KRAS G12C inhibitors (Shenzhen Forward Pharmaceuticals)

来源：上海证券报 公司代码：688197 公司简称：首药控股 第一节 重要提示 1、本年度报告摘要来自年度报告全文，为全面了解本公司的经营成果、财务状况及未来发展规划，投资者应当到上海证券交易所：http://www.sse.com.cn/网站仔细阅读年度报告全文。 2、重大风险提示 公司已于本报告第三节“管理层讨论与分析”之“四、风险因素”中说明了可能对公司产生不利影响的风险因素，敬请投资者予以关注并充分注意投资风险。 3、本公司董事会及董事、高级管理人员保证年度报告内容的真实性、准确性、完整性，不存在虚假记载、误导性陈述或重大遗漏，并承担个别和连带的法律责任。 4、公司全体董事出席董事会会议。 5、天健会计师事务所（特殊普通合伙）为本公司出具了标准无保留意见的审计报告。 6、公司上市时未盈利且尚未实现盈利 √是 □否 公司是适用科创板第五套上市标准的创新药研发型企业，截至本报告期末，核心自研产品处于上市审评审批或研发阶段，暂无自研产品上市贡献销售收入。由于年内合作开发项目里程碑款项和合作项目药品上市销售分成等收入无法覆盖本报告期公司的研发及运营投入，公司尚未盈利且存在以前年度未弥补亏损。 本报告期内，公司聚焦国产小分子肿瘤药物的迭代升级与临床突破，努力扩大患者获得高质量疗法的渠道，围绕核心靶点及技术平台，持续推动在研管线的开发与注册申报进程，多项关键性研究取得了符合我们预期的进展：SY-707（首要泽?）用于治疗ALK阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的新药上市申请（NDA）审评审批稳步推进。报告期内，公司配合国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）完成了对SY-707药品研制现场、生产现场、临床研制现场的核查和药品注册检验，并按照《药品注册管理办法》及发补通知要求，完成了相关资料的补充整理工作。SY-5007（首亦泽?）两项关键性临床试验均已达到主要研究终点，Ⅱ期临床研究成果在2025年欧洲内科肿瘤学会（ESMO）年会发表，体现其临床价值和国际认可度；其单药适用于RET基因融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者治疗的NDA亦于2025年10月获得受理，目前处于审评阶段。第三代ALK抑制剂SY-3505（Ficonalkib）针对经治患者的关键Ⅱ期临床试验及针对初治患者的Ⅲ期临床试验均已完成全部患者入组工作，我们正在全国范围内数十家临床研究中心，严格按照研究方案和GCP要求推动随访研究与数据整理工作，并计划在数据读出后积极与监管部门沟通递交该药品的新药上市申请事宜。此外，公司持续贴合市场动态和临床需求变化，紧跟全球创新趋势与新兴技术，并应用于更多项目的推进，进一步强化包括ALK-4G、p53 Y220C等项目在内的早期阶段管线矩阵，尽快推动更多优势候选药物进入临床试验阶段。 公司亦已启动商业化准备工作。以“以患者为中心”为核心理念，我们计划搭建学术推广+渠道拓展+支付创新的立体化商业化体系，采取学术驱动、渠道协同、支付创新的组合策略，涵盖KOL、临床医生、患者、支付方式等核心维度，并通过市场准入谈判、学术推广体系建设、渠道布局、团队招募与培训等，确保未来产品上市后能够实现快速渗透和长期商业成功。 截至2025年末，公司资产总额79,123.37万元，归属于母公司所有者权益68,017.89万元，无带息负债，资产负债率14.04%；在手现金及可随时变现的金融资产70,283.41万元，占资产总额比例达88.83%，财务及现金流风险可控。公司将充分做好财务战略规划，为主业创新药研发和产业化基地的建设工作做好资金保障，未来适时、适当利用多元化外部融资工具，助力各项新药研发项目持续推进、保持核心团队稳定并不断吸引优秀人才加入。 7、董事会决议通过的本报告期利润分配预案或公积金转增股本预案 公司2025年度利润分配预案为：不派发现金红利，不送红股，不以资本公积金转增股本。以上预案已经公司第二届董事会第十三次会议审议通过，尚须提请2025年年度股东会批准。 母公司存在未弥补亏损 √适用 □不适用 经天健会计师事务所（特殊普通合伙）审计，截至2025年12月31日，母公司累计未分配利润为-115,384.33万元。根据《上市公司监管指引第3号一一上市公司现金分红》《上海证券交易所科创板上市公司自律监管指引第1号一一规范运作》及《公司章程》等相关规定，鉴于公司2025年度归属于母公司股东的净利润、截至2025年末母公司及合并财务报表的未分配利润均为负值，不满足现金分红的法定条件；同时，为满足公司正常运营和持续健康发展的需要，公司2025年度拟不进行利润分配及以资本公积转增股本。 8、是否存在公司治理特殊安排等重要事项 □适用 √不适用 第二节 公司基本情况 1、公司简介 1.1公司股票简况 √适用 □不适用 ■ 1.2公司存托凭证简况 □适用 √不适用 1.3联系人和联系方式 ■ 2、报告期公司主要业务简介 2.1主要业务、主要产品或服务情况 公司是一家植根中国的创新驱动型制药企业，专注于肿瘤领域创新小分子疗法的发现与开发，旨在解决迫切的、未被满足的临床需求，为患者带来更安全有效、可及性更高的治疗选择。自成立以来，始终致力于推进国产小分子肿瘤药物的迭代升级与临床突破，努力扩大患者获得高质量疗法的渠道，推动中国小分子肿瘤领域的持续创新。公司构建了差异化的小分子靶向药物产品管线。候选药物在设计上注重活性、选择性和耐药覆盖能力；依托涵盖靶点选择、药物化学、临床研究、转化医学等的内部一体化能力，公司能够高效推进多个针对不同靶点、不同适应症的项目，增强了管线的可持续性和可扩展性。 截至本报告披露日，公司自主研发管线中，2款处于上市审评阶段，1款处于关键性注册Ⅱ/Ⅲ期临床，1款处于Ⅱ期临床，3款处于Ⅰ期临床阶段，以及ALK-4G、p53 Y220C等多款具有竞争力的优质临床前候选化合物。十余款合作研发管线先后取得临床批件，其中，与正大天晴合作开发的依奉阿克胶囊（商品名：安洛晴?）于2024年获批上市，适用于未经过ALK抑制剂治疗的ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗；罗伐昔替尼（商品名：安煦?）于近期获批上市，适用于中危-2或高危的原发性骨髓纤维化（PMF）、真性红细胞增多症后骨髓纤维化（PPV-MF）或原发性血小板增多症后骨髓纤维化（PET-MF）成人患者的一线治疗。合作研发模式下，按照相关协议约定享有首期款、里程碑款项、奖励款、销售额提成或者一次性收益分/成等。 ■ 自主研发项目进展 ■ 合作研发项目进展 截至本报告披露日，处于上市注册及临床试验阶段的公司核心自研管线情况如下： ● SY-707（康特替尼，首要泽?） SY-707为公司自主研发、具有完全知识产权和全新结构的多靶点小分子激酶抑制剂，作用靶点包括ALK/FAK/PYK2/IGF1R。公司目前重点围绕ALK及FAK开展临床开发。SY-707于2015年获得科技部国家科技重大专项支持，同年10月获得原国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准开展临床试验。作为第二代ALK抑制剂，SY-707拟用于治疗未经ALK抑制剂治疗的ALK阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC），目前已进入新药上市审评审批阶段，公司预计该产品有望于2026年内获得上市批准。SY-707预计将成为公司首款商业化产品，对公司由研发阶段向商业化阶段转型具有重要意义。 （1）ALK阳性NSCLC适应症 SY-707已完成关键性确证性临床研究，在FAS人群中共纳入414例ALK阳性晚期NSCLC患者，由IRC和研究者进行了疗效评估。研究结果显示，相较第一代ALK抑制剂克唑替尼，SY-707达到预设优效标准，在无进展生存期（PFS）方面显著延长，并有效降低疾病进展和死亡风险。安全性方面，SY-707与已上市药物相比，整体表现出良好耐受性，尤其在肝脏、心脏、眼部、血液学、皮肤以及神经系统相关不良反应方面，较克唑替尼表现更佳，未发现预期外的新的安全性信号。多数不良反应可通过对症治疗或剂量调整得到有效管理，且预后良好。报告期内，公司配合国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）完成了对SY-707药品研制现场、生产现场、临床研制现场核查，完成药品注册检验及补发资料提交工作，目前审评正在推进中。 间变性淋巴瘤激酶（ALK）是一类重要的受体酪氨酸激酶，其异常激活可通过多条信号通路促进肿瘤细胞增殖与存活。ALK基因融合是非小细胞肺癌（NSCLC）的重要驱动突变之一，在晚期NSCLC患者中的发生率约为5%–7%，主要见于年轻、不吸烟或轻度吸烟的肺腺癌患者。相较传统化疗，ALK抑制剂可显著提高客观缓解率（ORR）并延长无进展生存期（PFS），已成为ALK阳性NSCLC患者的标准治疗方案，并被纳入中国临床肿瘤学会（CSCO）及美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐的一线治疗。 自首款第一代ALK抑制剂克唑替尼2013年在中国上市以来，第二代及第三代ALK抑制剂不断发展，整体疗效持续提升，尤其在耐药管理及中枢神经系统（CNS）转移控制方面取得显著进展。随着治疗手段的演进，ALK阳性晚期NSCLC逐步向慢病化管理转变。尽管当前已有多款ALK抑制剂上市，但不同药物在不良反应谱、患者耐受性及对药物敏感性方面仍存在差异，不同二代ALK抑制剂存在一定互补关系，临床实践中仍需要多样化的治疗选择以满足不同患者需求，相关市场仍具备持续发展空间。 （2）市场和竞争格局 根据行业咨询机构分析，2024年中国ALK抑制剂市场规模达到69亿元人民币，2020-2024年复合年增长率为22.8%。预计2024至2030年复合年增长率为12.6%，2030年市场规模将达到140亿元，2035年进一步增长至195亿元人民币。随着ALK靶向治疗渗透率持续提升及患者生存期延长，市场需求仍将保持稳步增长。 ■ 当前ALK一线治疗市场已进入多款二代/三代ALK抑制剂同台竞争模式，在二代ALK抑制剂中，阿来替尼、恩沙替尼和洛拉替尼虽已展现出较强的一线疗效，但各自仍存在不同的不良反应特征；其中洛拉替尼长期治疗常见代谢异常（高甘油三酯、高血脂、体重增加、水肿等），中枢神经系统（CNS）毒性（认知情绪相关不良反应等），3/4级AE发生率较高。在已确证疗效的前提下，SY-707的潜在价值不必然来自单一疗效指标的绝对领先，更多来自可管理的长期耐受性、安全性差异化以及与现有ALK抑制剂形成互补的临床定位，特别是在部分患者对现有ALK抑制剂耐受性不佳或需要长期维持治疗的情况下，SY-707有望作为具有差异化毒性谱的治疗选择，形成与现有ALK抑制剂的互补定位。 （3）FAK通路及联合用药探索 除ALK适应症外，SY-707也在FAK相关通路开展联合用药探索。临床前研究显示，SY-707在胰腺癌等多种肿瘤细胞中能够有效抑制FAK激酶活性，阻断FAK相关通路传导。在动物模型中，SY-707联合PD-1抗体特瑞普利单抗及吉西他滨，能够有效抑制胰腺肿瘤生长，改善荷瘤小鼠生存状态。2021年10月，国家药监局批准，公司已开展SY-707联合特瑞普利单抗及吉西他滨用于转移性胰腺癌及其他晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学和有效性的Ⅰb/Ⅱ期临床试验。目前已完成Ⅰ期剂量递增，进入剂量拓展阶段，揭示了SY-707的平台延展性和生命周期管理潜力。上述联合用药研究为SY-707在实体瘤领域的进一步拓展提供了依据，亦体现了该产品在靶点机制及适应症拓展方面的潜在平台价值。 ● SY-3505（Ficonalkib） SY-3505是公司自主研发、具有完全知识产权和全新化学结构的第三代ALK抑制剂，主要用于治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）。作为国内目前临床进展最快的完全国产第三代ALK抑制剂之一，SY-3505已同步布局经治及初治患者人群，具备覆盖一线及多线治疗场景的潜力。 截至本报告披露日，SY-3505已开展两项注册性临床试验，包括：一项针对经二代ALK抑制剂治疗失败的ALK阳性NSCLC患者的关键Ⅱ期临床研究，以及一项针对初治ALK阳性NSCLC患者、对比克唑替尼的关键Ⅲ期临床研究。上述两项注册性试验均已于2025年上半年完成全部受试者入组，目前正在全国几十家研究中心有序推进随访、数据整理及相关研究工作。公司正就该产品的后续注册申报路径与药品监管部门保持积极沟通。 从临床数据看，当前ALK阳性NSCLC的一线治疗以二代ALK抑制剂为主，但伴随二代ALK抑制剂渗透率持续提升，耐药后患者人数亦在不断增加；尤其是二代ALK抑制剂治疗失败后的后续治疗选择仍存在明显未满足需求。SY-3505围绕这一临床痛点进行开发，适应症范围可以覆盖一线、二线甚至三线、四线，力求在耐药管理与长期用药体验方面形成差异化竞争优势。 截至2025年12月，超450例ALK阳性晚期恶性实体瘤（主要为NSCLC）患者接受了SY-3505单药治疗。作为单药疗法，SY-3505在初治ALK阳性NSCLC患者及经二代ALK抑制剂治疗后进展的ALK阳性NSCLC患者中均展现出良好的抗肿瘤活性。安全性及耐受性数据显示，ALK阳性NSCLC患者对SY-3505耐受性良好，和同类药相比具备安全性优势，有望改善患者的长期用药体验。SY-3505也有望为我国ALK阳性晚期NSCLC患者的一线和多线治疗提供可及性更强的新选择。 （1）二线及二线以上治疗领域 ALK抑制剂耐药最常见的机制之一为ALK激酶结构域突变。相关突变可通过改变蛋白构象、增强ATP结合能力或产生空间位阻，削弱ALK抑制剂与靶点结合，从而导致ALK信号通路重新激活并引起疾病进展。其中，G1202R是二代ALK抑制剂耐药中最关键、发生比例最高的突变类型之一。随着ALK阳性NSCLC患者存量患者增加，及二代ALK抑制剂渗透率提高，耐药后的精准治疗需求持续上升，尤其是经一代/二代ALK抑制剂治疗失败患者存在巨大的未满足临床需求，其后续治疗仍是临床亟待解决的重要问题。 SY-3505对于野生型ALK激酶和多种一代/二代ALK抑制剂关键耐药突变体（包括F1174L、L1196M、G1202R、G1269S、R1275Q等）均显示出较强抑制作用，能够有效阻断其信号传导通路，抑制ALK阳性肿瘤生长。已有研究结果显示，作为国内目前进度最快的国产第三代ALK抑制剂之一，SY-3505在经二代ALK抑制剂治疗的ALK阳性NSCLC患者中展现出显著临床效果，体现出良好安全性和耐受性。当前全球仅有一款三代ALK抑制剂获批上市，随着后续注册性研究数据逐步成熟，SY-3505有望在二线及以上治疗领域建立清晰的差异化临床定位。 （2）一线治疗领域 目前，初治ALK阳性NSCLC患者的一线治疗已经形成一、二、三代ALK抑制剂共存的竞争格局。相较于第一代ALK抑制剂，第二代及第三代药物在疗效持续性、中枢神经系统转移控制能力及临床获益深度方面表现更优，未来一线用药竞争亦将主要集中于此。基于已获得的临床研究结果，SY-3505在疗效及安全性方面均显示出积极信号，其针对初治ALK阳性NSCLC患者，作为一线用药的注册临床试验已于报告期内完成全部患者入组，整体开发进度处于国内前列。 此外，ALK阳性NSCLC患者常合并中枢神经系统（CNS）转移，也是影响预后的关键因素。研究显示，高达30%的ALK阳性NSCLC晚期患者初诊时即伴有CNS转移。且治疗过程中仍有较高比例发生中枢进展。2021年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）会议报道，ALK阳性NSCLC患者3年以及5年内累计脑转移发病率分别为53%和62%。因此，兼顾全身疗效与CNS控制能力，是ALK抑制剂一线竞争力的重要维度。已有临床试验显示，SY-3505具备一定的CNS穿透能力，有效控制颅内病灶不良反应发生的同时，PFS等疗效数据表现积极，展现了其在ALK阳性NSCLC一线治疗领域的进一步开发和验证价值。 除ALK阳性NSCLC外，公司亦积极探索SY-3505在其他融合肿瘤中的应用潜力。由于LTK与ALK在激酶域氨基酸序列上具有高达80%的同源性，蛋白结合预测亦提示SY-3505与二者结合的氨基酸残基同源性接近100%，利用SY-3505治疗LTK融合肿瘤患者具备明确理论基础。临床前研究显示，SY-3505对LTK蛋白激酶具有强抑制活性（IC50纳摩级），可显著抑制CLIP1-LTK融合阳性肿瘤细胞生长，并在动物模型中显示对LTK阳性肿瘤的良好抗肿瘤活性。目前，全球尚无特异性靶向LTK融合蛋白的药物上市或进入明确成熟的临床开发阶段。围绕该前沿方向，公司已启动SY-3505针对LTK基因融合阳性晚期实体瘤患者中的Ⅰb期多中心、开放性、剂量递增及扩展研究，并在全国多家研究中心有序推进，有望进一步拓展其适应症边界并增强产品生命周期价值。 ● SY-5007（索特替尼，首亦泽?） SY-5007为公司自主研发的高选择性RET酪氨酸激酶小分子抑制剂，是目前临床进展最快的完全国产的选择性RET抑制剂之一。该产品主要用于治疗RET基因融合阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。2025年10月，SY-5007单药用于RET融合阳性NSCLC的适应症新药上市申请（NDA）已获受理，目前正在国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）审评过程中。该产品有望成为公司重要的商业化管线之一。 （1）临床数据与疗效表现 SY-5007关键性Ⅱ期临床研究结果已于2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会公布（壁报编号：1999P）。截至2025年4月10日： ● 初治患者（n=56）客观缓解率（ORR）：89.3%（95% CI：78.1–96.0） ● 经治患者（n=48）ORR：81.3%（95% CI：67.4–91.1） ● 全部患者疾病控制率（DCR）：93.3% ● 1年无进展生存率（PFS rate）：76.2% ● 中位PFS及中位缓解持续时间（DoR）尚未达到 上述结果表明，SY-5007在初治及经治RET融合阳性NSCLC患者中均展现出较高水平的抗肿瘤活性，并具有良好的缓解持续性趋势。主要疗效终点（经IRC评估的疗效确认的ORR）均达到且超出预设值，在一线和二线用药人群中疗效明显。在安全性方面，SY-5007整体耐受性良好。最常见的≥3级治疗相关不良事件（TRAE）包括高血压（24.8%）、腹泻（15.2%）、低钾血症（12.4%）及肝功能指标异常（丙氨酸氨基转移酶升高10.5%，天冬氨酸氨基转移酶升高7.6%）、中性粒细胞减少症（7.6%）、高甘油三酯血症（6.7%）和血小板减少症（5.7%），未观察到治疗相关死亡事件。大多数不良反应可通过剂量调整和对症治疗得到有效控制，安全性总体可管理。 此外，SY-5007确证性Ⅲ期试验的主要研究结果将ASCO 2026年会上进行展示。 （2）竞品对标与差异化定位 当前全球RET融合NSCLC治疗主要由选择性RET抑制剂主导，包括Selpercatinib及Pralsetinib等已上市药物。基于公开临床数据，在跨试验比较框架下，SY-5007在初治和经治人群均有良好的临床反应率，尤其在经治人群中ORR高于已上市竞品。从现有数据看，SY-5007在初治及经治患者中的ORR均显示出具有竞争力的疗效信号，尤其在经治人群中表现较为突出。 总体来看，SY-5007的潜在竞争优势主要体现在：较高的客观缓解率（尤其在经治人群），起效迅速且缓解趋势持续，安全性可控，毒性谱与同类药物相似。若后续Ⅲ期研究进一步验证其疗效与安全性，SY-5007有望成为具备国际对标能力的国产RET抑制剂。 （3）市场空间与临床需求 RET基因异常可表现为融合和突变两种重要方式。RET融合在NSCLC中的发生率约为1%–2%，患者总体规模相对较小，但属于明确的精准治疗人群，在发生耐药的EGFR突变非NSCLC中也观察到RET融合。此外，10%-20%的PTC（甲状腺乳头状癌）患者发生RET基因融合。RET突变类型中，50%的散发的MTC（甲状腺髓样癌）和几乎全部的家族性MTC患者发生RET基因点突变，在结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌等也观察到RET基因突变。 在我国，RET融合阳性NSCLC患者多在晚期确诊，传统化疗疗效有限，免疫治疗不敏感，接近50%会发生脑转移，发生率较高，其一年生存率不足20%，临床仍存在未满足需求。选择性RET抑制剂能够抑制不同的RET融合和不同的RET突变肿瘤的生长，显著改善患者生存期。行业分析数据显示，我国2017年至2023年，RET突变的NSCLC及甲状腺癌新发病例数由2.44万增加至2.88万，年复合增长率为2.8%，2033年将达到3.69万。市场规模由2021年的人民币0.49亿元增加至2027年的6.76亿元；国产创新的优效优价RET抑制剂在提升患者可及性方面具有重大潜力。 公司亦在积极探索该产品在RET阳性甲状腺癌等其他适应症中的应用，并计划在后续积累更多临床数据后，与监管部门沟通进一步扩大适应症范围。 ● SY-5933 SY-5933为公司自主研发的高选择性KRAS（G12C）小分子抑制剂，具有完全知识产权和全新的化合物结构，属于化药1类新药，拟用于治疗携带KRAS（G12C）突变的晚期实体瘤。本产品于2023年4月获得国家药品监督管理局（NMPA）批准开展临床试验，并于同年8月完成首例受试者入组。截至目前，SY-5933已开展或正在开展共3项公司发起的临床试验，包括1项健康受试者研究及2项实体瘤患者研究。阶段性研究数据显示：SY-5933在患者体内具有良好的药代动力学特征，在多种复发或难治性KRAS（G12C）突变肿瘤患者体内均表现出了良好的初步抗肿瘤活性，整体耐受性良好。 （1）市场与临床需求 以非小细胞肺癌为例，KRAS（G12C）突变患者规模较为可观，且在结直肠癌等适应症中，后线治疗选择仍较为有限，临床未满足需求持续存在。随着KRAS（G12C）靶向药物逐步上市，相关市场正在快速增长，预计未来仍具备较高增长潜力。 KRAS突变是实体瘤中最常见的致癌驱动之一，其中KRAS（G12C）为重要亚型。在中国人群中，该突变约存在于4.3%的肺癌、2.5%的结直肠癌及2.3%的胆管癌患者中。以中国每年新发肺癌患者约110万人、非小细胞肺癌占比85%估算，每年新增携带该突变的患者约4万人，一线治疗是规模最大的潜在增量市场。KRAS（G12C）突变的结直肠癌患者规模虽不及肺癌，但后线治疗选择极度匮乏，临床未满足需求持续存在。行业分析显示，中国KRAS（G12C）抑制剂药物市场规模将从2024年的1,300万美元增长至2030年的4.4亿美元，复合年增长率为79.3%。 ■ KRAS（G12C）抑制剂已成为当前全球肿瘤领域的重要研发热点，相关靶向药物已实现上市，整体竞争格局较为活跃。在该背景下，SY-5933作为处于早期临床阶段的候选药物，其核心价值不局限在单药疗效的直接竞争，而在于差异化分子设计及潜在优化的药代和安全性特征，以及在联合治疗中的应用潜力，和与公司现有管线形成协同开发能力。 （2）联合用药策略 联合用药被认为是克服KRAS靶向治疗耐药、提升疗效的重要策略。基于机制研究及临床前数据，公司重点探索SY-5933与FAK抑制剂SY-707的联合应用，SY-707和SY-5933良好的药代动力学参数、安全性和治疗窗口亦为联合用药奠定了基础。在利用人源KRAS（G12C）突变的非小细胞肺癌、胰腺癌和结直肠癌细胞系构建的小鼠异种移植瘤模型中： ● SY-5933与SY-707联用可协同抑制KRAS（G12C）突变肿瘤细胞增殖 ● 联合治疗可诱导细胞周期阻滞并促进肿瘤细胞凋亡 ● 在非小细胞肺癌、胰腺癌及结直肠癌模型中均观察到增强的抗肿瘤活性 ● 联合用药耐受性良好，未见明显安全性叠加风险 本报告期内，中国医学科学院肿瘤医院伦理委员会同意了“一项评价SY-5933片联合CT-707片在携带KRAS（G12C）突变的晚期实体瘤受试者中安全性、耐受性、药代动力学特征和初步疗效的Ⅰb/Ⅱ期研究”的审批申请，目前受试者有序入组。 作为公司早期研发管线的重要组成部分，SY-5933代表公司在KRAS靶点领域的布局，并通过与SY-707等在研项目的联合开发，探索差异化治疗路径。未来，公司将根据临床数据进展，持续评估SY-5933在单药及联合治疗中的临床价值，以期在竞争激烈的KRAS（G12C）赛道中形成具有特色的开发策略。 ● SY-4798 SY-4798是公司自主研发的高选择性、高活性、不可逆小分子FGFR4抑制剂，具有完全知识产权，拟用于治疗肝细胞癌（HCC）及胆管癌等消化道肿瘤。 肝细胞癌是我国高发且高致死率的恶性肿瘤之一，大部分患者确诊时已处于中晚期。2020年，中国肝细胞癌发病例数为31.61万例，以2.2%的复合年增长率升至2024年的34.45万例。预计到2030年将达到38.07万例。近年来，晚期肝细胞癌的系统治疗手段不断丰富，但整体疗效仍有限，尤其在特定分子亚型患者中，精准治疗仍存在明显未满足需求。FGFR4通路在部分肝细胞癌中异常激活，被认为是潜在的治疗靶点之一。与泛FGFR抑制剂相比，高选择性FGFR4抑制剂在维持抗肿瘤活性的同时，减少因脱靶效应导致的不良事件，改善患者耐受性。 已有初步临床数据显示，SY-4798单药在目标患者人群中具有一定抗肿瘤活性，整体耐受性较好。目前国内尚无高选择性FGFR4抑制剂获批上市，该靶点仍处于早期探索阶段。FGFR4抑制剂属于相对细分且尚未充分验证的靶点领域，其临床开发面临患者筛选、疗效验证及生物标志物匹配等挑战。在此背景下，SY-4798的开发策略将更加侧重精准患者人群筛选，联合治疗策略探索，差异化注册路径设计等。 SY-4798作为公司在消化道肿瘤领域的探索性项目，属于早期研发管线的重要组成部分。公司将根据后续临床数据持续评估其单药及联合治疗潜力，逐步明确其临床定位及商业化可行性。 ● SY-4835 SY-4835为公司自主研发的高活性WEE1小分子抑制剂，具有新颖的化学分子结构，目前处于Ⅰ期临床试验阶段。 WEE1激酶在细胞周期G2-M检查点中发挥关键调控作用，参与DNA损伤后的修复过程。部分肿瘤细胞由于G1-S期检查点功能缺陷，对G2-M期检查点依赖增强，从而为WEE1抑制剂提供了潜在治疗窗口。WEE1在多种癌症中均呈高表达，包括乳腺癌、白血病、黑色素瘤以及成人和儿童脑肿瘤。通过抑制WEE1活性并破坏G2-M期检查点，相关药物有望增强DNA损伤类治疗（如化疗、放疗及部分靶向治疗）的抗肿瘤效果，因此WEE1抑制剂被认为是具有联合治疗潜力的重要作用机制。 临床前研究表明，SY-4835在多种肿瘤模型中表现出抗肿瘤活性，具备较广的适应症探索潜力，包括胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌等多种实体瘤和急性髓系白血病（AML）等血液肿瘤。目前，全球范围内尚未有同类药物实现正式商业化上市，WEE1抑制剂整体仍处于临床开发阶段，尚未形成成熟的商业化格局。SY-4835已进入临床研究阶段，国内进度处于第一梯队，处于国内同类产品的开发前列。作为公司早期研发管线的重要组成部分，SY-4835代表了公司在细胞周期调控及DNA损伤修复领域的布局。未来，公司将根据临床数据逐步评估其在单药及联合治疗中的应用潜力，并探索差异化开发路径。 ● SY-9453 SY-9453是公司自主设计和研发的高活性、高选择性MAT2A小分子抑制剂，拟用于治疗MTAP缺失的肿瘤。该产品基于“合成致死”机制开发，通过抑制MAT2A活性，选择性杀伤MTAP缺失的肿瘤细胞。2026年2月，SY-9453获得国家药品监督管理局（NMPA）批准开展临床试验，截至本报告披露日，针对实体瘤患者的I期临床研究已在全国多家临床中心启动，受试者正在有序入组。 MTAP缺失是多种实体瘤中常见的分子特征，包括神经胶质瘤、黑色素瘤、胰腺癌、非小细胞肺癌、膀胱癌等。在MTAP缺失背景下，肿瘤细胞对MAT2A介导的代谢通路依赖增强，从而形成合成致死治疗窗口。中国每年新发的MTAP缺失的肿瘤患者人群庞大，而且缺乏有效的靶向治疗手段。靶向MAT2A有望在MTAP缺失患者中实现选择性抗肿瘤作用，同时减少对正常细胞的影响，是当前精准肿瘤治疗领域的重要前沿方向之一。 药效学、药理学、药代动力学、毒理学等临床前研究显示，SY-9453在多种MTAP缺失肿瘤模型中具有显著的抗肿瘤活性，并表现出良好的安全性和耐受性特征。相关研究结果支持其进入临床阶段开展进一步验证。目前，MAT2A抑制剂整体仍处于早期临床开发阶段，但以合成致死为基础的靶向治疗是近年来肿瘤药物研发的重要方向之一，公司目前产品为国内进展最快的MAT2A抑制剂之一。MAT2A作为MTAP缺失肿瘤的关键依赖靶点，已成为全球药物研发的热点领域之一。在该背景下，SY-9453作为公司前沿机制类创新项目，代表公司在肿瘤代谢与合成致死领域的布局。SY-9453的未来开发将重点关注：MTAP缺失患者的精准筛选，单药及联合治疗策略探索，临床疗效与安全性的平衡验证。其潜在价值将取决于后续临床数据的逐步验证。 2.2主要经营模式 1.研发模式 （1）自主研发 公司主要从事1类创新药的研发，可分为以下研究阶段：药物发现、规范化的临床前研究、临床试验申请（IND）、临床试验、新药上市申请（NDA）及上市后研究： ■ （2）合作研发 凭借优秀的临床前研发实力，公司与正大天晴、石药集团等签订了多个创新药研发项目的合作协议，基于已搭建的技术研发平台，公司开展了多个抗肿瘤一类新药、治疗Ⅱ型糖尿病一类新药和治疗NASH一类新药的研发项目。其中涉及的靶点涵盖蛋白激酶、表观遗传学调控因子、肿瘤代谢调控蛋白、GPCR、免疫调控因子等多种类型。公司在与正大天晴、石药集团的业务合作中承担了靶点验证与确认、药物分子设计与优化、生物学筛选及药效学和药理学研究、药代动力学研究、初步的毒理研究、合成工艺研究等关键研发环节，覆盖流程包括从立项调研到最终确定候选化合物，而由合作方承担GLP毒理及临床试验等研发环节。合作研发模式下，公司与对方共同拥有合同项下的专利权、著作权等知识产权，并按照相关协议约定享有首期款、里程碑款项、奖励款、销售额提成或者一次性收益分成等。 截至本报告披露日，已有超过十个合作项目的产品获得了临床批件，其中，依奉阿克胶囊（商品名：安洛晴?）于2024年获批上市，适用于未经过ALK抑制剂治疗的ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗；罗伐昔替尼（商品名：安煦?）于近期获批上市，适用于中危-2或高危的原发性骨髓纤维化（PMF）、真性红细胞增多症后骨髓纤维化（PPV-MF）或原发性血小板增多症后骨髓纤维化（PET-MF）成人患者的一线治疗。上述项目的成功推进及上市，验证了公司在临床前研发阶段的技术能力及项目转化效率，为公司后续开展合作研发提供了可复制的路径。 2.采购模式 公司目前采购项目主要为临床前试验服务、临床试验服务及研究所需原材料等。公司遵循“公平、公正、平等”的原则，建立并执行了完整规范的采购内控管理制度，在供应商准入审核、变更管理、改进和提升，以及供应商维权方面制定明确和严格的管理措施，监控和管理供应链风险，确保采购活动在诚信、规范、透明和可持续的前提下进行。 一是，明确采购相关部门及岗位职责，规范采购流程，供应商开发及管理等相关要求，提升采购过程管理效率，降低采购风险；为规范采购人员行为，强化采购流程的廉洁建设，要求全体采购人员签订岗位廉洁从业协议，建立廉洁从业档案，杜绝发生为谋取个人不正当利益而侵害供应商合法权益的行为；并与所有供应商签订《反商业贿赂和反舞弊承诺书》，供应商不得向采购人员赠送礼金、有价证券、贵重物品、好处费等，努力实现阳光采购，营造公平公正、合作共赢的合作环境。二是，对确认合格并开始供货的供应商进行供货能力等情况的动态监测评价，激励现有供应商提高供货品质、服务态度等方面的积极性，确保供应商的供应效果，推进与优秀供应商的合作力度。同时，定期对现有供应商从质量、价格、供货情况、资质安环、服务行为等维度开展绩效评估，对存在供应安全、质量缺陷或不诚信等问题的供应商进行淘汰处理，保证持续稳定地为公司提供满意的产品和服务。三是，更加关注供应链管理的合规性和可持续性，将科学伦理、环保和安全等社会责任要素要求融入供应商管理过程中，要求供应商遵守适用的法律法规，推动供应商提高社会责任工作水平。公司明确规定供应商在遵守法律法规、保护环境、社会责任和公司治理方面的要求，并通过供应商自评和现场审核等形式，推动和确认供应商遵照执行。

一、引言 KRAS G12C突变是非小细胞肺癌（NSCLC）中重要的驱动基因变异之一，在亚洲NSCLC患者中约占4%。由于其独特的分子结构特征，KRAS G12C长期以来被视为“不可成药”靶点，给临床治疗带来诸多挑战。近年来，随着靶向药物研发的突破，KRAS G12C抑制剂相继问世，显著改善了该类患者的预后。随着医保政策的覆盖，药物可及性进一步提升，推动KRAS G12C突变肺癌的诊疗格局发生深刻变革。本文系统梳理KRAS G12C突变晚期NSCLC的核心诊疗痛点、靶向药物的临床应用进展、医保政策带来的影响、一线联合治疗的探索前景，以及未来面临的挑战与突破方向，以期为临床精准诊疗提供参考。 二、KRAS G12C突变晚期NSCLC的临床挑战 KRAS G12C靶点因其独特的结构特征，长期面临药物研发困境。KRAS蛋白表面光滑且存在动态构象变化，缺乏明显的结合位点；同时KRAS与内源性配体GDP/GTP亲和力极强，小分子药物难以竞争结合，进一步增加了研发难度。在KRAS G12C靶向药物问世前，此类患者多参照驱动基因阴性人群的治疗策略，以化疗和免疫治疗为主，但整体疗效欠佳。化疗方案的客观缓解率（ORR）普遍低于20%，中位无进展生存期（PFS）仅为4~6个月；免疫联合化疗的获益亦有限，难以满足临床需求。 此外，KRAS G12C突变晚期NSCLC患者中肝转移、脑转移及STK11/KEAP1共突变发生率较高，这类人群治疗难度大且缺乏针对性干预措施。肝转移病灶血供丰富、微环境复杂，常规治疗难以有效控制；脑转移患者受血脑屏障限制，多数药物穿透性不足；STK11/KEAP1共突变患者肿瘤异质性强、预后差，化疗联合免疫治疗的有效性进一步降低。尽管KRAS G12C抑制剂的问世显著改善了患者预后，但相较于EGFR、ALK等其他驱动基因阳性肺癌的靶向治疗，KRAS G12C抑制剂单药的疗效仍存在明显差距，需探索更多联合策略以提升治疗效果。 三、KRAS G12C抑制剂的分子机制与临床优势 新型KRAS G12C抑制剂（如索托拉西布、阿达格拉西布）通过选择性靶向KRAS G12C突变蛋白的SWITCH II口袋，将蛋白稳定锁定于GDP结合的失活状态，阻断其向GTP结合的活性构象转化，进而抑制下游信号通路的异常激活。其分子结构设计中的双甲基取代哌嗪结构，不仅增强了与突变蛋白的结合亲和力，还形成低能量稳定构象，延长药物作用时间并提升结合稳定性。 临床研究数据显示，在既往经治的KRAS G12C突变晚期NSCLC患者中，该抑制剂治疗的ORR达52%，中位PFS提升至9个月以上，中位总生存期（OS）达14.1个月。对于肝转移和脑转移患者，ORR分别达65.2%和61.1%，填补了这类难治性人群的精准治疗空白。在安全性方面，该药物对野生型KRAS蛋白结合力低，减少了正常细胞损伤，血液学毒性较低，不良反应多控制在1-2级，未观察到因不良反应导致永久停药的案例。 值得注意的是，该抑制剂的II期注册研究前瞻性纳入化疗、免疫治疗失败的患者，其中近20%为既往接受过三线及以上治疗的人群，基线特征更贴合真实世界中多线治疗的困境。即使在此背景下，药物仍实现52%的ORR及14.1个月的中位OS。此外，各亚组均能获得一致性疗效获益，STK11共突变亚组ORR达43.8%，KEAP1共突变亚组ORR为40%，打破了同类药物在共突变人群中治疗受限的瓶颈。 四、KRAS G12C & CRBN Binding 试剂盒在耐药机制研究中的应用 随着KRAS G12C抑制剂临床应用的拓展，耐药问题逐渐显现。获得性耐药机制包括继发性KRAS突变（如G12D、G12V、G13D等）、旁路信号激活（如MET扩增、EGFR激活）及组织学转化等。在针对耐药机制的研究中，准确评估KRAS G12C蛋白与E3泛素连接酶的相互作用对于理解降解途径介导的耐药逆转具有重要意义。 人KRAS G12C & CRBN Binding 试剂盒(GTP load)为这一研究提供了标准化检测工具。该试剂盒基于KRAS G12C蛋白在GTP结合状态下的构象特征，模拟靶向降解剂或内源性降解途径中靶蛋白被招募至CRBN连接酶的过程。通过时间分辨荧光共振能量转移（TR-FRET）技术，可定量检测KRAS G12C与CRBN的结合活性，用于评估候选化合物是否通过泛素-蛋白酶体途径诱导KRAS降解。在耐药机制研究中，该试剂盒可用于验证耐药后出现的KRAS二次突变是否影响与E3连接酶的相互作用，或用于筛选能够克服耐药的新型降解分子。 五、结语 KRAS G12C突变曾长期面临“不可成药”困境，近年来随着靶向药物的研发突破，已逐步实现从后线向前线的治疗前移。医保政策的全面覆盖显著提升了药物可及性，使更多患者获益。未来需进一步开展基于生物标志物的分层研究，完善全程化管理模式，探索联合治疗策略（如联合SHP2抑制剂、PD-1抑制剂、化疗等）以克服耐药，最终实现KRAS G12C突变肺癌患者的精准治疗与长期生存获益。 声明：本篇文章在创作中部分采用了人工智能辅助。如有任何内容涉及版权或知识产权问题，敬请告知，我们承诺将在第一时间核实并撤下。 KRAS G12C突变非小细胞肺癌靶向治疗进展与展望-南京优爱(UA BIO), 重组蛋白专家