRiMTM、C16等肝外递送技术，成功实现对肺部、肌肉、中枢神经、脂肪等组织的靶向，极大拓宽了小核酸药物的作用范围。伴随着肝外递送技术突破，小核酸药物适应症从罕见病延伸至降血脂、降血压、减重等慢病领域，展现出广阔的发展前景。据瑞博生物港股招股说明书中的统计及预测数据， 2024-2029年，预计全球小核酸药物市场规模由57亿美元增长至206亿美元，期间复合增速约为29.40%。此外，小核酸药物交易活跃度提高，并诞生多笔重磅交易。例如，2025年10月，诺华以120亿美元收购AOC（抗体偶联寡核苷酸）领域的龙头企业Avidity Biosciences；2025年9月，诺华再次携手舶望制药，就多项心血管靶点siRNA资产展开合作，总交易金额超过53亿美元。 国内企业紧跟技术前沿，多项管线推进至临床II期。目前国内临床进展靠前的小核酸药物多为siRNA路线，多处于临床II期及以前阶段，从作用靶点来看，国内临床进展居前的小核酸药物靶点多为HBV、PCSK9、C3、ANGPTL3等。从适应症来看，国内临床进展居前的小核酸药物多集中在肝炎、心血管疾病、血脂异常、肾病等领域。从研发管线数量来看，舶望制药、瑞博生物的在研管线数量居前。 投资建议：维持医药生物行业“领先大市”评级，建议关注小核酸药物研发布局全面、产品创新程度高、研究进展靠前的药企，如恒瑞医药、悦康药业、前沿生物、信立泰等。 风险提示：产品研发及销售进展不及预期风险；行业竞争加剧风险；地缘政治风险；行业政策风险；医疗安全风险等。 1 行业简介 1.1 小核酸药物的发展历程、主要类型及作用机制 1998年，全球首款ASO药物福米韦生（Vitravene）获批，用于治疗巨细胞病毒视网膜炎，标志着小核酸疗法正式应用于临床。而早期的ASO疗法面临包括生物利用度差和脱靶效应在内的重大挑战，这限制了其临床应用。1998年，Andrew Zachary Fire和Craig Cameron Mello发现了RNAi机制（该发现于2006年获得诺贝尔奖），小核酸治疗迎来重大突破。2018年，全球首款siRNA药物Patisiran获批，标志着RNAi疗法正式落地。2019年，GalNAc偶联递送技术药物Givosiran上市，通过高效肝靶向性和缓释特性，系统性解决早期siRNA的稳定性和毒性问题。2020年，降胆固醇药物Inclisiran获欧盟批准，更将适应症从罕见病延伸至心血管慢性病领域，开辟全新市场空间。历经多年的技术发展，小核酸正迎来快速发展阶段，正成为从罕见遗传病到慢性病及癌症等多种疾病的有效治疗方式。截止目前，全球已有20余款小核酸药物获批上市。 小核酸药物，即寡核苷酸药物，是由十几个到几十个核苷酸串联组成的短链核酸，主要通过碱基互补配对原则作用于细胞内的pre-mRNA或mRNA，通过调控蛋白质的表达，从而实现治疗疾病的目的。广义的小核酸药物包括反义寡核苷酸（ASO）、小干扰核酸（siRNA）、微小RNA（miRNA）、核酸适配体（Aptamer）、小激活RNA（saRNA）、向导RNA（sgRNA）等。已获批和在研的核酸药物以ASO和siRNA、Aptamer为主。具体来看，siRNA是短双链RNA分子，当作为外源性治疗药物递送至细胞内时，可通过激活细胞内源性RNA干扰（RNAi）机制特异性降解靶标mRNA，已成为小核酸药物研发的前沿领域。ASO是单链RNA或DNA分子，可以和互补mRNA结合，通过多种机制调节蛋白质水平及功能。适配体则折叠形成特定的三维结构，以高亲和力和特异性结合靶标蛋白，从而阻断蛋白功能。 小核酸药物通过不同的机制发挥作用，调节基因表达和蛋白质水平，进而调控相应的蛋白质功能。小核酸药物的作用机制主要有以下几种：（1）基因沉默，如siRNA和miRNA可以通过与靶mRNA结合，形成RNA诱导的沉默复合物（RISC），对靶mRNA进行切割或抑制其翻译，从而实现基因沉默。（2）基因调控，ASO可以通过与靶mRNA结合，改变mRNA的剪接、稳定性或翻译效率，从而调节基因的表达。（3）免疫调节。一些小核酸药物可以通过激活或抑制免疫系统中的特定分子，调节免疫反应，发挥治疗作用。 siRNA药物的作用机制。siRNA疗法的生物学机制是荣获诺贝尔奖的RNAi机制，这是一种存在于包括人类和其他哺乳动物在内的广泛生物体中的天然基因调控机制。天然的RNAi过程涉及三个连续步骤：（1）前体RNA通过Dicer酶加工形成短双链RNA分子（20至25个核苷酸）（即微RNA），作为基因沉默的功能单元；（2）然后将这些微RNA分子装载到RNA诱导沉默复合体（RISC）中，在此实现双链解离，仅保留一条链作为引导链；（3）该引导链引导RISC结合靶mRNA，导致mRNA的翻译受到抑制并降解。前述过程称为基因沉默。通过独特的RNAi机制，siRNA疗法可通过精准设计沉默几乎任何基因，为解决过往不可成药靶点提供了重大机遇。此外，siRNA由于其基于序列的靶向机制，与其他模式相比，已经显示出多种优势，包括高特异性和（药效）长久持续，以及令人鼓舞的临床成功率。 反义寡核苷酸（ASO）的技术原理。ASO分子量较小（约18-30个核苷酸），是合成的单链核酸聚合物，可通过多种机制调节基因表达。ASO调控基因表达的途径有3种：（1）ASO与mRNA结合后，形成空间位阻，使mRNA不能再进入核糖体进行蛋白质翻译，使得这种mRNA所携带的基因信息表达下调。（2）ASO通过碱基互补配对，与靶标mRNA结合后，招募RNA酶将mRNA降解，同样使得基因表达下调。（3）主要是针对pre-mRNA在形成mRNA的过程中，ASO结合于Pre-mRNA的某个外显子区域，使得这段外显子被剪切掉，在最终生成的mRNA中不包含这段外显子。 1.2 小核酸药物优势：靶点丰富、特异性强、疗效持续时间长 相比于现有的小分子和抗体药物，小核酸药物具有靶点丰富、特异性强、安全性更高、疗效更久、研发成功率高等优点。作用靶点方面，根据弗若斯特沙利文的数据，在约20000种人类蛋白质中，传统小分子药物仅能靶向约15%的可成药蛋白。抗体药物虽在一定程度上扩展了靶向范围，但仍局限于细胞表面蛋白质，无法触及占人体蛋白质总量约80%的细胞内蛋白质。目前已获批疗法特异性靶向的人类蛋白质靶点总数不足700个。这使得绝大多数与疾病相关的蛋白质无法通过小分子药物和抗体疗法进行药物开发，即不可成药。与小分子和抗体药物相比，小核酸药物基于碱基互补配对原则以mRNA或其他RNA为靶点，作用于表达蛋白的上游过程，不受靶点成药性的限制，可选择的药物靶点更为丰富。在特异性及安全性方面，小核酸药物能够针对特定的基因序列进行干预，具有高度的特异性，这使得小核酸药物可以精准地治疗疾病，减少副作用。在疗效持续时间方面，通常来说，小分子药物的体内半衰期以小时计算，抗体药物的体内半衰期以周计算，而小核酸药物的体内半衰期以月计算，可显著降低给药频次，提高患者依从性。在研发成功率方面，小核酸药物的研发成功率更高，参考小核酸领域头部企业Alnylam的研发成功率，从临床I期到III期的累计转化率达到66.7%，相比靶向药（10.3%）和医药行业整体的研发成功率（5.7%）整整高6-12倍。伴随着技术的不断进步，小核酸药物有望成为继小分子和抗体之后具有颠覆性的新主流疗法。 2 行业发展 2.1 GalNAc为肝内递送主流策略，AOC等肝外递送技术崭露头角 小核酸药物的研发环节主要包括靶点筛选与序列设计、化学修饰、递送、合成及制剂等。其中，靶点筛选与序列设计主要是基于致病基因，设计并筛选出相对应RNA序列。小核酸药物的序列设计需同时考虑序列保守性、同源性、免疫原性、脱靶等因素，设计出合适的序列长度、核苷酸单体的含量、碱基单体的序列。化学修饰主要解决小核酸药物的不稳定、易被清除和降解、半衰期短等问题。ASO和siRNA当前主要是在磷酸骨架、核糖环、3'-和5'-末端进行化学修饰，提高其底物特异性和核酸酶抗性，并降低其毒性和免疫原性。递送系统主要是运载小核酸药物穿过细胞膜到达作用位点（胞浆或核内的mRNA），对小核酸药物的有效性和安全性起着关键作用。以siRNA为代表的小核酸具有分子量大（约14千道尔顿）、自身负电荷阻碍细胞膜穿透、容易被核酸酶降解等成药难点，需借助专门的递送系统克服前述挑战。小核酸药物递送方式主要有裸露RNA修饰递送、脂质体纳米递送（LNP）、GalNAc（N-乙酰半乳糖胺）递送等。 LNP是由功能性脂质、聚乙二醇修饰的脂质（PEGylated lipids）、饱和磷脂（DSPC）、和胆固醇构成的稳定纳米颗粒。功能性脂质为可电离的阳离子脂质体，在细胞渗透和释放中起到关键作用，是LNP成功开发的核心所在。聚乙二醇修饰的脂质的功能主要为：防止纳米颗粒在储存过程中和血液中的聚集；其含量可影响LNP粒径；延长体内摄取时间；可实现表面功能化，进而与配体或其他分子偶联。磷脂则有助于提供配方的整体结构稳定性，以及在生产和长期存储期间的稳定性。胆固醇因其疏水性，有助于提供刚性、配方稳定性并支持控释。LNP递送系统主要将小核酸药物包裹在脂质纳米颗粒（LNP）中，使被包裹的小核酸药物免于降解和清除，并促进其跨细胞膜运输到目标靶位。LNP通过肝细胞表面低密度脂蛋白受体识别和摄取，适用于治疗肝脏相关的疾病。2018年，Alnylam公司研发的基于脂质纳米颗粒（LNPs）递送的首款siRNA药物——Onpattro（Patisiran）获得美国FDA批准，用于治疗家族性淀粉样多发性神经病变。近年来的研究发现，通过调整构成LNP的脂质分子的类型和比例，能够诱导LNP被肝脏以外的器官或组织吸收。例如，基于ReCode Therapeutics公司的SORT-LNP平台开发的LNP载体已经进入临床开发阶段，用于将基于mRNA的疗法递送到肺部，治疗囊性纤维化等疾病；2024年9月，诺和诺德（Novo Nordisk）与NanoVation Therapeutics达成6亿美元的研发合作，基于后者的长循环LNP递送技术，将治疗药物递送到肝脏以外的组织，治疗心脏代谢疾病与罕见病。 GalNAc（N-乙酰半乳糖胺）递送技术于2014年被Alnylam实现，是小核酸药物发展历程中的重大突破，解决了小核酸药物靶向性差、脱靶效应严重、稳定性差的三大痛点。GalNAc递送系统由三个主体部分构成：特异性配体（通常是三个GalNAc糖分子）、连接臂(Linker，三价分支连接器)、治疗性寡核苷酸。GalNAc能特异性识别肝细胞表面高表达的去唾液酸糖蛋白受体(ASGPR)，可实现高效肝脏靶向。GalNAc递送系统的作用机制为：GalNAc（N-乙酰半乳糖胺）通过与寡核苷酸共价连接，利用肝细胞上高度表达的去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR），实现受体介导的细胞内吞。进入内体后的酸化环境促进受体–配体解离，从而释放寡核苷酸药物。ASGPR在内体酸化后快速回收至细胞表面，可反复参与配体结合，从而实现高效、可重复的肝摄取。相较于裸RNA、LNP递送系统，GalNAc递送系统的优势在于：可以通过皮下注射的方式达到较好的药物分布效果，并且作用时效长达数月；由于高效靶向肝脏，所需药物剂量小，副作用小。以ATTR领域上市的小核酸药物为例，相比仅经过化学修饰的Tegsedi（裸RNA）和通过LNP包裹的patisiran，采用GalNAc修饰递送的升级版药物Vutrisiran和Eplontersen在临床试验中表现出了良好的安全性和长效作用特点，vutrisiran在每三个月给药一次的频率下，降低血浆TTR效果类似于每3周给药一次30mg patisiran降低血浆TTR效果。依托于上述优势，GalNAc已成为肝内递送的主流策略。目前FDA批准的7款siRNA疗法，其中有6款采用了GalNAc偶联技术，首款GalNAc-siRNA药物Givosiran于2019年获FDA批准上市。GalNAc同样适用于ASO递送。2023年12月，首款GalNAc-ASO药物Eplontersen获FDA批准上市。由于ASGPR仅在肝实质细胞特异性高表达，GalNAc递送系统存在组织局限性，限制小核酸药物疾病领域的拓展。借鉴GalNAc偶联技术的思路，科学家们正在将与特定肝外组织结合的配体与寡核苷酸偶联，实现药物的靶向递送，AOC、TRiM、C16等肝外递送方式开始崭露头角。 AOC（抗体寡核苷酸偶联物）是将抗体与寡核苷酸通过连接子偶联后形成的复合物，其兼具了抗体的靶向性与寡核苷酸的治疗活性，结构形式上与ADC类似，只是有效载荷从小分子毒素替换成了具有基因调控功能的核酸药物。AOC的作用机制主要为：抗体负责识别并介导靶细胞的特异性内化，确保药物精准定位至目标组织；连接子维持体内稳定并在细胞内触发载荷进行释放，平衡药物循环稳定性与胞内起效效率；而寡核苷酸则通过与靶mRNA特异性互补结合，实现“基因沉默”或“剪接调控”，从根源上干预疾病进程。相较于以GalNAc递送为代表的传统寡核苷酸药物，AOC具备三大核心优势：一是肝外递送能力，通过选择不同的靶向抗体，可实现对肌肉、中枢神经、肿瘤等肝外组织的精准递送，例如针对TfR1靶点的AOC可穿透血脑屏障，为阿尔茨海默病、脊髓性肌萎缩症等中枢神经系统疾病提供新的治疗方案。二是更长的半衰期，抗体分子在血液中具有较强的稳定性，偶联后的AOC半衰期可达数天至数周，远长于传统寡核苷酸药物（通常为数小时至数天），大幅降低了给药频率。三是更低的脱靶毒性，由于AOC仅针对表达特定抗原的靶细胞发挥作用，对正常细胞的影响极小，有效减少了传统寡核苷酸药物可能引发的免疫反应、肝肾功能损伤等脱靶效应。Avidity是AOC领域的龙头公司，其AOC™技术平台专注于解决肌肉疾病治疗中的药物递送难题。Avidity旗下三款核心产品均迈入III期临床阶段（AOC 1020、AOC1044、AOC1001），分别用于治疗面肩肱肌营养不良病、杜氏肌营养不良症以及治疗强直肌营养不良。Avidity 的AOC™技术平台获得多家MCN的认可。2019年4月，礼来与Avidity达成一项全球许可和研究合作，借助Avidity的AOC平台开发免疫学和其他适应症药物，重点探索自身免疫疾病领域；2023年11月，BMS与Avidity达成潜在价值23亿美元的合作，利用Avidity的AOC平台开发最多5个抗体寡核苷酸偶联药物；2025年10月，诺华（Novartis）宣布以120亿美元收购Avidity，诺华将获得Avidity AOC™技术平台及三条后期研发管线。从AOC药物研发进展来看，海外企业处于临床后期阶段，国内企业多处于临床早期。 Arrowhead的TRiMTM递送技术平台主要由靶向配体、化学连接子、增强药代动力学的结构、小核酸四部分组成。该技术平台具有以下优势：（1）有效性，可产生深度且持续的效果，能够靶向以往成药难度大的靶点；（2）特异性，最大化活性和内在稳定性，降低潜在脱靶效应；（3）通用性，灵活的结构与设计支持多种给药途径及多组织靶向；（4）经济性，简洁的设计意味着相对较低的成本，并支持规模化生产。该技术平台可靶向肝脏、肺部、骨骼肌、中枢神经系统（CNS）、脂肪组织、眼部、心肌细胞，其中肝脏靶向已具备充分的临床验证，肺部靶向已经过深度的临床验证，骨骼肌、中枢神经系统（CNS）、脂肪组织靶向处于早期临床阶段。2025年12月10日，Arrowhead在第七届CNS递送峰会公布其中枢神经靶向的小核酸递送技术。该技术基于TRiMTM平台孵化，通过转铁蛋白受体（TfR1）靶向配体技术，突破BBB的递送瓶颈，可达大脑深部区域，并通过皮下注射实现便捷给药，具备每月至每季度给药的潜力。 Alnylam的C16偶联递送平台是一种利用脂质链-细胞膜相互作用的药物递送系统。十六烷基（C16）是一种连接到siRNA的短脂质链，其亲脂性得以与细胞膜相互作用，帮助药物穿透血脑屏障或肺部血管，实现精准递送。C16可以被多种细胞吸收，包括中枢神经系统和肺部的细胞。Alnylam基于C16平台已研发出3款处于临床阶段的siRNA疗法：ALN-APP（适应症为：脑淀粉样血管病、阿尔茨海默病）、ALN-HTT021（适应症为：亨廷顿病）、ALN-SOD（适应症为：肌萎缩侧索硬化症）。 2.2 小核酸药物适应症从罕见病延伸至心血管、减重等慢性病领域 从已获批上市的产品来看，小核酸在罕见病适应症上率先获得突破，包括杜氏肌营养不良、脊髓性肌肉萎缩症、转甲状腺素蛋白淀粉样变性、血友病、家族性高乳糜微粒血症等。从在研管线的适应症来看，排名前五的疾病依次是肿瘤（24%）、遗传病(22%)、感觉器官疾病(13%)、心血管系统疾病(12%)、消化代谢性疾病（9%）。此外，小核酸药物也在皮肤病、血液病、泌尿、感染等多个领域布局。伴随着小核酸药物技术的进步，小核酸药物在慢病治疗领域的应用正逐渐从罕见病向高血脂、高血压、减重等常见慢病延伸。2020年12月，降胆固醇药物Inclisiran获欧盟批准，小核酸药物适应症从罕见病延伸至心血管慢性病领域。 2.2.1 高血脂：靶向APOC3、PCSK9的小核酸已获批，Lp(a)靶点的II期数据积极 血脂异常是一种以血液中任何或所有脂质（如甘油三酯、胆固醇、磷脂）或脂蛋白水平异常为特征的疾病。在全球范围内，成人血脂异常的患病率估计约为40%，每年影响约30亿人。高胆固醇血症（HC）是最常见的一种血脂异常，约占全球血脂异常病例的27.4%，典型特征是LDL-C（低密度脂蛋白胆固醇）升高，伴或不伴总胆固醇升高。高甘油三酯血症（HTG）定义为血液甘油三酯水平升高（TG≥1.7 mmol/L），影响全球约25%的血脂异常病例。长期高脂血症可能导致动脉粥样硬化，增加心脑血管疾病的风险。无论是高胆固醇血症（HC）还是高甘油三酯血症（HTG），当前标准治疗均存在疗效局限、依从性差和安全性风险等问题，尤其是对重度或难治性病例，临床迫切需要更高效、长效且安全的新型治疗选择。肝脏是脂代谢的重要路径，转运内源性甘油三酯和胆固醇的脂蛋白在肝脏合作，刺激肝脏脂蛋白合成因子会导致血脂升高。因此，擅长肝靶向的小核酸药物在降血脂方面展现出良好的治疗前景。近年新兴降脂治疗靶点不断涌现，包括载脂蛋白C（ApoC）、脂蛋白a（Lp(a)）、血管生成素样蛋白（ANGPTL）、前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）等。 载脂蛋白C3（APOC3）是体内脂质代谢的关键调节因子，尤其影响甘油三酯（TG）水平。当APOC3水平升高时，APOC3主要通过以下两种途径破坏正常的脂质水解和清除：一是抑制负责分解TG的酶——脂蛋白脂肪酶（LPL）（LPL依赖性途径）；二是干扰肝脏对富含TG的残余脂蛋白的清除（LPL非依赖性途径）。靶向APOC3的小干扰RNA（siRNA）疗法通过特异性靶向APOC3 mRNA，有效降低APOC3蛋白水平，从而消除其对脂蛋白脂肪酶等关键脂质代谢酶的抑制作用，并提高富含TG的脂蛋白的清除率。截止目前，全球已有两款靶向APOC3的反义寡核苷酸（ASO）药物（volanesorsen和olezarsen）获批上市，用于治疗家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）——一种由乳糜微粒代谢缺陷引起的罕见、遗传性严重高甘油三酯血症（HTG）。2025年11月18日，美国FDA批准了Arrowhead公司的RNAi疗法普乐司兰钠注射液（Plozasiran）的新药上市申请。Plozasiran可作为饮食疗法的辅助手段，用于降低家族性乳糜微粒血症（FCS）成人患者的甘油三酯水平。Plozasiran是目前唯一一个获得FDA批准用于治疗FCS的siRNA药物，患者可在家中自行给药，只需每三个月进行一次简单的皮下注射即可。III期临床试验PALISADE的结果显示，25mg Redemplo实现了显著且持久的甘油三酯降低，中位数相较基线变化为-80%，而安慰剂数据合并组为-17%。除FCS适应症外，Plozasiran也正在进行针对严重高甘油三酯血症、混合性高脂血症的临床研究。Volanesorsen、olezarsen、Plozasiran验证了APOC3作为治疗靶点在重症HTG中的临床有效性。 PCSK9通过促进肝细胞表面的低密度脂蛋白（LDL，即“坏胆固醇”的主要载体）受体降解，从而自然调节胆固醇代谢。PCSK9抑制剂通过阻止这一降解过程发挥作用，从而增加功能性LDL受体的数量，并增强肝脏对LDL-C（低密度脂蛋白胆固醇）的清除能力。临床试验证实，该机制能够实现显著的LDL-C降低效果（通常可达50%至70%），而相比之下，他汀类药物的降幅一般为20%至50%，依折麦布约为15%至20%。PCSK9抑制剂对于他汀类药物不耐受，或通过常规疗法难以达到血脂目标的高危患者尤为有效。靶向PCSK9的siRNA药物通过在mRNA水平上抑制PCSK9蛋白的合成。与主要作用于循环中PCSK9蛋白的单克隆抗体不同，siRNA药物能够从源头上阻断肝细胞内PCSK9的生成，从而持续增加LDL受体的表达，并持久提升LDL-C的清除效率。针对PCSK9的siRNA药物的临床试验表明，其疗效持久，每年仅需给药两次即可实现长期的LDL-C控制，而抗体药物通常需要每两周或每月注射一次。目前，全球已有一款靶向PCSK9的siRNA药物——英克司兰（Inclisiran）获批用于治疗高胆固醇血症（HC）。此外，全球范围内另有多款用于治疗HC的siRNA候选药物正处于临床开发阶段。 大分子脂蛋白Lp(a)由低密度脂蛋白样颗粒和载脂蛋白a[Apo(a)]共价结合而成。Lp(a)水平的增加与心血管疾病风险的增加直接相关。一项发表在杂志Circulation上的荟萃分析研究结果表明，Lp(a)水平与ASCVD（动脉粥样硬化性心血管疾病）风险存在相关性，且与基线LDL-C（低密度脂蛋白胆固醇）水平无关，即Lp(a)与LDL-C对ASCVD风险的影响是独立叠加的，LDL-C水平的降低并不能完全抵消Lp(a)介导的ASCVD风险。《中国血脂管理指南（2023）》已明确指出，Lp(a)升高是冠心病、缺血性脑卒中、外周血管疾病、冠状动脉钙化等心血管疾病的独立危险因素。由于Lp(a)主要在小核酸药物的优势作用器官——肝脏中合成，多家药企已布局靶向Lp(a)的小核酸降脂药物研发。靶向Lp(a)的小核酸降脂药物的主要作用机制为：通过阻止核糖体在mRNA上的移动和翻译，使目标mRNA被切割为不具有翻译功能的片段，通过影响基因的表达从源头上阻止Lp(a)的形成。 目前已有多款靶向Lp(a)的小核酸降脂药物在临床中取得显著效果，并进入到Ⅲ期阶段。Pelacarsen（诺华和Ionis联合研发，处于临床III期）公布的临床Ⅱ期研究（NCT03070782）结果显示，Pelacarsen降低Lp(a)水平的作用呈剂量依赖性，且5个试验组Lp(a)水平降低35%～80%，其中80mg/月的给药剂量可使98%的患者Lp(a)水平降至50mg/dL以下。Olpasiran（安进2016年从Arrowhead引进，处于临床III期）的Ⅱ期研究（NCT04270760）结果显示，每12周接受75mg剂量Olpasiran的患者，在治疗36周时血液中Lp(a)水平下降为97.4%；Olpasiran各剂量组患者的LDL-C和载脂蛋白B水平也显著降低；超过75mg剂量的参与者在末次给药后近一年内，Lp(a)水平仍显著降低约40%～50%，Olpasiran展现出持久的降脂能力。Zerlasiran（Silence Therapeutics开发）的Ⅱ期临床（NCT05537571）数据显示，36周治疗后，Zerlasiran各治疗组均可显著降低Lp(a)水平。其中，接受450mg每24周两次治疗的患者，Lp(a)平均水平降低85.6%；接受300mg每16周三次治疗的患者，Lp(a)平均水平降低82.8%，接受300mg每24周两次治疗的患者，Lp(a)水平降低81.3%。 2.2.2 高血压：显著提升患者依从性，zilebesiran已达到II期临床终点 主流的高血压药物降压效果均较为明显，但需每日服用，患者依从性较差，显著影响了高血压治疗率的提升。小核酸药物有望借助疗效更佳持久的优势，解决高血压药物依从性差的短板。目前，全球处于活跃状态的针对高血压适应症的小核酸疗法超过10款，其中该疗法先驱是Ionis的IONIS-AGT-LRx（目前已不再活跃），目前研究进展较快的管线有：Alnylam的Zilebesiran（siRNA）、Ionis的Tonlamarsen（ASO）、诺华的QCZ-484（siRNA）。国内进展相对靠前的高血压小核酸疗法主要有：先衍生物的LDR-2402、恒瑞医药的HRS-9563等。从作用靶点来看，在研的高血压在研疗法主要集中在AGT靶点。AGT作为肾素-血管紧张素-醛固酮系统的更上游的靶点，在血压调节中的作用更为关键，虽然其在肝脏、肾脏、心脏和血管内皮细胞等众多器官组织中表达，但血液循环中的AGT主要来自肝脏的表达，而肝脏正好是小核酸疗法的优势器官。此外，小核酸药物虽然抑制了循环系统整体的RAAS活性，导致血压降低，但不会抑制肾脏局部的RAAS活性，不会导致肾脏的血流灌注过低。小核酸技术与AGT靶点完美契合，导致AGT靶向降压药均选择小核酸技术。 2024年4月，Alnylam和罗氏共同宣布，RNAi疗法zilebesiran治疗高血压的II期KARDIA-2研究达到主要终点。数据显示，将zilebesiran添加到标准治疗方案中，能在第3个月显著降低患者的24小时平均收缩压（SBP），最高可将SBP额外降低12.1mmHg，几乎媲美ARNI+CCB的临床有效性，且部分接受一针zilebesiran的患者在6个月后随访时，血压持续降低的效果仍能维持。安全性方面，实验中最常见不良事件为轻度高钾血症（5.5% vs 1.8%）、低血压（4.3% vs 2.1%）和急性肾功能波动（4.9% vs 1.5%），多数无需干预即可缓解，严重不良事件发生率与安慰剂组无差异。小核酸疗法本身的局限性也导致zilebesiran的起效速度相对缓慢，通常情况下给药后数周后才能达到降压效果，因此不适合于高血压急症的单一治疗手段。未来最佳应用场景应当是与一线疗法联合。 2.2.3 减重：Arrowhead与Wave等药企布局领先，临床前及临床I期数据积极 当前GLP-1类减重药物存在停药后体重反弹率高、肌肉流失、给药周期短等短板。依托全新的作用机制，以RNAi为核心的小核酸药物有望解决GLP-1类减重药物的短板。目前，全球共有20余款小核酸减重管线，其中6款已进入I期及以上临床阶段，另有14款处于临床前研究阶段。在研管线中，INHBE、ALK7是多数药企选择的靶点。INHBE和ALK7同属TGFβ超家族，构成肝脏与脂肪组织间的代谢调控轴。INHBE在肝脏中表达，其产物激活素E（Activin E）分泌入血后，结合脂肪细胞表面的ALK7受体，激活Smad2/3信号通路，进而抑制脂肪分解、促进脂质储存并诱导胰岛素抵抗。ALK7（活化素受体样激酶7）主要在脂肪组织中表达，是INHBE的作用受体，抑制ALK7信号通路，可以直接促进脂肪分解，改善胰岛素抵抗。从小核酸减重药物研发进展来看，Arrowhead和Wave等在小核酸减重领域的进展相对靠前，Arrowhead的ARO-INHBE（靶向INHBE）和ARO-ALK7（靶向ALK7）处于I/IIa期阶段，Wave的WVE-007（靶向INHBE）读出积极的I期中期数据。此外，Alnylam在小核酸减重领域的管线进展稍慢，但布局较为全面， IND-enabling阶段的分子覆盖了INHBE（肝脏靶向）、ALK7（脂肪靶向）、Gene D（肌肉靶向）等靶点。 Arrowhead的ARO-INHBE旨在降低INHBE基因及其分泌的基因产物Activin E在肝脏的表达。INHBE基因编码的是抑制素亚基βE（Inhibin Subunit Beta E），是转化生长因子-β（TGF-β）蛋白质超家族的成员，主要在肝脏中表达；其肝脏表达水平与人类的胰岛素抵抗和体重指数正相关。ARO-INHBE的临床前研究表明：（1）食蟹猴模型显示，ARO-INHBE在D1和D29以3mpk的皮下注射实现了INHBE转录物的深度敲低，持续时间至少为85天。（2）在DIO和db/db小鼠模型中，ARO-INHBE可抑制小鼠体重增加19%。ARO-INHBE于2024年12月进入I/IIa期临床研究，预计2026年初公布I/IIa期临床研究的初始数据。 Arrowhead的ARO-ALK7为全球首款靶向脂肪组织的RNAi在研疗法，旨在降低Activin受体样激酶 7 (ALK7) 在脂肪中的表达。ARO-ALK7的临床前研究数据显示：（1）在DIO小鼠模型中，每周注射3 mg/kg ARO-ALK7，第16周时，腹股沟白色脂肪组织和性腺周围白色脂肪组织中ALK7 mRNA表达量分别下调80%、40%；相比于生理盐水对照组，ARO-ALK7可显著抑制体重增加39%，脂肪量减少约50%，并保持瘦肉体重。（2）在食蟹猴模型中，单次注射3mg/kg剂量的ARO-ALK7，1个月后脂肪组织中的ALK7 mRNA沉默89%，并在12周内保持75%左右的沉默水平。ARO-ALK7于2025年5月进入I/IIa期临床研究。 2025年12月，Wave Life Sciences公布了其肥胖症候选药物WVE-007的I期INLIGHT试验中期数据。WVE-007是一种基于GalNAc-siRNA技术的RNA干扰药物，通过Wave proprietary的SpiNA设计，精准沉默肝脏中的INHBE基因mRNA，从而降低其下游蛋白产物Activin E的表达水平。与传统GLP-1受体激动剂通过中枢食欲抑制实现减重不同，WVE-007通过调控脂肪代谢和肌肉保护的相关通路，在减少脂肪组织的同时促进瘦体重维持甚至增长。WVE-007的I期INLIGHT试验结果显示，单次240mg皮下注射后12周，32名BMI 28-35 kg/m²的受试者内脏脂肪减少9.4%（p=0.02），全身脂肪降低4.5%，瘦体重增加3.2%（约4磅），总体重因肌肉增长抵消仅下降0.9%。血清Activin E水平在43天时达到最大降幅78%，疗效维持超过85天，支持每年1-2次给药的潜力。安全性方面，在已评估的240mg至600mg剂量范围内，所有治疗相关不良事件均为轻度，未报告中度或重度事件，无严重不良事件或治疗中断病例。试验未观察到GLP-1类药物常见的胃肠道副作用（恶心、呕吐、腹泻），且血脂与肝功能检测未见临床意义变化。Wave计划在2026年Q1发布240mg队列6个月数据和400mg队列3个月数据，并启动II期试验探索在更高BMI及合并症患者中的应用。 2.3 小核酸药物交易活跃度提高，多家国内企业与MCN达成交易 伴随着小核酸技术突破以及相关药物成功上市等，小核酸药物交易活跃度呈现提升趋势，具体表现为：小核酸药物的交易金额、首付款逐年增加，小核酸license-out项目占比不断提高，诞生多笔重磅交易。从重磅交易来看，2019年11月，诺华以97亿美元收购TMC，获得靶向PCSK9的长效siRNA降脂药Inclisiran（Leqvio）。2025年10月，诺华以120亿美元收购AOC（抗体偶联寡核苷酸）领域的龙头企业Avidity Biosciences，获得Avidity的神经学管线和差异化技术平台。从国内企业授权交易来看，舶望制药、圣因生物等企业先后与礼来、诺华等国际大药企达成授权交易，授权合作内容包括在研项目以及技术平台等。2024年1月，诺华以41.65亿美元的总交易金额获得舶望制药多款心血管siRNA药物的海外权益。2025年9月，诺华再次携手舶望制药，就多项心血管靶点siRNA资产展开合作，总交易金额超过53亿美元。2025年11月，礼来与圣因生物达成一项价值最高达12亿美元的合作协议，双方将基于圣因生物专有的LEAD™平台共同推动针对代谢性疾病的RNAi候选药物的开发。LEAD™平台是圣因生物自主研发的一种组织选择性递送技术，能够实现RNAi药物在肝外组织与细胞中的高效、特异性递送。 2.4 商业化前景广阔，部分已上市产品销售表现亮眼 依托于独特的治疗优势、技术突破、适应症扩展以及上市产品增加，全球小核酸药物市场将呈现快速增长。据瑞博生物港股招股说明书中的统计及预测数据，2019-2024年，全球小核酸药物市场规模由27亿美元增长至57亿美元，期间复合增速约为16.20%。2024-2029年，预计全球小核酸药物市场规模由57亿美元增长至206亿美元，期间复合增速约为29.40%；2029-2034年，预计全球小核酸药物市场规模由206亿美元增长至549亿美元，期间复合增速约为21.60%。单独看siRNA药物，据靖因药业港股招股说明书中的统计及预测数据，2024-2029年，预计全球siRNA药物市场规模由24亿美元增长至100亿美元，期间复合增速约为33.03%；2029-2034年，预计全球siRNA药物市场规模由100亿美元增长至294亿美元，期间复合增速约为24.07%。 部分已上市小核酸药物销售表现亮眼。诺华Leqvio（靶向PCSK9 mRNA的siRNA疗法）于2020年12月在欧盟获批上市，用于治疗成人高胆固醇血症或混合性血脂异常，并于2021年12月获得美国FDA批准，作为饮食和他汀类药物治疗的辅助药物，用于治疗患有原发性高脂血症的成年患者。2025年8月，美国FDA批准了Leqvio的扩展适应症申请，允许其作为单药，与饮食控制和运动联合使用，以降低成人高胆固醇血症患者的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。自获批上市以来，Leqvio销售额呈现快速增长趋势。2024年，诺华Leqvio实现销售收入7.54亿美元，同比增长超100%。2025年前三季度，Leqvio实现销售收入8.63亿美元，同比增长61%。诺华预计Leqvio销售额峰值有望达到40亿美元。此外，小核酸药物龙头企业Alnylam营收的快速增长也反映出小核酸药物具备广阔的商业化前景。2020-2024年，受益于siRNA产品上市放量，Alnylam的营业收入由4.93亿美元增长至22.48亿美元。2025年前三季度，Alnylam实现营业收入26.17亿美元，其中产品净收入19.92亿美元，同比增长67%。具体来看，TTR产品线表现亮眼，实现收入16.28亿美元，同比增长85%，主要由Amvuttra（14.87亿美元）和Onpattro（1.41亿美元）贡献。受益于转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病(ATTR-CM)适应症获批，Amvuttra的2025年第三季度收入同比增长165%至6.85亿美元。 3 相关企业 3.1 国外：管线进展领先，多组织靶向可期 （1）Alnylam：全球RNAi疗法先驱及领导者，致力于2030年前实现主要组织递送 Alnylam是RNAi治疗领域的开创者，成立于2002年，于2018年实现公司首个RNAi药物（也为全球首款）商业化。截止目前，公司已有6款RNAi产品获批上市，7项管线处于临床III期阶段，17项管线处于临床II或I期阶段。公司产品管线聚焦的疾病领域包括：TTR（转甲状腺素蛋白淀粉样变性疾病）、罕见病、心血管、代谢、神经系统疾病。其中，在TTR疾病领域，Alnylam进行深入布局，并不断升级迭代TTR靶向药物，具体产品管线包括：（1）静脉注射、每三周给药的Patisiran；（2）皮下注射、每三个月给药的Vutrisiran；（3）疗效更好、每半年给药、处于临床III期的Nucresiran。受益于Vutrisiran（Amvuttra）ATTR-CM成人患者适应症获批，TTR板块收入呈现快速增长，已成为Alnylam营收增长的主要动力。 Alnylam开发了LNP、GalNAc、C16偶联等多种RNAi递送技术。LNP（脂质纳米颗粒）递送技术：主要靶向肝脏，基于LNP技术的RNAi疗法通过静脉注射给药。Alnylam首个获批的RNAi疗法药物ONPATTRO®(patisiran)基于LNP递送技术，该技术也用于开发COVID-19疫苗。GalNAc（N-乙酰半乳糖胺）偶联物递送技术：主要靶向肝脏，基于GalNAc偶联技术的RNAi疗法通过皮下注射给药。Alnylam已获批的GIVLAARI®、OXLUMO®、AMVUTTRA®以及Leqvio®均采用GalNAc偶联物递送技术。C16偶联递送技术：可靶向中枢神经系统、肺部和眼部细胞等，基于C16偶联技术的RNAi疗法通过鞘内注射（经脊髓注射）给药。Alnylam在研RNAi疗法ALN-APP（针对淀粉样前体蛋白，用于治疗阿尔茨海默病和脑淀粉样血管病）采用了C16偶联技术。在2025 R&D Day上，Alnylam宣布递送远景：在2030年前，实现所有主要组织布局。 （2）Arrowhead：TRiM™技术可靶向多组织，多项管线授权MCN Arrowhead基于TRiM™平台，成功开发了靶向肝脏、肺、肌肉、脂肪、中枢神经的多种RNAi疗法，包括4项处于临床III期的管线：①Plozasiran。2025年11月，美国FDA批准Arrowhead公司的RNAi疗法Plozasiran（也称普乐司兰钠注射液或Redemplo，靶向APOC3基因）的新药上市申请，Plozasiran可作为饮食疗法的辅助手段，用于降低家族性乳糜微粒血症（FCS）成人患者的甘油三酯水平。Plozasiran治疗重度高甘油三酯血症的III期临床试验预计2026Q3公布结果。②用于治疗纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）的ANGPTL3靶向RNAi疗法Zodasiran。③Arrowhead和武田（Takeda）合作开发的、用于治疗α1-抗胰蛋白酶缺乏症相关的肝病（AATD-LD）的Fazirsiran。II期结果显示，fazirsiran对肝病关键标志物具有良好的影响。④Arrowhead和安进合作开发、用于治疗动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）、Lp（a）基因靶向的siRNA疗法olpasiran，预计在2026年年底公布初步结果。olpasiran的II期临床试验结果显示，12周给药一次，高剂量组在治疗36周时Lp（a）降低超90%，效果持续至48周。 Arrowhead与诺华、赛诺菲、GSK、武田、安井等国际大药企达成多项研发合作。2025年9月，诺华与Arrowhead达成潜在交易总额20亿美元的合作协议，共同开发处于临床前的用于治疗帕金森病的药物ARO-SNCA。2025年8月，赛诺菲与Arrowhead的子公司维亚臻（Visirna Therapeutics）签署资产购买协议，赛诺菲以1.3亿美元预付款、最高达2.65亿美元里程碑付款的价格获得在大中华区开发和商业化在研药物普乐司兰钠注射液（Plozasiran）的权利。普乐司兰钠注射液用于治疗FCS（家族性乳糜微粒血症综合征）的新药上市申请于2025年1月26日获得NMPA的正式受理，且已获得中国NMPA的突破性疗法认定和优先审评资格。2021年11月，Arrowhead与葛兰素史克（GSK）达成RNAi疗法ARO-HSD（用于治疗非酒精性脂肪性肝炎-NASH）的研发合作协，Arrowhead将获得1.2亿美元前期付款，并有资格获得超过10亿美元的开发和商业化里程碑付款。2020年10月，武田（Takeda）和Arrowhead达成RNAi疗法ARO-AAT（用于治疗α-1抗胰蛋白酶相关肝病-AATLD）的研发合作协议，Arrowhead将获得3亿美元的前期付款，并有资格获得高达7.4亿美元的潜在开发、监管和商业化里程碑付款。2016年9月，安进以5650万美元预付款以及最高可达6.17亿美元的额外付款获得Arrowhead的Olpasiran（用于高血脂患者的心血管事件二级预防）的全球独家选择权。 3.2 国内：紧跟技术前沿，多项管线推进至临床II期 目前国内临床进展靠前的小核酸药物多为siRNA路线，多处于临床II期及以前阶段，其中维亚臻生物的VSA003已经推进到临床Ⅲ期阶段。从作用靶点来看，国内临床进展居前的小核酸药物靶点多为HBV、PCSK9、C3、ANGPTL3等。从适应症来看，国内临床进展居前的小核酸药物多集中在肝炎、心血管疾病、血脂异常、肾病等领域。从研发管线数量来看，舶望制药、瑞博生物的在研管线数量居前。 （1）瑞博生物：小核酸药物开发的先驱及领导者，多项管线处于临床II期 技术平台：公司依托国际化研发平台，实现小核酸药物全周期技术覆盖，包括药物递送、化学修饰、多靶点药物研发、模型引导的药物开发及药学开发生产。其中，RiboGalSTARTM是肝组织靶向递送技术，已推动了六个项目进入临床开发，其高效、长效及良好的安全性已在临床中得到验证。RiboGalSTARTM已成为全球最成功的GalNAc递送技术之一，并已在包括中国、欧洲和美国在内的主要司法管辖区获得专利授权。2024年1月，瑞博生物与德国勃林格殷格翰达成合作，双方将基于RIBO-GalSTARTM技术平台共同开发治疗非酒精性或代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（NASH/MASH）的小核酸创新疗法，该项合作总交易金额超过20亿美元。RiboOncoSTARTM是一项领先的肿瘤靶向平台，采用核酸缀合递送技术，支持多个潜在“同类首创”癌症治疗项目的开发。在临床前研究中，RiboOncoSTARTM在特定癌症（包括胶质瘤、胰腺癌）中表现出优于标准治疗的抗肿瘤效果和安全性。RiboPepSTARTM通过靶向分子缀合实现对多种肝外器官的靶向递送，在肾脏和中枢神经系统（CNS）相关的多个临床前疾病模型中，该平台展现出优于现有疗法的显著疗效，并具有良好的安全性。 瑞博生物的研发管线覆盖心血管、代谢和肾脏疾病、肝病及其他治疗领域。在心血管、代谢和肾脏疾病领域，RBD4059（血栓性疾病）、RBD5044（高甘油三酯血症）、RBD7022（高胆固醇血症）已处于全球临床II期阶段。其中，RBD4059是全球首款、临床开发进度最快、针对FXI靶点的siRNA药物（First-In-Modality）；RBD5044是全球第二款进入临床开发的靶向ApoC3的siRNA。在肝病领域，RBD1016（乙型肝炎、丙型肝炎）处于临床II期阶段。在II期临床研究中，RBD1016表现出良好的耐受性安全性，并对乙肝表面抗原（HBsAg）显示出强大的可持续至6个月的抑制作用。RBD1016有望作为未来联合治疗方案中达到慢性乙型肝炎（CHB）功能性治愈的基石疗法，以及丙型肝炎（CHD）的领先siRNA候选药物。 （2）舶望制药：siRNA疗法管线布局广泛，持续获得国际大药企认可 舶望制药核心管理层具备丰富的小核酸药物研发经验，两位联合创始人曾在Arrowhead Pharmaceuticals担任要职。舒东旭博士（联合创始人、首席执行官）曾任Arrowhead Pharmaceuticals高级科学家，专注于肝外递送平台的开发，其中部分成果已成功应用于临床研究。邵鹏程博士（联合创始人、首席科学官）曾在默克研究实验室参与多个心血管健康、糖尿病、肿瘤学和中枢神经系统疾病等项目；曾担任Arrowhead Pharmaceuticals药物化学总监，领导肝外递送平台和项目工作；曾领导专门从事基于siRNA的NASH治疗新药研发的初创公司Mitotherapeutix的研发工作。金建军博士（首席医学官）曾在惠氏、勃林格殷格翰和礼来中国担任临床开发和医疗事务治疗领域负责人；曾担任诺华中国临床开发负责人，成功带领团队进行了siRNA药物LEQVIO®（inclisiran）的亚洲3期研究。 舶望制药siRNA疗法管线布局广泛，涉及心血管、罕见病、中枢神经系统、病毒性肝炎、代谢性疾病等多个重要治疗领域，并与国际大药企达成多项授权合作。其中，BW-01（心血管疾病）、BW-02（心血管疾病）、PKK（遗传性血管水肿）处于临床II期阶段。舶望制药在肥胖、代谢功能障碍脂肪肝炎、阿尔茨海默症、帕金森病等领域开发了多个处于早期发现阶段的项目。此外，舶望制药的在研管线质量持续获得国际大药企认可。2024年1月，诺华以41.65亿美元的总交易金额获得舶望制药多款心血管siRNA药物的海外权益。2025年9月，诺华再次携手舶望制药，就多项心血管靶点siRNA资产展开合作，总交易金额超过53亿美元。 （3）悦康药业：ASO药物CT102完成Ⅱa期临床，搭建GalNAc、TLP递送平台 专利布局：在核酸药物递送领域，包括LNP、TLP、GalNAc递送技术在内，截至2025年6月30日，公司已获得了25项发明专利授权。其中，小核酸肝靶向递送技术GalNAc已成功获得5项发明专利授权，其PCT专利已进入美国、欧洲等地区，专利中的GalNAc采用独特的设计，具有全新化学结构，属于新一代GalNAc技术。可电离阳离子脂质辅料YK-009先后获得中国（含港澳台）、美国、日本、以色列、马来西亚、南非的发明专利授权，成功应用于公司多款mRNA疫苗管线。具有全新结构的Cap1型加帽类似物，成功获得两项发明专利授权，攻克了mRNA疫苗和药物相关领域发展的“卡脖子”的难题。 技术平台：公司已搭建了以核酸药物为基础的领先的靶点发现平台、高通量筛选平台、领先的工艺开发及规模化制备平台、完整的分析质控平台，并在AI靶点发现、序列优化设计、LNP递送、GalNAc递送、TLP递送、肝外靶向递送、核苷单体修饰、共加帽等核酸药物底层技术上进行了系统深度布局。其中，公司自主研发的肿瘤免疫治疗递送系统——三组分脂质组合物TLP，相比于现有mRNA代表性的LNP递送技术，TLP展现出了显著优势。 在研管线：公司已有多款siRNA药物和mRNA疫苗进入临床研究阶段，适应症覆盖原发性肝癌、高血脂、高血压、乙型肝炎、带状疱疹、呼吸道合胞病毒（RSV）、实体肿瘤等疾病领域。其中，治疗原发性肝癌的国内首款反义核酸药物——注射用CT102的IIa期临床试验已完成；YKYY015注射液是目前国内处在临床阶段的同类PCSK9 siRNA项目中唯一在美国IND获批的全球潜在Best-in-class超长效siRNA降脂药物；YKYY029注射液是具有全新结构的靶向AGT基因的小干扰核糖核酸（siRNA）药物，已在中国、美国获批开展临床试验；YKYY032注射液是靶向Lp(a)蛋白的双链siRNA药物，已在中国、美国获批开展临床试验。 （4）其他企业 恒瑞医药：siRNA疗法HRS-5635（靶向HBV）治疗慢性乙肝适应症处于II期临床阶段；siRNA疗法HRS-9563治疗轻至中度高血压的II临床试验方案已于2025年12月16日公示。 信立泰：2025年5月，信立泰与成都国为生物达成合作协议，获得国为生物在研AGT-siRNA药物GW906在大中华区的独家许可权益。GW906为肝靶向配体偶联siRNA药物，通过特异性沉默肝脏血管紧张素原（AGT）mRNA，抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）最上游前体蛋白的合成，从而阻断血管紧张素II的生成路径，实现长效降压效应。GW906以原发性高血压为靶向适应症，目前正处于临床I期研究阶段。此外，信立泰也积极布局INHBE靶向、用于治疗心血管与代谢疾病的siRNA疗法，目前处于临床前研究阶段。 迈威生物：2025年9月17日，迈威生物与AditumBio宣布成立KalexoBio，并就心血管领域双靶点siRNA创新药2MW7141达成全球独家授权协议。根据协议，迈威生物将获得最高可达10亿美元的预付款与里程碑付款，以及低个位数的特许权使用费，其中包括1200万美元的首付款和近端付款。2MW7141是一款处于临床前阶段的双靶点小核酸药物，主要针对血脂异常人群的血脂调控以及高危心血管事件的预防。2MW7141协同调控效应明确，其在临床前研究中展现出对靶基因强效且持久的抑制效果，并且脱靶风险较低，有望成为首款采用非LNP递送系统的双靶点siRNA药物。 前沿生物：在研siRNA药物已覆盖IgA肾病、血脂异常、内分泌相关、痛风、肌肉、中枢神经等疾病领域，以及肿瘤治疗领域。在IgA肾病领域，公司布局了三款靶向补体系统的小核酸药物：FB7013、FB7011、FB7014。其中，FB7013（单靶点小核酸药物）已建立放大工艺并完成GMP批次生产，预计2025年底递交IND申请。FB7011（双靶点小核酸药物）处于临床前开发阶段，临床前研究表明，FB7011显示出具有更高疗效、更好安全性的潜在优势。FB7014（单靶点小核酸药物）处于临床前开发阶段，临床前药效研究数据显示，FB7014具有强效持久的疗效，且安全性良好。在血脂异常异常领域，公司布局了针对不同脂蛋白靶点的小核酸药物，包括FB7023和FB7022（靶向ANGPTL3），目前均处于临床前研究阶段。在内分泌领域，公司在代谢相关脂肪性肝炎（MASH)）、2型糖尿病（T2DM）等方面布局了多款具有自主知识产权的小核酸药物，已提交4项发明专利申请，相关项目均处于临床前研究阶段。此外，公司依托内部成熟的化学合成偶联技术平台，自主研发了siRNA递送载体—ACORDE。经小鼠体内研究验证，ACORDE载体可实现siRNA分子在肝脏组织不同种类细胞的有效递送，而且也具有选择性靶向肝外组织的精准递送能力，并展现出优异的目标基因沉默效应，为后续肝外靶向小核酸药物开发奠定了关键技术基础。 阳光诺和：已建立小核酸药物载药系统开发平台，有两项小核酸管线处于临床前研究阶段。其中siRNA创新药ABA001为长效降压药，预计半年给药一次，处于IND阶段；AOC创新药ABY001用于长效减脂增肌，预计3-6个月给药一次，处于PCC筛选阶段。 4 投资建议 维持医药生物行业“领先大市”评级。在政策支持、企业转型、技术发展等综合影响下，我国医药生物行业已进入创新驱动的高质量发展阶段，以ADC、双抗、小核酸、细胞与基因治疗等为代表的创新药产业呈现快速发展，创新质量持续获得国际认可。相比于现有的小分子和抗体药物，小核酸药物具有靶点丰富、特异性强、安全性更高、疗效更久、研发成功率高等优点，有望成为继小分子和抗体之后具有颠覆性的新主流疗法。伴随着肝外递送技术突破，小核酸药物靶向器官丰富，适应症延伸至降血脂、降血压、减重等慢病领域，小核酸药物展现出广阔的发展前景，建议关注小核酸药物研发布局全面、产品创新程度高、研究进展靠前的药企，如恒瑞医药、悦康药业、前沿生物、信立泰等。 5 产品研发及销售进展不及预期风险；行业竞争加剧风险；地缘政治风险；行业政策风险；医疗安全风险等。 本订阅号不是财信证券研究报告的发布平台，所载内容均来自财信证券已正式发布的研究报告或对报告进行的跟踪与解读，订阅者若使用所载资料，有可能会因缺乏对完整报告的了解而对其中关键假设、评级、目标价等内容产生误解。提请订阅者参阅财信证券已发布的完整证券研究报告，仔细阅读其所附各项声明、信息披露事项及风险提示，关注相关的分析、预测能够成立的关键假设条件，关注投资评级和证券目标价格的预测时间周期，并准确理解投资评级的含义。 通过本订阅号发布的内容仅供财信证券股份有限公司（下称“财信证券”）研究服务客户参考，因本订阅号暂时无法设置访问限制，根据《证券期货投资者适当性管理办法》的要求，若您并非财信证券的研究服务客户，为控制投资风险，应首先联系财信证券研究发展中心，完成投资者适当性匹配，并充分了解该项服务的性质、特点、使用的注意事项以及若不当使用可能会带来的风险或损失，在此之前，请您请取消关注，请勿订阅、接收或使用本订阅号中的任何信息。对由此给您造成的不便表示诚挚歉意，感谢您的理解与配合！ 财信证券研究发展中心分为宏观策略、综合金融、大制造、大消费、大周期和TMT等研究团队，研究领域涵盖市场策略、行业研究、公司研究，以及基金、债券研究等，已基本完成A股主要行业及重点上市公司的全覆盖。研究报告除自有研究业务平台及微信公众号外，授权同花顺、Wind、东方财富、讯兔科技、湖南日报、潇湘晨报、红网、上海证券报、中国证券报和朝阳永续刊载或转发。未经授权刊载或转载的，财信证券将追究其相应的法律责任。 网址：stock.hnchasing.com 地址：长沙市岳麓区茶子山东路112号湘江财富金融中心B座25楼 邮编：410005 电话：0731-84403360 传真：0731-84403438