Doxorubicin Hydrochloride liposomal(Accord)

摘要：本文系统梳理了纳米脂质体（LNP）从 20 世纪60年代理论雏形到2020年代产业爆发的发展历程，重点阐述可电离脂质研发、新冠疫情催化等关键节点对技术成熟的推动作用，同时盘点了国际巨头与国内企业在 LNP 领域的核心项目布局，归纳其在传染病疫苗、肿瘤免疫治疗、罕见病与代谢疾病干预等领域的应用案例，脂质多聚复合物LPP的作用，最后展望肝外靶向、AI 辅助研发、工艺革新等未来发展方向。 一、LNP纳米脂质体的发展之路 在生物医药的创新浪潮中，纳米脂质体（Lipid nanoparticle，LNP）无疑是最耀眼的“明星载体”。它凭借出色的核酸递送能力，撑起了mRNA疫苗的半边天，更成为基因治疗、罕见病药物研发的核心工具。从1964年的偶然发现，到如今的产业化爆发，LNP走过了一段充满突破与挑战的逆袭之路。 （一）技术雏形：磷脂囊泡的偶然发现（20世纪60年代--80年代） LNP的故事，始于一个意外的科学发现。1964年，英国科学家Bangham在实验中观察到，磷脂分子在水溶液中会自发组装成封闭的双层囊泡结构。这个看似普通的现象，却为脂质载体的研发埋下了伏笔。 20世纪80年代，基因治疗概念的兴起，让脂质载体迎来新的转机。科学家尝试用阳离子脂质修饰脂质体表面，借助静电作用结合带负电的核酸分子，初步解决了核酸难以穿透细胞膜的难题。 不过，这类阳离子脂质载体的局限性也很突出——细胞毒性强、体内循环时间短、基因递送效率低，始终无法跨越从实验室到临床的鸿沟。 （二）关键突破：可电离脂质的研发与LNP体系成型（2000年代-2010年代） LNP真正的转折点，出现在21世纪初可电离脂质的研发成功。 传统阳离子脂质在生理pH环境下呈正电性，容易与血液中的阴离子成分结合发生聚集，不仅会缩短循环时间，还会引发较强的免疫反应和细胞毒性。 而可电离脂质的出现，完美解决了这一痛点：它在生理pH下呈电中性，能显著提升脂质颗粒的循环稳定性；当进入细胞内体的酸性环境后，可电离脂质会发生质子化，通过“质子海绵效应”促使内体破裂，将包裹的核酸药物高效释放到细胞质中。 图1：常见脂质体类型 (A)脂质体;(B)包封疏水和亲水药物的脂质体;(C)用靶向配体功能化的免疫脂质体;(D)用惰性聚合物(如PEG)功能化的空间稳定的脂质体 2005-2012年，加拿大不列颠哥伦比亚大学Pieter Cullis团队与Alnylam Pharmaceuticals展开深度合作，合成并筛选了300余种可电离脂质。通过系统性优化，他们将LNP-siRNA系统在肝脏中的基因沉默效率提升了3个数量级，为核酸药物的体内递送扫清了核心障碍。 2012年，Acuitas Therapeutics基于该技术路线，成功开发出可高效递送mRNA的LNP系统，在肝脏中实现目标蛋白的稳定表达，验证了LNP递送mRNA的可行性。 与此同时，LNP的核心组成体系也逐渐成型。一个标准的LNP配方包含四种关键成分：可电离脂质（核心功能成分，负责包裹核酸并促进胞内释放）、胆固醇（增强脂质双层稳定性）、辅助磷脂（维持膜结构完整性）、PEG化脂质（减少体内清除，延长循环时间）。这套组合拳，让LNP的递送效率和安全性实现了质的飞跃。 图2：LNP的制备示意图 （三）产业爆发：新冠疫情催化与技术成熟（2020年代至今） 2020年新冠疫情的爆发成为LNP技术产业化的“催化剂”。mRNA疫苗凭借研发周期短、免疫原性强等优势成为抗疫主力，而LNP作为mRNA疫苗的核心递送系统，它能有效保护脆弱的mRNA分子不被体内核酸酶降解，同时促进抗原呈递细胞的摄取，激发高效的体液免疫和细胞免疫。 辉瑞-BioNTech的Comirnaty疫苗、Moderna的Spikevax疫苗，均采用LNP作为mRNA递送载体。全球数十亿剂的接种规模，不仅验证了LNP技术的安全性和可靠性，更让这项原本藏在实验室里的技术，成为家喻户晓的“抗疫功臣”。 事实上，在新冠疫情之前，LNP已经迈出了产业化的第一步。2018年，Alnylam Pharmaceuticals基于LNP递送技术的siRNA药物Onpattro获批上市，用于治疗家族性淀粉样变性。这是全球首款商业化的LNP递送核酸药物，标志着LNP技术正式进入临床应用阶段。 此后，LNP的应用边界不断拓展：从传染病疫苗到肿瘤个性化疫苗，从罕见病基因沉默到基因编辑工具递送，LNP逐渐成为生物医药领域不可或缺的核心平台技术。 二、国内外LNP相关项目核心企业盘点 近年来，LNP技术的巨大应用潜力吸引了全球生物医药企业的布局，形成了国际巨头主导、本土企业快速追赶的产业格局。 国外企业在LNP技术领域布局早、技术壁垒高，以技术平台搭建、专利掌控和商业化落地为核心竞争力。美国Moderna、德国BioNTech等企业拥有自主式mRNA-LNP平台，推动了新冠疫苗等产品的大规模商业化，并持续拓展流感、RSV疫苗及罕见病、癌症疗法等管线； 加拿大Acuitas Therapeutics等企业凭借核心LNP专利，通过技术授权与辉瑞、默克等巨头深度合作；赛诺菲、葛兰素史克等国际制药巨头则通过收购、合作整合技术资源，加速mRNA疫苗研发； 此外，Intellia Therapeutics等企业探索LNP介导的CRISPR基因编辑递送，Orna Therapeutics等布局环状RNA+LNP前沿赛道，不断拓宽技术应用边界。 表1 国际LNP领域核心企业及技术成果 国内LNP领域企业以快速跟进、平台创新和产业链完善为特色，形成了从原料、CDMO到药物研发的完整布局。 艾博生物联合沃森生物、石药集团等企业实现mRNA新冠疫苗的获批上市，康希诺生物通过引进国际技术开发差异化产品；深信生物、科镁信等企业聚焦LNP技术创新，前者实现可离子化脂质技术对外授权，后者突破肝外靶向递送瓶颈； 键凯科技、诺唯赞等上游企业保障PEG化脂质、核心酶等关键原料供应，凯莱英、药明康德等提供从质粒到mRNA-LNP成品的CDMO服务；同时，呈源生物、星锐医药等企业积极布局环状RNA+LNP、肝脏/肿瘤靶向治疗等前沿方向； 成都威斯津生物搭建自主LNP平台，其乙肝 mRNA治疗药物成全球首个获批临床的同类产品；剂泰科技靠AI驱动LNP设计，实现肺靶向转染率超30%；石药集团、绿叶制药等在脂质体药物产业化基础上拓展LNP布局； 启辰生生物自研脂质C2，递送效率优于SM-102；康希诺生物优化LNP系统降低疫苗不良反应；金斯瑞生物开发T细胞靶向LNP，提升白血病模型递送效率。逐步缩小与国际企业的差距。 表2 国内LNP领域核心企业及技术成果 三、LNP纳米脂质体的核心应用领域 LNP技术凭借优异的生物相容性、高效的递送能力和灵活的配方设计，已在生物医药领域实现多场景应用，从传染病预防到肿瘤治疗，从罕见病干预到代谢疾病治疗，形成了覆盖预防与治疗的多元化应用格局。 （一）疫苗递送：传染病与肿瘤预防的主力载体 LNP的核心价值是保护mRNA不被降解、促进抗原呈递细胞摄取，高效激发双重免疫反应。 （二）核酸药物递送：基因治疗的“标配载体” LNP适配siRNA、mRNA、基因编辑工具等，推动核酸药物商业化与技术升级。 （三）肿瘤治疗：靶向与联合疗法的核心工具 LNP实现化疗药物靶向富集，同时与免疫治疗、基因治疗协同增效。 1.化疗药物递送：石药集团多柔比星脂质体注射液，减少心脏毒性，在乳腺癌、卵巢癌治疗中市场份额领先。 2.免疫联合治疗：清华-浙大“代谢重编程型mRNA - LNP”平台联合αPD-1，使代谢相关脂肪性肝病引发的肝癌模型中80%小鼠120天无瘤存活；LNP递送IL-12、IFN-γ等细胞因子mRNA，增强肿瘤局部免疫反应，提升免疫治疗效果。 （四）罕见病与代谢疾病：精准治疗新路径 LNP通过靶向调控基因或补充功能蛋白，为两类疾病提供高效解决方案。 （五）新兴领域突破与应用延伸 除上述领域外，LNP还在自身免疫病、免疫抗衰、脑部疾病递药等方向取得突破，未来将进一步拓展应用边界与精准递送能力。 四、技术延伸：LPP带来的新可能 随着LNP技术的成熟，科学家们并未止步不前。为了解决LNP肝靶向偏向、药物释放过快等问题，一种升级版的递送系统—LPP（脂质多聚物复合物）应运而生。 图3：LPP的结构示意图 LPP采用核壳双层结构，以阳离子聚合物-核酸复合物为内核，外层包裹脂质双层。这种设计实现了“双重保护”：内核负责紧密包裹核酸并实现缓慢控释，外壳则延续了LNP的生物相容性和细胞穿透优势。与LNP相比，LPP肌肉注射后更易在注射部位和引流淋巴结富集，降低肝脏脱靶风险，在肿瘤疫苗、局部免疫治疗领域展现出独特潜力。 如果说LNP是“全能型选手”，那么LPP就是“精准型专家”。二者相辅相成，共同推动纳米递送技术向更高效、更靶向的方向发展。 五、未来展望：从肝脏靶向到全身精准递送 如今，LNP已经从单一的疫苗载体，成长为支撑核酸药物研发的“技术基石”。未来，LNP的发展将聚焦三大核心方向： 1. 肝外靶向突破：通过表面修饰靶向配体，攻克中枢神经系统、肺部、肿瘤等难靶向部位，拓展更多治疗场景； 2. AI赋能研发：利用人工智能和高通量筛选技术，加速新型可电离脂质的设计与优化，缩短研发周期； 3. 工艺降本增效：开发连续化生产、微流控制备等新技术，降低LNP的生产成本，提升产品的一致性和稳定性。 从实验室的偶然发现，到百亿市场的核心支柱，LNP的逆袭之路，是科学探索与产业需求同频共振的缩影。在未来的生物医药创新中，LNP必将继续扮演关键角色，为更多疾病的治愈带来新的希望！ 信息数据来源 [1] 喻国灿，章琦，等。代谢重编程型mRNA -脂质纳米颗粒重塑免疫微环境以改善代谢相关脂肪性肝病的免疫治疗效果 [J]. Science Translational Medicine, 2025,  [2] Liu Y, Wang H, et al. 脂质纳米颗粒递送 IL-12 mRNA 增强肿瘤局部免疫应答并协同 PD-1 抑制剂抗肿瘤效果[J]. Journal for ImmunoTherapy of Cancer, 2024, 12 (2): e006892.  [3] Chen J, Li M, et al. 靶向肿瘤的 LNP 递送 IFN-γmRNA重塑肿瘤免疫微环境 [J]. Scientific Reports, 2023, 13 (1): 15621. [4] 蓝鲸新闻.第十批国采开标：涉及62种药品，乳腺癌一线用药等降价近九成 [EB/OL].  [5]石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司.一种盐酸多柔比星脂质体注射剂及其制备工艺 [P]. 中国：200910074450.4，2011-09-28. [6] TiPLab. RNA 药物的非病毒载体递送 —LNP 组合物 [EB/OL]. [7]Nature. From lipids to lipid nanoparticles to mRNA vaccines[EB/OL].  [8] 腾讯新闻.详解 2023 诺贝尔生理学或医学奖：《自然》万字长文，揭示 mRNA 疫苗鲜为人知的历史 [EB/OL].  [9]艾博生物.艾博生物与沃森生物联合研发的 mRNA 新冠疫苗获批上市 [EB/OL].  [10] 深信生物.深信生物可离子化脂质技术对外授权合作公告 [EB/OL]. [11] 键凯科技.键凯科技 PEG 化脂质产品介绍 [EB/OL].  [12] 药明康德. mRNA-LNP 药物 CDMO 服务平台 [EB/OL].  [13] 成都威斯津生物.乙肝 mRNA 治疗药物获批临床，系全球首个同类产品 [EB/OL].  [14] 剂泰科技. AI 驱动LNP设计实现肺靶向转染率超 30%[EB/OL]. [15] 金斯瑞生物科技.金斯瑞 T 细胞靶向 LNP 提升白血病模型递送效率 [EB/OL].  [16] 康希诺生物.康希诺生物优化 LNP 系统降低疫苗不良反应 [EB/OL]. [17] 启辰生生物.自研脂质 C2 递送效率优于 SM-102 研究报告 [EB/OL].  [18] 呈源生物.环状 RNA+LNP 前沿布局进展 [EB/OL].  [19] 斯微生物. LPP 递送技术平台白皮书 [EB/OL].（企业技术资料，明确LPP以聚合物包载 mRNA 为内核、磷脂包裹为外壳的结构设计,及树突状细胞靶向激活T细胞免疫反应的核心应用逻辑） [20]百谏方略、格隆汇等发布的LNP/mRNA行业分析报告 识别微信二维码，可添加药时空小编 请注明：姓名+研究方向！

摘要 纳米制剂作为一种创新的药物递送系统，在改进给药方式、提高生物利用度、促进生物降解以及实现靶向递送方面具有显著优势。借助纳米制剂独特的尺寸优势，可在微观尺度上对药物、基因、蛋白质等治疗剂进行精准重组。这种修饰不仅能促进治疗剂的精准释放，还能显著提高疗效并减少不良反应，为多种疾病的治疗创造了新机遇。本综述探讨了纳米制剂在治疗应用中的最新进展、挑战及未来前景。首先介绍了纳米制剂的发展历程、设计、合成及作用机制；随后总结了其在疾病诊断与治疗中的应用，重点聚焦肿瘤学、肺病学、心脏病学、内分泌学、皮肤病学和眼科学等领域；最后分析了纳米材料在医学应用中面临的挑战，并基于这些考量对未来发展方向进行了展望。本综述全面探讨了纳米制剂在疾病诊断与治疗中的当前应用及潜在意义，为现代医学疗法的发展提供参考。 关键词：纳米制剂；设计策略；疾病治疗；混合纳米颗粒  引    言 纳米制剂是指利用纳米技术制备，或通过将药物颗粒与纳米材料整合而开发的新型药物递送系统，其药物颗粒尺寸处于纳米级（1-1000nm，优选小于 500nm）[1-3]。纳米制剂在医学和药理学领域的简要发展历程可追溯至 20 世纪 60 年代（图 1）。1964 年，脂质体的结构特征首次被记录。脂质体是通过磷脂双分子层包裹药物形成的囊泡结构，具有优异的生物相容性和生物降解性，已被广泛认可 [4]。1971 年，Ryman 等人提出将脂质体用作药物递送载体的概念，标志着纳米制剂研究的开端 [5]。 图1 纳米制剂的历史发展 1990 年，首个获批的纳米制剂 —— 两性霉素 B 脂质体（商品名 AmBisome®）在爱尔兰获准静脉注射，用于治疗黑热病、酵母菌感染、球孢子菌病等严重深部真菌感染 [6]。美国 Sequus 制药公司研发的开创性 PEG 化长循环脂质体药物多柔比星脂质体注射液（Doxil®）于 1995 年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，主要用于治疗晚期卵巢癌、多发性骨髓瘤和艾滋病相关卡波西肉瘤 [7]。2005 年，首个纳米颗粒白蛋白结合紫杉醇（Abraxane®）获 FDA 批准上市，适用于转移性乳腺癌（MBC）和胰腺癌（PC）的治疗 [8]。2007 年，注射用紫杉醇聚合物胶束（Genexol®-PM）在韩国获批上市，成为首个获批用于癌症治疗的聚合物纳米制剂，其适应症包括非小细胞肺癌（NSCLC）、卵巢癌（OC）等恶性肿瘤 [9]。2017 年，同时包裹阿糖胞苷和柔红霉素的脂质体制剂 Vyxeos® 获批上市，用于治疗治疗相关急性髓系白血病（T-AML）和伴骨髓增生异常相关改变的急性髓系白血病（AML-MRC）等疾病 [10]。2018 年，具有里程碑意义的小干扰 RNA（siRNA）药物 Patisiran（Onpattro™）上市，专门用于治疗遗传性转甲状腺素蛋白介导的多发性神经病变（hATTR）[11]。同年，全球首个纳米抗体药物卡普拉珠单抗（Caplacizumab）获批用于治疗成人获得性血栓性血小板减少性紫癜（aTTP），这一事件预示着药物纳米制剂发展新纪元的开启 [12]。2021 年，信使 RNA（mRNA）疫苗（具体为 mRNA-1273 和 BNT162b2，商品名 Comirnaty®）获准紧急使用，以应对新型冠状病毒肺炎（COVID-19）[13]。 近年来，越来越多成功的纳米制剂不断涌现，其中包括已获 FDA 批准上市或处于临床试验阶段的代表性药物。默克公司利用纳米晶技术研发的阿瑞匹坦（Emend™）是目前市场上首个且唯一的神经激肽 - 1（NK-1）受体拮抗剂 [14]。英斯梅德公司（Insmed Incorporated）的阿米卡星脂质体吸入混悬液（Arikayce®）采用脂质体包裹阿米卡星，可提高肺部药物浓度并降低全身毒性 [15]。辉瑞公司的贝林妥欧单抗（Besponsa®）通过将抗 CD22 抗体与细胞毒性药物偶联，实现对 B 细胞急性淋巴细胞白血病细胞的靶向治疗 [16]。 过去十年间，纳米制剂的发展已从基础材料科学逐步迈向临床应用。多柔比星脂质体注射液（Doxil®）、mRNA - 脂质纳米颗粒（LNP）疫苗等 FDA 批准的纳米制剂已展现出显著的临床疗效。与此同时，刺激响应型纳米载体、仿生纳米颗粒、多功能诊疗一体化平台等新兴技术推动了个性化医疗的发展。值得注意的是，人工智能（AI）辅助设计的融入，为提高纳米制剂的精准性和智能化水平树立了新范式。特别是，纳米制剂凭借其独特的物理化学和生物学特性，已在肿瘤学、肺病学、心脏病学、内分泌学、皮肤病学和眼科学等多个领域得到广泛应用（图 2），并发挥着重要作用。然而，纳米制剂的应用仍面临诸多挑战，如大规模生产过程中的质量控制以及体内长期评估等问题。本综述概述了纳米制剂在靶向递送及疾病诊断与治疗应用中取得的突破性进展，探讨了材料创新与临床转化之间的关键科学问题，并展望了潜在的未来发展方向。在此，我们基于疾病分类详细阐述了新型纳米制剂在疾病诊断与治疗中的应用，同时分析了实施过程中遇到的困难与挑战。此类详尽且全面的研究虽经严格验证，但在现有文献中仍鲜有报道。 图2 纳米制剂在多种疾病治疗中的应用。 A 设计与合成。合成的纳米制剂可分为四大类：脂质体、无机纳米颗粒、聚合物基纳米颗粒及杂化纳米颗粒。 B 作用机制。纳米颗粒的作用机制主要包括细胞内化、通过内体逃逸实现的胞质递送以及直接细胞内作用。 C 分子成像。纳米制剂在疾病诊断中发挥关键作用，涵盖荧光成像（FI）、磁共振成像（MRI）、计算机断层扫描（CT）和正电子发射断层扫描（PET）等技术。 D 治疗应用。纳米制剂在肿瘤学、呼吸病学、心脏病学、内分泌学、皮肤病学及眼科等多个医学专科的疾病治疗中具有广泛应用。1 纳米制剂的设计与合成 目前，药物纳米制剂主要可分为脂质体、无机纳米制剂、聚合物基纳米制剂和混合纳米制剂四类（图 3）。各类纳米制剂具有独特的特性：脂质体作为囊泡状纳米制剂，生物相容性优异，可提高药物的稳定性、生物利用度和分布均匀性，是药物制剂中相对成熟且应用广泛的纳米载体技术；无机纳米制剂以无机物质为主要成分构建递送系统，凭借其独特的电学、光学特性以及良好的生物相容性和低细胞毒性，受到了广泛关注；聚合物纳米颗粒由天然聚合物（如白蛋白、多糖）或合成聚合物（如聚乳酸（PLA）、聚乙醇酸（PGA））构成，药物通过溶解、包裹或吸附等方式负载于聚合物基质中，形成均一体系；混合纳米制剂结合了多种材料或特性，旨在提高药物递送效率和治疗效果 [17,18]。 图3 不同类别的纳米制剂。 A 脂质体：包括配体纳米颗粒、离子型纳米颗粒、响应型纳米颗粒（含磁性纳米颗粒、温度型纳米颗粒、光响应型纳米颗粒和pH响应型纳米颗粒）以及长循环型纳米颗粒； B 无机纳米制剂：包括二氧化硅纳米颗粒、氧化铁纳米颗粒、金纳米颗粒和量子点； C 聚合物纳米制剂：包括聚合物纳米颗粒、聚合物囊泡纳米颗粒、树枝状大分子和聚合物胶束； D 混合型纳米制剂：包括脂质-聚合物纳米颗粒、脂质-无机纳米颗粒、二氧化硅-聚合物纳米颗粒和蛋白质-药物纳米颗粒。 与传统药物相比，纳米制剂能显著提高生物利用度。例如，天然植物生物碱喜树碱（CPT）具有强效抗肿瘤活性，但结构不稳定性和难溶性限制了其应用，而喜树碱纳米制剂可有效克服这些缺点 [19]。此外，经合成聚合物修饰的纳米制剂具有保护药物免受免疫介导降解的优势 [20]。纳米制剂天然具有高比表面积特性，可通过功能化修饰连接多种配体，如受体、抗原、乳铁蛋白、叶酸等，这些修饰有助于提高纳米制剂跨越生物屏障的能力，实现治疗部位的主动靶向，从而在增强疗效的同时减少副作用 [4,21-24]。再者，基于刺激响应材料构建的多功能刺激响应纳米系统，可在疾病部位特定环境触发下选择性释放治疗剂，显著提高药物在靶组织的蓄积量 [25]。另外，荧光染料、造影剂、生物标志物检测探针等诊断分子可与纳米制剂偶联或整合，构建诊疗监测一体化纳米系统 [26]。 过去十年间，一种极具前景的仿生靶向策略受到了广泛关注 [27,28]。在仿生膜领域，细胞膜主要来源于癌细胞、中性粒细胞、白细胞、自然杀伤（NK）细胞、巨噬细胞、红细胞等多种细胞或其组合 [29-32]。除完整细胞膜外，细胞外囊泡（包括外泌体、微囊泡、凋亡小体）以及源自哺乳动物病毒、噬菌体、植物病毒的多种病毒载体也可作为天然膜基质 [33,34]。这些载体通过多种方法与合成纳米颗粒或载药功能制剂相互作用，形成仿生纳米颗粒（BNPs）[35]。仿生纳米颗粒可减少不良免疫反应，避免被直接清除，从而延长在体内的循环时间 [36]。负载药物的树突状细胞膜包裹纳米颗粒在小鼠模型中已显示出免疫治疗和免疫预防效果 [37]。例如，Fe₃O₄-ICG@IRM 是一种包裹吲哚菁绿（ICG）、源自小鼠 ID8 卵巢癌细胞和红细胞膜的混合仿生膜纳米颗粒，在卵巢癌治疗中展现出潜在应用价值 [32]。 优化纳米制剂的理化性质可平衡其长循环、靶向性和生物相容性，但需根据具体应用场景（如肿瘤递送、基因治疗等）调整设计方案。纳米制剂的尺寸会影响其体内分布和清除：小粒径（<10nm）纳米制剂易被肾小球滤过，也可能穿透血管内皮间隙 [38]；中粒径（10-200nm）纳米制剂有利于延长血液循环时间，避免被肝脾捕获，通过增强渗透长滞留效应（EPR 效应）实现肿瘤组织靶向 [39]；大粒径（>500nm）纳米制剂易被网状内皮系统（RES）吞噬，在肝脾中富集 [40]。此外，20-200nm 的纳米制剂更易通过内吞作用进入细胞；<10nm 的纳米制剂可能通过被动扩散方式进入细胞；而粒径过大的纳米颗粒则难以被有效清除 [41]。 带正电荷的纳米制剂可与带负电荷的细胞膜结合，提高内吞效率，但也可能增加非特异性吸附、细胞毒性和血浆蛋白吸附，进而影响理化相互作用 [42,43]，导致其被快速清除；带负电荷或中性的纳米制剂可通过减少与细胞膜的静电相互作用延长循环时间，但可能导致靶向效果减弱 [44]。球形纳米制剂是最常见的类型，具有易于合成、内吞效率高的特点 [45]；高长径比的纳米制剂（如纳米棒、纳米纤维）具有延长血液循环时间的潜力，但易被网状内皮系统捕获 [46]；特定形状的纳米制剂（如圆盘状）具有更强的血管壁黏附性或肿瘤靶向性；不规则形状的纳米制剂可能引发免疫反应或造成机械损伤 [47]。 总体而言，纳米制剂对生物相互作用的综合影响复杂多样。粒径、表面电荷等药代动力学因素对血液循环时间、组织分布和清除途径起着关键决定作用。增强渗透长滞留效应的发挥依赖于适宜的粒径范围，而主动靶向则需要进行特异性表面修饰（如偶联抗体或配体）。带正电荷或粒径过大的纳米制剂可能引发炎症或在肝、脾等器官沉积。此外，纳米材料的形状和电荷显著影响内吞机制（如网格蛋白介导的内吞途径与小窝蛋白介导的内吞途径）。1.1 设计策略 纳米制剂的设计策略包括靶向设计、刺激响应设计和多功能整合设计。靶向设计分为：（1）被动靶向，利用肿瘤微环境特征（如血管通透性增加、淋巴引流受损），通过增强渗透长滞留效应使纳米制剂在肿瘤部位蓄积；（2）主动靶向，通过修饰纳米颗粒表面，使其能够特异性识别并结合靶细胞或靶组织，提高药物在疾病部位的蓄积量 [48]。在刺激响应设计中，纳米制剂可响应 pH、酶或氧化还原环境的变化释放药物；温度响应系统利用局部加热（如超声或射频）诱导纳米载体发生相变或结构变化，进而实现药物释放；此外，还可设计超声敏感纳米系统，通过超声的辐射力或空化效应触发药物释放 [49]。多功能整合设计将多种治疗方式（如化疗、放疗、免疫治疗）整合到单一纳米平台，实现协同治疗效果，提高治疗效率；同时，还可设计兼具诊断（如成像）和治疗功能的纳米制剂，实现诊疗一体化应用 [50]。1.2 合成方法 纳米制剂的合成方法包括化学合成法、自组装法和溶剂蒸发法。化学合成法主要有：（1）溶胶 - 凝胶法，通过金属醇盐的水解和缩合反应形成纳米颗粒；（2）共沉淀法，在可控反应条件下使多种金属离子同时沉淀，形成复合纳米颗粒；（3）微乳液法，利用表面活性剂稳定的微乳液液滴作为纳米反应器合成纳米颗粒；（4）水热合成法，在高温高压条件下通过水溶液中的化学反应合成纳米颗粒 [1,51]。分子自组装是通过静电引力、氢键、π-π 堆积等分子间相互作用自发形成纳米结构的方法；此外，纳米颗粒自组装还可通过调控纳米颗粒的表面化学性质，诱导其自发组装形成具有特定结构和功能的纳米材料 [52,53]。溶剂蒸发法是将药物溶解在有机相（如氯仿）中，与水相乳化后，蒸发有机溶剂形成载药纳米颗粒 [54]。实际应用中，需根据药物性质、纳米材料类型和治疗需求选择合适的合成方法。例如，乳液 - 溶剂蒸发法常用于抗生素的纳米化，而溶胶 - 凝胶法和水热合成法更适用于无机非金属纳米材料的制备 [55]。2 纳米制剂的作用机制、代谢与排泄 纳米颗粒介导的药物递送主要涉及三种方式，包括细胞内化、内体逃逸胞质递送和直接胞内递送（图 4）。 图4 主要基于纳米颗粒（NP）的递送方法：A 细胞内化，B 通过内体逃逸实现胞质递送，C 直接细胞内递送 纳米制剂通过表面配体与细胞膜上的特异性受体或其他分子结合，经内吞作用被细胞摄取，随后通过内体 - 溶酶体转运途径降解（图 4A）。溶酶体是含有多种水解酶的关键细胞器，能够降解细胞内、外来源的物质。纳米制剂在溶酶体内被水解酶降解，失去原有结构和功能，进而释放包裹的药物。然而，通过调控尺寸、形状或表面化学性质等参数设计的纳米颗粒，可逃避内体 / 溶酶体区室的降解，成功转运至细胞质，这一现象被称为内体 / 溶酶体逃逸（图 4B）。纳米颗粒从内体逃逸进入细胞质后，开始释放药物，其药物释放机制可能为扩散控制型、侵蚀控制型或刺激响应型，具体取决于载体组成、结构和药物负载方式等因素。 事实上，纳米制剂不仅能改善难溶性药物的溶解性、药代动力学特性和药物滞留时间，还可通过载体的刺激响应特性实现药物的可控释放 [56-58]。直接胞内递送法通常采用物理或化学方法将纳米颗粒或其负载物直接导入细胞内部（图 4C），包括显微注射、直接胞内递送和膜通透性调节等方式。此外，纳米尺度特性使纳米制剂能更有效地与生物环境相互作用。增强渗透长滞留效应可促进直径达 400nm 的大分子向肿瘤部位迁移，从而实现纳米制剂对肿瘤细胞的被动靶向 [21,59]。自 1986 年被发现以来，增强渗透长滞留效应已成为癌症纳米治疗发展的重要支柱 [60]。 纳米制剂的代谢与排泄是影响其疗效和安全性的关键因素。由于纳米制剂具有独特的物理化学特性（如小尺寸、高比表面积、可修饰的表面功能基团等），其代谢和排泄途径与传统小分子药物存在显著差异。纳米制剂的代谢主要包括酶降解、氧化还原反应和蛋白冠形成等过程。具体而言，部分纳米制剂（如脂质体、聚合物纳米颗粒）可被体内酶（如酯酶、蛋白酶）降解为小分子产物 [61]；含金属纳米颗粒（如金、氧化铁纳米颗粒）可能通过氧化还原反应发生修饰或分解；纳米颗粒进入血液后，表面会吸附蛋白质形成 “蛋白冠”，这可能改变其原有性质并影响代谢途径 [62,63]。需注意的是，许多纳米材料（如无机纳米颗粒）代谢缓慢，可能以原始形式在体内长期滞留。 纳米制剂的排泄主要取决于其粒径、材料组成和表面特性。通常，水合直径小于 5-6nm 的纳米颗粒可被肾小球滤过，随后通过尿液排泄 [64]；碳纳米管等较大颗粒或刚性结构由于尺寸和结构特性，难以通过肾脏滤过排泄；粒径较大的纳米颗粒（如 20-200nm）更易被肝库普弗细胞或肝细胞内化，随后通过胆汁分泌进入肠道，随粪便排泄 [65,66]；表面疏水或带负电荷的颗粒更易被肝脏捕获 [38]；纳米颗粒易被肝、脾、骨髓等单核吞噬系统（MPS）捕获并长期滞留，可能需要数月时间才能缓慢降解并排泄 [67]。 纳米制剂的代谢与排泄还面临一些显著挑战：首先，不可降解的纳米制剂可能在肝、脾等器官长期蓄积，其潜在毒性需要进行评估 [68]；其次，部分纳米制剂可能激活补体系统或引发炎症反应 [69]；此外，肝肾功能异常的患者可能会影响排泄效率，需要调整给药剂量 [70]。目前，可通过放射性标记（如⁹⁹ᵐTc）、荧光标记或质谱等成像追踪技术实时监测纳米制剂在体内的分布 [71-73]；还可利用代谢组学分析纳米制剂对内源代谢途径的影响 [74]。 总之，纳米制剂的代谢和排泄过程受粒径、材料组成、表面修饰等设计参数的显著影响。通过微调这些参数，可调控其体内行为，实现疗效与安全性的最佳平衡。未来研究应重点关注长期滞留效应，并开发提高排泄效率的精准策略。3 纳米制剂在癌症治疗中的应用 癌症是全球面临的重大公共卫生挑战之一，预计到 2030 年，每年死于癌症的人数将达到约 3000 万 [75]。手术、化疗、放疗等传统癌症治疗方法显著提高了众多患者的生存率，但在晚期转移性癌症治疗中，其疗效受到限制 [76]。化疗是许多癌症的主要治疗手段 [77]，然而，传统化疗药物缺乏选择性，在杀伤肿瘤细胞的同时也会损伤正常细胞，常常在带来治疗效果的同时引发毒性和不良反应。此外，化疗药物多药耐药性的出现也是一个不可忽视的重大挑战 [78]。通过降低化疗的全身毒性，延长患者生存期并提高生活质量，是癌症治疗的主要目标 [79]。因此，研发高效、生物安全的新型治疗策略，尤其是纳米制剂，已成为癌症治疗领域的研究热点。3.1 纳米制剂与癌症诊断 癌症的早期检测对于提高治疗效果和患者生存率至关重要 [80]。纳米颗粒已成为向癌细胞靶向递送诊断剂和化疗药物的潜在工具。纳米盘（NDs）在结构上类似于高密度脂蛋白（HDLs），由纳米级膜双层结构和两亲性分子（包括蛋白质、合成聚合物或短链脂质）构成 [81]。具有纳米级圆盘状形态的纳米盘易于偶联多种成像剂 [82]。癌细胞高表达清道夫受体 B1 型（SR-B1）、αvβ3 整合素、生长抑素受体、叶酸受体（FARs）、低密度脂蛋白（LDL）受体等特定受体 [83]。通过在表面或边缘化学修饰特定肿瘤靶向配体，纳米盘可选择性靶向肿瘤细胞，已成为癌症诊断和治疗的重要工具（图 5）。 图5 纳米制剂与癌症诊断技术示意图。 A 荧光素绿（ICG）负载癌细胞膜包被纳米颗粒（ICNPs）的制备工艺。 B 同位素靶向ICNPs用于双模态成像引导光热治疗的示意图。 C F/A- PLGA @DOX/ SPIO 纳米颗粒的合成设计及其在肿瘤MRI中的应用示意图。 目前，大量证据表明纳米盘可在荧光成像（FI）、磁共振成像（MRI）、计算机断层扫描（CT）、正电子发射断层扫描（PET）等多种成像模式中有效递送诊断试剂 [84]。清道夫受体 B1 型在前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌等多种癌症中高表达 [85]。Tang 等人开发了合成高密度脂蛋白（sHDL）及其 PEG 化衍生物（PEG-sHDL），并与脂质体纳米盘和 PEG 化脂质体（PEG-LIP）的肿瘤靶向能力进行了比较。通过将疏水性荧光染料作为模型药物和示踪剂，系统评估了所有纳米盘的细胞摄取效率、肿瘤球穿透能力、肿瘤蓄积量和体内分布情况，结果表明合成高密度脂蛋白显著增强了清道夫受体 B1 介导的肿瘤靶向性、肿瘤组织穿透能力和肿瘤蓄积量 [86]。Chen 等人开发了负载钆和荧光染料、经精氨酸 - 甘氨酸 - 天冬氨酸（RGD）修饰的重组高密度脂蛋白（rHDL-RGD）纳米颗粒，该纳米颗粒通过环五聚体 RGD 肽特异性靶向 αvβ3 整合素，实现对血管生成内皮细胞的靶向递送。体外研究表明，重组高密度脂蛋白 - 精氨酸 - 甘氨酸 - 天冬氨酸纳米颗粒可被内皮细胞选择性内化；近红外（NIR）成像和磁共振成像均证实重组高密度脂蛋白 - 精氨酸 - 甘氨酸 - 天冬氨酸在小鼠肿瘤模型中蓄积，显示出纳米盘在肿瘤相关过程多模态成像中的潜力 [87]。 此外，磁性纳米颗粒（MNPs）具有超顺磁性和优异的生物相容性，是免疫诊断的理想载体。具体而言，氧化铁基磁性纳米颗粒已获 FDA 批准，作为磁共振成像造影剂用于临床应用 [88]。Gao 等人开发了一种多功能载药靶向纳米系统（F/A-PLGA@DOX/SPIO），该系统不仅能促进 A549 肺癌细胞产生过量活性氧（ROS），诱导细胞凋亡，还可作为优良的 T₂阴性磁共振成像造影剂 [89]。癌细胞膜包裹纳米颗粒（CCM-NPs）具有内在的肿瘤归巢特性，使其特别适用于癌症治疗中的诊断成像和靶向光疗。例如，Chen 等人设计了由吲哚菁绿聚合物核心和癌细胞膜外壳构成的 ICNPs，可实现对癌细胞的特异性同源靶向；在近红外激光照射下，ICNPs 通过光热疗法（PTT）有效清除异种移植肿瘤，同时展现出优异的荧光 / 光声（FL/PA）成像能力 [31]。3.2 纳米制剂与癌症转移 上皮间质转化（EMT）是指上皮细胞失去极性组织和细胞间连接，发生形态和细胞骨架重组，获得成纤维细胞样形态、增强的迁移能力和侵袭能力等间质特性的细胞过程 [90]。肿瘤微环境中的多种细胞因子可激活一系列细胞内信号通路，诱导上皮间质转化的发生 [91]。上皮间质转化的异常激活不仅是肿瘤早期迁移的关键因素，还会促进化疗耐药性和疾病进展 [92]。青蒿素、姜黄素、木犀草素、醉茄素 A（WFA）、槲皮素等生物活性天然化合物，已在细胞培养和临床前癌症模型中被证实可靶向上皮间质转化信号通路，抑制特定生物标志物的表达 [93]。然而，天然化合物的低水溶性和低生物利用度严重限制了其临床应用。近年来，纳米制剂已成为递送这些化合物的潜在载体（图 6）。 图6 纳米制剂与癌症转移的示意图 金纳米颗粒（AuNPs）与槲皮素的偶联物（AuNPs-Qu-5）可显著降低上皮间质转化和血管生成相关蛋白的表达，同时提高 E - 钙粘蛋白的表达；该偶联物不仅能抑制乳腺癌细胞的迁移和侵袭，还能抑制大鼠乳腺癌肿瘤的生长 [94]。Agarwalla 等人通过将巯基修饰的地塞米松（一种糖皮质激素）和醉茄素 A 偶联到金纳米颗粒上，开发了一种共制剂（GNP-DSH-WFA）[95]。该制剂在小鼠黑色素瘤模型中展现出显著疗效，能有效逆转肿瘤细胞的上皮间质转化；此外，GNP-DSH-WFA 还可显著降低 ATP 结合盒亚家族 G 成员 2（ABCG2）的表达，该蛋白在癌细胞中常见，与多药耐药性的发展密切相关；通过下调 ATP 结合盒亚家族 G 成员 2 的表达，GNP-DSH-WFA 可提高癌细胞对化疗药物的敏感性，进而改善治疗效果 [95]。 Baghi 等人证实，姜黄素负载树突状纳米姜黄素（DNC）与外源性 p53 联合使用，可显著降低与上皮间质转化和转移相关的 ZEB1 和 BMI1 基因的转录水平 [96]。在乳腺癌 MDA-MB-231 细胞中，树突状纳米姜黄素与外源性 p53 协同作用，通过显著增强细胞凋亡和降低迁移能力，发挥协同抗癌作用。在另一项研究中，Manisha 等人设计了姜黄素负载硒纳米颗粒（Se-CurNPs），该纳米颗粒通过提高自噬和凋亡水平，在结直肠癌细胞（HCT116）中发挥抗癌作用，同时显著降低 CD44、N - 钙粘蛋白等上皮间质转化相关转移蛋白的表达 [97]；此外，硒 - 姜黄素纳米颗粒可显著降低荷瘤小鼠的肿瘤负荷，延长其平均生存期 [97,98]。另外，研究人员开发了一种负载 PtCl₂(OH)₂(NH₃)₂的双金属纳米制剂平台，以 pH 敏感的沸石咪唑酯骨架 - 8（ZIF-8）为载体；该纳米制剂通过干扰肌醇 - 1,4,5 - 三磷酸介导的细胞通讯，抑制肿瘤细胞的增殖和侵袭 [99]。3.3 纳米制剂在癌症治疗中的作用 与正常组织相比，肿瘤组织具有新生血管丰富且结构不规则、间质间隙较宽、淋巴引流不足等特征，这些特征增强了增强渗透长滞留效应，有利于大分子和脂质颗粒的高通透性和滞留 [100]。此外，肿瘤细胞和血管内皮细胞表面常过表达程序性死亡配体 1（PD-L1）、CD47 等特定受体；通过将单克隆抗体、抗体片段、肽、生长因子等这些受体的特异性配体偶联到纳米制剂表面，可实现纳米制剂的主动靶向 [101]。值得注意的是，这种主动靶向策略以增强渗透长滞留效应为基础。因此，抗癌药物可通过被动组织靶向和主动细胞靶向两种方式递送至肿瘤部位。目前，纳米制剂通过化疗、免疫治疗、肿瘤微环境调控、基因治疗等多种途径，为癌症治疗带来了前所未有的新时代（图 7）。 图7 纳米制剂与癌症治疗方法3.3.1 纳米制剂在化疗中的作用 在癌症化疗领域，纳米制剂正成为改变游戏规则的关键因素，带来了前所未有的优势和创新（图 8）。增强渗透长滞留效应促进纳米制剂在肿瘤组织的被动蓄积，从而减少化疗药物的副作用；靶向纳米制剂可选择性在肿瘤组织蓄积，在提高治疗效果的同时，最大限度地降低化疗药物的毒性和副作用。紫杉烷类药物作为典型的微管稳定剂，广泛应用于乳腺癌、肺癌等多种恶性肿瘤的治疗 [102]。多西他赛（DTX）作为该家族的一员，由于溶解性差、分布非特异性和清除迅速等问题，在临床应用中常受到限制。 图8 化疗中的纳米制剂 Tan 等人通过在甲氧基聚乙二醇 - 聚（D,L - 丙交酯）（MPEG-PDLLA）嵌段共聚物中引入不同分子量的亲水性聚（L - 赖氨酸）（PLL）链段，开发了一系列新型三嵌段共聚物（MPEG-PDLLA-PLL）[103]。MPEG2k-PDLLA4k-PLL1k 分子链可负载高达 20%（质量分数）的多西他赛；分子量为 4kDa 的聚（D,L - 丙交酯）链段形成致密的疏水核心，通过疏水相互作用有效包裹疏水性多西他赛分子，减少药物在血液循环中的释放，延长体内循环时间；亲水性甲氧基聚乙二醇外层可减少血浆蛋白吸附和单核吞噬系统清除，延长胶束在血液中的滞留时间；带正电荷的聚（L - 赖氨酸）链段通过与肿瘤细胞膜上带负电荷的磷脂发生静电相互作用，促进内吞作用，提高多西他赛的胞内递送效率；载药胶束稳定性高，对肿瘤细胞生长的抑制作用显著增强，展现出优异的抗乳腺癌疗效。Xiao 等人开发了一种新型硼酸盐交联胶束（BCM）用于负载紫杉醇（PTX）[104]。硼酸盐交联胶束在血清和血浆中均表现出显著的稳定性，与非交联胶束（NCM）相比，体内循环时间显著延长；该胶束在酸性环境或甘露醇作用下释放药物，并在肿瘤部位蓄积；在卵巢癌小鼠模型中，硼酸盐交联胶束 - 紫杉醇优先在肿瘤部位蓄积，滞留时间延长，与非交联胶束和紫杉醇单独使用相比，治疗效果更优，且小鼠可耐受更高剂量的紫杉醇。 需要强调的是，在大多数晚期癌症患者中，增强渗透长滞留效应并未达到预期的治疗效果 [105,106]。因此，开发具有肿瘤靶向能力的纳米制剂以优化抗癌药物递送至关重要。Wang 等人设计了由 2 - 羟丙基甲基丙烯酰胺（HPMAm）构成、经生物素功能化修饰的聚合物胶束，用于紫杉醇的靶向递送；通过生物素受体介导的内吞作用，该纳米颗粒在 A549 肺癌细胞中展现出增强的紫杉醇细胞毒性 [107]。热休克蛋白 90（HSP90）在多种癌症中显著过表达，可促进多种致癌蛋白的成熟，进而促进癌细胞增殖 [108]。Jia 等人设计了针对热休克蛋白 90 和 CD44 的 A6 肽功能化仿生纳米颗粒（A6-NP），用于递送热休克蛋白 90 抑制剂 G2111 [109]。A6-NP 制备简便，生物相容性优异，可实现 G2111 的可控释放，从而最大限度地降低脱靶毒性；在体外和体内实验中，A6-NP 对血液系统恶性肿瘤和结直肠癌均表现出显著的靶向能力和抗癌疗效。 此外，仿生膜基纳米制剂已被广泛用于化疗药物递送。细胞膜作为纳米制剂，因其能够逃避网状内皮系统清除并实现精准肿瘤靶向递送而受到广泛关注 [110]。例如，Li 等人开发了一种用于结直肠癌靶向治疗的仿生纳米药物递送系统，该系统由负载紫杉醇的明胶纳米凝胶核心和 HT-29 肿瘤细胞膜外壳构成 [111]。该系统具有核壳纳米结构，可有效减少药物过早释放，实现选择性靶向；因此，该系统显著提高了紫杉醇在肿瘤部位的蓄积量，显著抑制肿瘤生长，且副作用极小。3.3.2 纳米制剂在免疫治疗中的作用 癌症免疫治疗利用人体免疫系统引发强烈的抗肿瘤反应，从而减轻肿瘤逃逸，已成为癌症治疗中不可或缺的变革性方法 [112]。免疫治疗包括免疫抑制治疗、过继性细胞治疗（ACT）、肿瘤疫苗治疗、溶瘤病毒治疗和单克隆抗体（MAB）治疗等 [113]。与传统放疗和化疗相比，这些治疗方法副作用更小，可延长患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。然而，凡事皆有两面性，过度活跃的免疫系统可能导致严重的不良反应，包括免疫介导的炎症反应、自身免疫性疾病、机会性感染、脱髓鞘疾病和超敏反应等 [114,115]，这无疑为治疗带来了额外的挑战。在这一背景下，纳米制剂如同一座灯塔，为癌症免疫治疗照亮了新的方向。 纳米制剂可提高肿瘤免疫治疗的效果，提供更安全、更有效的治疗方法 [116,117]。许多免疫治疗药物由于疏水性难以达到最佳疗效，而纳米制剂可显著提高这些药物的溶解性和生物利用度，进而增强治疗效果。更令人振奋的是，纳米制剂具有缓释和控释特性，这对于肿瘤免疫治疗中实现持续给药和延长治疗反应至关重要。此外，纳米制剂可智能响应肿瘤微环境的独特生理特征，例如，温度敏感型、pH 敏感型等智能响应纳米制剂可根据肿瘤微环境的变化灵活调整药物释放，这种 “量身定制” 的治疗方法具有巨大的应用潜力。目前，纳米制剂在肿瘤免疫治疗中的应用正蓬勃发展（图 9）。 图9 免疫治疗中的纳米制剂免疫检查点抑制剂（ICIs） T 细胞是清除肿瘤的主要效应细胞，而免疫检查点抑制剂可抑制 T 细胞增殖并损害其功能 [118]。程序性死亡蛋白 1（PD-1）及其配体程序性死亡配体 1 是关键的免疫检查点分子 [119]。帕博利珠单抗等程序性死亡蛋白 1 抑制剂在非小细胞肺癌、黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤（HL）等多种恶性肿瘤的治疗中取得了显著疗效 [120]；这些药物通过抑制程序性死亡蛋白 1 与程序性死亡配体 1 的相互作用，解除肿瘤细胞对 T 细胞的抑制，恢复其抗肿瘤活性。细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4（CTLA-4）也是一种关键的免疫检查点，可下调免疫反应 [121]；伊匹木单抗等细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 抑制剂通过阻断免疫细胞的抑制信号通路，增强抗肿瘤免疫反应 [122]。    双免疫检查点抑制剂治疗（即两种免疫检查点抑制剂联合使用）在多种肿瘤治疗中取得了显著成效。例如，纳武利尤单抗（一种程序性死亡蛋白 1 抑制剂）与伊匹木单抗（一种细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 抑制剂）的联合治疗，在黑色素瘤、结直肠癌（CRC）、非小细胞肺癌等多种肿瘤类型中均展现出卓越的疗效 [123-125]。 蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）：蛋白水解靶向嵌合体是一种选择性降解肿瘤相关蛋白的创新策略 [126]。蛋白水解靶向嵌合体通常由三个关键部分组成：特异性结合目标蛋白（POI）的小分子、E3 连接酶配体和连接子 [127]。然而，细胞内化不足等挑战阻碍了蛋白水解靶向嵌合体有效到达靶点并发挥预期作用 [128]。基于这些发现，研究人员利用超 pH 敏感和酶响应纳米技术，设计了与细胞周期蛋白依赖性激酶 4 和 6（CDK4/6）靶向蛋白水解靶向嵌合体偶联的 pH / 组织蛋白酶 B 顺序响应纳米颗粒（PSRNs）[129]。在循环过程中，pH / 组织蛋白酶 B 顺序响应纳米颗粒保持其纳米结构（约 40nm），并通过增强渗透长滞留效应在肿瘤部位蓄积；在酸性肿瘤微环境中，pH / 组织蛋白酶 B 顺序响应纳米颗粒降解为单体（小于 10nm），增强肿瘤穿透能力和细胞内化能力；随后，通过酶促作用释放蛋白水解靶向嵌合体。在结直肠癌的体外和体内实验中，pH / 组织蛋白酶 B 顺序响应纳米颗粒不仅增强了目标蛋白的降解，还通过上调癌细胞中程序性死亡配体 1 的表达和抑制肿瘤微环境中调节性 T 细胞的增殖，增强免疫检查点阻断（ICBs）的疗效，从而在 CT26 肿瘤模型中实现了增强的抗肿瘤效果 [129]。 嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）：过继性细胞治疗是一种先进的免疫治疗方法，包括分离自体或异基因免疫细胞，在体外进行激活或基因修饰，以增强其抗肿瘤疗效，随后回输至患者体内；该过程旨在扩增具有抗肿瘤活性的免疫细胞，回输后可增强患者的抗肿瘤免疫反应。过继性细胞治疗包括多种方式，其中嵌合抗原受体 T 细胞免疫治疗（CAR-T）近年来备受关注。    嵌合抗原受体 T 细胞治疗是一种创新方法，通过基因工程技术改造患者自身的 T 细胞，使其表达嵌合抗原受体（CARs），该受体可特异性识别肿瘤相关抗原 [130]；随后，这些工程化 T 细胞在体外扩增并回输至患者体内；表达嵌合抗原受体的 T 细胞可特异性识别并结合靶细胞表面分子，进而杀伤靶细胞。嵌合抗原受体 T 细胞治疗在血液系统恶性肿瘤和部分实体瘤的治疗中已展现出显著疗效 [130,131]。      研究人员将负载白细胞介素 - 15 超激动剂复合物（IL-15Sa）的蛋白纳米凝胶（NGs）偶联到 T 细胞表面，同时促进这些载体细胞融合到实体瘤中 [132]；随后，T 细胞受体（TCR）的激活触发白细胞介素 - 15 超激动剂佐剂的释放，与全身注射白细胞介素 - 15 超激动剂相比，T 细胞扩增增加了 16 倍，显著增强了肿瘤抑制效果；抗 Tcrl-15SA 纳米凝胶背包法显著提高了人类嵌合抗原受体 T 细胞治疗小鼠肿瘤的疗效和安全性 [132]。最近，研究人员设计了一种整合白细胞介素 - 12 纳米刺激剂的嵌合抗原受体 T 细胞生物杂合体（INS-CAR T）；在肿瘤抗原存在的情况下，细胞表面巯基的增加诱导 INS-CAR T 生物杂合体释放白细胞介素 - 12，进而促进趋化因子（CCL5、CCL2 和 CXCL10）的分泌，这些趋化因子可在肿瘤内选择性募集和扩增 CD8⁺嵌合抗原受体 T 细胞；白细胞介素 - 12 纳米伴侣显著增强了嵌合抗原受体 T 细胞的抗肿瘤能力，能够在副作用最小的情况下清除实体瘤 [133]。 单克隆抗体（MAB）：单克隆抗体治疗通过直接结合肿瘤抗原或调节细胞信号通路，抑制肿瘤生长。在靶向癌症治疗中，单克隆抗体因其高特异性和强效抗肿瘤疗效而被广泛应用 [134]。表皮生长因子受体（EGFR）、前列腺特异性膜抗原（PSMA）和人表皮生长因子受体 2（HER2）已成为单克隆抗体功能化纳米颗粒在癌症治疗中的三个主要靶点，近年来得到了广泛研究 [134-136]。通过将负载化疗或放疗药物的纳米颗粒与单克隆抗体偶联，可实现对肿瘤细胞的特异性靶向和攻击 [134]，从而提高特异性并降低毒性。研究人员制备了表面偶联表皮生长因子受体抗体、负载雷帕霉素的聚乳酸 - 羟基乙酸共聚物（PLGA）纳米颗粒（NPGA）；与未偶联抗体的纳米颗粒相比，该修饰使 MCF-7 细胞的摄取量增加了 13 倍以上，显著增强了药物的抗肿瘤疗效 [137]。Saniee 等人将 PSMA 酶抑制剂谷氨酸 - 脲 - 赖氨酸与聚乳酸 - 羟基乙酸共聚物 - 聚乙二醇（PLGA-PEG）纳米颗粒偶联，用于多西他赛向前列腺癌细胞的靶向递送，从而增强多西他赛的抗肿瘤疗效 [138]。为了进一步提高抗癌药物的治疗效果，可将单克隆抗体与细胞毒性药物偶联，形成抗体 - 药物偶联物（ADCs）[139]。曲妥珠单抗（赫赛汀 ®）是一种用于治疗人表皮生长因子受体 2 阳性乳腺癌的单克隆抗体；研究人员将曲妥珠单抗（Tmab）应用于抗体 - 药物偶联物系统，结果显示其治疗效果优于单独使用曲妥珠单抗 [140]。研究人员将曲妥珠单抗偶联到包裹多西他赛的聚乳酸 - 羟基乙酸共聚物 - 聚乙二醇 / 聚乳酸 - 羟基乙酸共聚物纳米颗粒上，实现多西他赛向乳腺癌细胞的持续、可控和靶向释放 [141]。最近，研究人员开发了一种核心负载紫杉醇、表面修饰曲妥珠单抗的纳米制剂；实验结果表明，与紫杉醇或曲妥珠单抗单独使用相比，该新型纳米颗粒复合物具有更优异的抗肿瘤疗效，且在作为纳米颗粒复合物对照组的人乳腺上皮细胞中，细胞毒性相对较低 [142]。 纳米疫苗：纳米疫苗利用纳米材料作为载体，靶向递送特定抗原和佐剂，在疾病预防和治疗中展现出显著疗效，尤其在流感预防和癌症治疗方面。肿瘤疫苗是一种激活患者自身免疫系统以清除或控制肿瘤生长的免疫治疗策略。纳米颗粒的尺寸与病原体相当，便于抗原呈递细胞（APCs）高效摄取。       最近，研究人员通过将氧化锰纳米颗粒（Mn₃O₄ NPs）与脂质纳米颗粒（LNPs）共组装，开发了一种混合 mRNA 递送平台（MnLNPs），旨在提高 mRNA 疫苗的疗效 [143]。Mn₃O₄纳米颗粒具有强大的活性氧清除能力和产氧能力，可提高细胞内 ATP 水平，改善 mRNA 翻译效率；此外，Mn²⁺可激活环 GMP-AMP 合酶（cGAS）- 干扰素基因刺激因子（STING）通路，促进树突状细胞（DC）成熟和 I 型干扰素分泌，进而增强先天免疫和适应性免疫反应；MnLNPs@mRNAE7 疫苗与抗程序性死亡配体 1 抗体（αPD-L1）联合使用，可重新编程免疫抑制性肿瘤微环境，进一步增强抗肿瘤效果 [143]。      细胞毒性 T 淋巴细胞（CTLs）通过识别细胞表面 MHC-I 分子呈递的肿瘤相关抗原肽，引发对肿瘤细胞的免疫反应 [143]。然而，肿瘤抗原需先经抗原呈递细胞（如树突状细胞）处理，才能被 MHC-I 分子呈递，这一过程包括内吞作用、蛋白酶体降解和肽片段负载到 MHC-I 分子上 [144,145]。抗原处理和呈递效率直接影响细胞毒性 T 淋巴细胞的激活程度，进而影响免疫反应的强度。肿瘤细胞可通过多种机制逃避免疫系统监视，如下调 MHC-I 分子表达或分泌免疫抑制因子 [146]。肿瘤疫苗通过呈递肿瘤特异性抗原，增强免疫系统识别和靶向肿瘤的能力，从而引发更强效、更特异的抗肿瘤免疫反应。疫苗可通过多种策略激活免疫系统，尤其是细胞毒性 T 淋巴细胞，如使用肿瘤细胞、肿瘤抗原肽、DNA 或 mRNA 等 [147]。脂质纳米颗粒作为高效的疫苗递送系统，可增强抗原稳定性，促进免疫细胞更有效地摄取抗原 [148]。       最近，研究人员开发了一种名为 TAgD-TVac 的创新肿瘤疫苗策略，该策略利用靶向抗原降解来提高抗原处理和交叉呈递效率。通过将肿瘤抗原与 E3 泛素连接酶配体预偶联，并将其包裹在靶向淋巴结的脂质纳米颗粒中，TAgD-TVac 成功提高了肿瘤抗原的降解效率和交叉呈递效率；这一成果改善了细胞毒性 T 淋巴细胞的激活，在黑色素瘤、三阴性乳腺癌、刘易斯肺癌、卵巢癌等多种癌症模型中，显著抑制了肿瘤生长、转移和复发；与免疫检查点抑制剂联合使用时，观察到了协同增强的治疗效果 [149]。3.3.3 纳米制剂在肿瘤微环境（TME）重塑中的作用 肿瘤微环境是由肿瘤细胞、免疫细胞、神经细胞、血管细胞和细胞外基质组成的复杂生态系统，在肿瘤生长、侵袭、转移和治疗反应中起着关键作用 [150,151]。研究表明，神经系统与肿瘤之间的相互作用显著影响肿瘤的发生和发展；具体而言，肿瘤相关神经的密度与肿瘤大小和患者生存率密切相关 [152-154]。原肌球蛋白受体激酶（TRK）是一种在周围和中枢神经系统中表达的受体酪氨酸激酶，在促进神经元生长和调节突触可塑性方面发挥着重要作用 [155]。肿瘤微环境中原肌球蛋白受体激酶的激活不仅促进神经元生长，还增强肿瘤细胞的增殖和迁移能力。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在肿瘤微环境中具有双重作用，可极化为 M1 型（抗肿瘤型）或 M2 型（促肿瘤型）；值得注意的是，M2 型极化的肿瘤相关巨噬细胞与神经浸润密切相关，在促进肿瘤生长和免疫逃逸方面发挥着重要作用。 尽管吉西他滨等化疗药物是治疗胰腺癌的主要手段，但它们可能会无意中促进神经元生长，从而支持肿瘤进展。外膜囊泡（OMVs）是一种具有高肿瘤靶向效率的纳米载体，不仅能激活免疫反应，还能调节巨噬细胞（AMs）的极化状态 [156]。利用纳米制剂递送原肌球蛋白受体激酶抑制剂拉罗替尼，可提高其在肿瘤微环境中的浓度，同时减少对正常组织的不良反应。 研究人员报道了一种新型纳米载体 Lar@NP-OMVs，该载体整合了外膜囊泡和神经肽 NP41，并包裹拉罗替尼 [157]。Lar@NP-OMVs 可有效靶向肿瘤相关神经，通过阻断神经营养因子 / 原肌球蛋白受体激酶信号通路，减少神经突生长；此外，通过外膜囊泡介导的肿瘤相关巨噬细胞极化，Lar@NP-OMVs 不仅能诱导神经毒性，还能有效抑制胰腺癌细胞的增殖、迁移和血管生成；而且，Lar@NP-OMVs 与吉西他滨联合使用，可减轻吉西他滨对神经浸润和神经突生长的促进作用，从而提高化疗效果 [157]。3.3.4 纳米制剂在基因治疗中的作用 纳米制剂是基因递送的关键载体，也是基因治疗应用中不可或缺的非病毒载体（图 10）。利用纳米技术，可将治疗基因或基因载体精准递送至靶细胞或靶组织，进行基因校正、基因扩增、基因失活或免疫治疗 [158]；该方法具有靶向精准、递送效率高、毒性小、生物相容性好等特点。小干扰 RNA 可诱导 mRNA 分子的序列特异性切割，导致其降解，这一机制被广泛用于基因表达的沉默或下调；小干扰 RNA 可通过脂质纳米颗粒、金属纳米颗粒、二氧化硅纳米颗粒等多种纳米制剂递送 [158]。真核翻译起始因子 4E（eIF4E）作为一种癌基因，其过表达或激活与肿瘤发生相关；研究人员设计开发了一种双 pH 敏感脂质纳米颗粒，可有效抑制真核翻译起始因子 4E，从而恢复三阴性乳腺癌对紫杉醇治疗的敏感性 [159]。信使 RNA（mRNA）是一类用于基因组编辑和遗传性疾病治疗的核酸疗法；其中，CRISPR/Cas9 是一种极具威力和精准性的基因组编辑工具；通过精确调控苯硼酸（PBA）衍生脂质纳米颗粒与细胞表面唾液酸（SA）之间的相互作用，研究人员成功将 CRISPR/Cas9 递送至癌细胞，实现了选择性基因组编辑；实验结果表明，苯硼酸 - BDAP 能够特异性靶向并向癌细胞递送 P53 mRNA，从而抑制肿瘤细胞增殖 [160]。 图10 基因治疗中纳米制剂的示意图。 A pH敏感型PEG（HZ）-ECO/siRNA双纳米颗粒的设计与示意图。 B PBA– BADP /mRNA纳米颗粒用于mRNA递送和基因组编辑的组装示意图。 外泌体是富含脂质、核酸、蛋白质等生物活性分子的脂质包裹囊泡；作为天然的治疗药物递送纳米制剂，外泌体已得到广泛研究；外泌体可递送多种治疗剂，包括小分子抗癌药、抗炎药、蛋白质以及小干扰 RNA、微小 RNA（miRNA）等核酸 [161]；由于外泌体膜上含有与其母细胞相似的脂质和分子，外泌体纳米颗粒能够逃避免疫监视，并高效内化到靶细胞中 [162]。 研究人员利用负载多柔比星（DOX）的外泌体（exoDOX）治疗人乳腺癌细胞；实验结果表明，与游离多柔比星相比，外泌体 - 多柔比星不仅增强了多柔比星的细胞毒性，还有效减少了药物在心脏中的蓄积 [163]。最近，研究人员在结直肠癌模型中证实，富含胆固醇的外泌体在递送 PLK1 小干扰 RNA 方面具有显著的抗肿瘤疗效；胆固醇含量提高 30% 的牛奶来源外泌体（MEs）通过膜融合直接释放小干扰 RNA，从而显著抑制肿瘤生长，促进细胞凋亡，减少肿瘤转移；此外，实验证据表明，牛奶来源外泌体在体内具有良好的安全性和低免疫原性，显示出其在癌症治疗中的潜在价值 [164]。3.3.5 纳米制剂在其他治疗中的作用 光动力治疗（PDT）和光热治疗（PTT）是近年来兴起的有前景的癌症治疗方式，均属于光疗范畴 [162]。光动力治疗通过特定方法使光敏剂在肿瘤区域靶向蓄积；随后，在特定波长光的照射下，光敏剂被激活，产生单线态氧和其他细胞毒性活性氧 [165]；这些活性物质可有效诱导肿瘤细胞凋亡或坏死，从而达到治疗目的。相比之下，光热治疗强调使用具有高光热转换效率的材料；当受到光照射时，这些材料能高效地将光能转化为热能，导致靶向肿瘤区域的温度大幅升高 [166]；高温环境对癌细胞具有致命性，可诱导其凋亡，进而提高治疗效果。 为了增强抗肿瘤疗效，研究人员采用小干扰 RNA 药物与光热治疗协同作用的方法治疗前列腺癌细胞；具体而言，将功能化锌（II）- 二吡啶胺的金纳米棒（Au NRs）用作 Polo 样激酶 1（PLK1）特异性抑制小干扰 RNA（siPLK）的载体，构建了创新的纳米颗粒；这些纳米颗粒可有效抑制 Polo 样激酶 1，降低癌细胞的活力和增殖活性；此外，在 PC-3 细胞系和 PC-3 荷瘤小鼠模型中，经激光照射后，该纳米颗粒展现出显著的抗肿瘤疗效 [167]。富勒烯作为一种纳米材料，在光动力治疗和光热治疗中均表现出优异的性能 [168,169]。研究人员开发了一种近红外光激发的纳米颗粒，该颗粒利用光声成像实现对肿瘤的光热治疗和光动力治疗双重效果；与富勒烯和多柔比星相比，该纳米颗粒具有更优异的活性氧生成能力和产热性能；体外和体内研究均一致表明，光动力治疗和光热治疗的协同作用可有效抑制肿瘤生长 [169]。 目前，令人欣慰的是，纳米制剂用于肿瘤治疗的临床试验正在进行中（表 1）。 表1 通过纳米制剂治疗癌症的临床试验 3.4 纳米制剂与药物耐药性 尽管化疗药物的研发和应用取得了显著进展，但多药耐药性（MDR）仍然是有效治疗的重大障碍。化疗药物的反复或多次给药可能导致肿瘤细胞产生多药耐药性，从而降低治疗效果 [170]。多药耐药性是指肿瘤细胞不仅对特定抗肿瘤药物产生耐药性，还对多种其他结构和作用机制不同的抗肿瘤药物表现出交叉耐药性的现象 [171]。多药耐药性的产生机制主要包括六个方面（图 11）：（1）膜转运蛋白（特别是 ATP 结合盒（ABC）蛋白）过表达，导致肿瘤细胞内药物流入减少、流出增加；（2）药物作用靶点分子突变，阻止药物结合；（3）代谢酶系统改变，使药物失活或转化为无毒形式；（4）耐药肿瘤细胞将化疗药物隔离在囊泡内，随后通过胞吐作用排出；（5）肿瘤细胞 DNA 修复能力增强，对化疗药物产生耐药性；（6）肿瘤细胞中抗凋亡因子上调，抑制药物诱导的凋亡 [172,173]。通过同时调控多条信号通路，纳米颗粒共递送治疗在克服多药耐药性方面显示出显著潜力，从而提高疾病治疗效果（图 12）。 图11 纳米制剂与耐药性的作用机制 图12 纳米制剂与多重耐药机制示意图。 A 三效协同递送平台（HA-HNRplex）采用“一石三鸟”策略，可同步递送 PTX 、 DSF 和细胞色素C，用于治疗多重耐药癌症。 B 单克隆抗体MDR1修饰壳聚糖纳米颗粒（CNPs）能克服多种抗肿瘤靶点对 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（EGFR -TKIs）的获得性耐药。 C 一种基于小分子的溶酶体pH响应型纳米转化器的化学结构、转化行为及示意图，旨在克服癌症中自噬诱导的耐药性。 Zheng 等人制备了偶联 MDR1 抗体、包裹吉非替尼和自噬抑制剂氯喹的壳聚糖纳米颗粒 [174]。这些纳米颗粒可特异性结合 MDR1 过表达的细胞，从而增强细胞内化；通过调控自噬并同时抑制 MDR1 介导的药物外排，显著提高了吉非替尼的胞内浓度。最近，Zou 等人通过共晶体 @蛋白锚定策略，开发了一种负载多药耐药性抑制剂（DSF）、生物大分子凋亡促进剂（细胞色素 C，Cyt C）和紫杉醇的纳米制剂（HA-HNRplex）[172]。HA-HNRplex 具有高包裹效率，通过级联机制诱导多药耐药性细胞凋亡，包括抑制与多药耐药性相关的 ABC 转运蛋白 P - 糖蛋白（P-gp）、升高细胞内细胞色素 C 水平以及上调裂解型半胱天冬酶 3 的表达。HA-HNRplex 对正常肿瘤细胞和耐药肿瘤细胞均具有抗多药耐药性和抗肿瘤作用，可有效治疗 A549/Taxol 耐药荷瘤小鼠的癌症。 自噬是一种关键的溶酶体依赖性途径，负责回收受损的大分子和细胞器，最终有助于癌细胞存活和治疗耐药性 [175]。随着对多药耐药性机制理解的深入，研究人员已开始探索溶酶体靶向多药耐药性治疗策略。通过调控溶酶体功能或抑制其中的特定活性物质，可能会影响多药耐药性机制的形成和发展，从而提高化疗药物的疗效并减轻耐药性。Ma 等人报道了一种靶向溶酶体的非肽类化合物 PBC（脱镁叶绿素 a - 双氨基喹啉偶联物）[176]。在生理 pH 条件下，PBC 自组装形成纳米颗粒，随后在肿瘤细胞的溶酶体内转化为纳米纤维；这种转化导致溶酶体功能障碍、自噬抑制和细胞质空泡化异常；此外，PBC 介导的光动力治疗可克服传统光动力治疗中固有的自噬诱导治疗耐药性。4 纳米制剂在肺部疾病治疗中的应用前景 慢性阻塞性肺疾病（COPD）、哮喘等肺部疾病严重影响患者的生活质量 [177]。呼吸系统疾病的治疗面临着重大挑战，主要原因在于递送至呼吸道的药物剂量不足，或传统药物缺乏足够的靶向能力以到达病变区域 [178,179]。 吸入性纳米制剂在肺部疾病治疗中展现出显著优势和巨大潜力（图 13）。吸入性纳米制剂可克服生理屏障，提高气溶胶在肺部的沉积效率，从而实现药物向肺部病变部位的精准递送 [178,180]。通过纳米技术开发的药物制剂可提高药物溶解性、改善稳定性和生物利用度，从而显著提高治疗效果 [181]。纳米制剂有助于实现药物的靶向递送，从而减少所需剂量，最大限度地降低药物的毒性和副作用 [182,183]。目前，市场上唯一可用的吸入性纳米制剂是阿米卡星脂质体吸入混悬液（Arikayce®），该药物于 2018 年获得 FDA 批准 [184]。Arikayce® 利用电荷中性脂质体包裹阿米卡星，保护药物免受肺泡巨噬细胞的快速清除，延长其在肺部的滞留时间 [185]；通过 eFlow 雾化系统，Arikayce® 确保药物在感染部位的有效沉积 [185]；在肺部环境中，阿米卡星以可控、持续的方式释放，有助于维持肺部的治疗药物浓度，最大限度地减少全身暴露，从而降低全身毒性风险。一些吸入性纳米制剂正在进行临床试验开发（表 2）。通过乳液 - 溶剂蒸发法制备的包裹多西他赛和塞来昔布的多孔纳米制剂，经粒径优化后，在肺部的沉积效率显著提高；这些发现表明，该方法是一种有效且低毒性的肺癌治疗选择 [186]。 图13 用于治疗肺部疾病的纳米制剂 表2 临床应用中的吸入性纳米制剂 5 纳米制剂在心血管疾病治疗中的应用前景 心血管疾病（CVD）是全球首要的死亡原因，对人类健康和生命构成重大威胁 [187]。心血管疾病包括动脉粥样硬化、高血压、心肌梗死（MI）等多种疾病，均可能导致组织缺血，甚至危及生命。纳米制剂在修复多种器官损伤方面已显示出巨大潜力 [188]。在心血管疾病的诊断和治疗中，纳米制剂正展现出显著优势和巨大潜力。5.1 在分子成像中的应用 纳米颗粒在心血管疾病的诊断中具有广泛应用，如磁共振成像、光声成像、计算机断层扫描 - 正电子发射断层扫描（CT-PET）成像等 [189]。早在 1990 年，Weissleder 等人就开发了一种用于磁共振成像的超小超顺磁性氧化铁（USPIO）制剂 [190]。随后，生物素修饰的全氟碳液体纳米颗粒作为一种新型靶向超声造影剂，显著增强了血栓的可视化效果 [191,192]。此外，研究人员还开发了负载多柔比星的透明质酸 - 聚吡咯纳米颗粒，用于 pH 响应激活荧光成像；金纳米棒（AuNRs）则被用于计算机断层扫描成像 [193,194]。 多模态成像是成像技术发展的重大进步。纳米制剂能够将多种成像探针或造影剂有效整合到单一系统中，从而实现真正的多模态成像平台 [195,196]。Michael 等人以烟草花叶病毒（TMV）为载体，通过整合近红外染料 Cy5、螯合钆（Gd）离子和 VCAM-1 肽，开发了一种靶向多模态纳米造影剂；该造影剂可实现动脉粥样硬化斑块的磁共振和荧光同时成像 [197]。Kwon 等人开发了整合凝血酶激活荧光肽（TAP）的二氧化硅涂层金纳米颗粒（TAP-SiO₂@AuNPs）；在小鼠模型中，该创新通过近红外荧光（NIRF）/ 显微计算机断层扫描双模态成像，能够清晰区分血栓与周围组织 [198]。 最近，Wu 等人利用超顺磁性氧化铁纳米颗粒（SPIONs）作为载体，开发了一种新型探针 CD40-Cy5.5-SPIONs，可特异性靶向 CD40 [199]；在动脉粥样硬化小鼠模型中静脉注射该探针后，其在易损动脉粥样硬化斑块的磁共振成像和光学双模态分子成像中展现出显著潜力。总之，纳米制剂在分子成像中的应用为心血管疾病的精准诊断和个性化医疗提供了有力支持（图 14）。 图14 分子成像用纳米制剂5.2 动脉粥样硬化（AS） 动脉粥样硬化的特征是脂质等血液成分在动脉内膜沉积，伴随平滑肌细胞增殖和胶原纤维增加；这一过程导致形成富含脂质、粥糜样的坏死性病变；随着疾病进展，血管壁可能发生硬化，并且可能因斑块形成而引发炎症 [200]。纳米制剂凭借其独特的靶向递送和高效治疗特性，在动脉粥样硬化治疗中展现出显著优势（图 15）。 图15 AS治疗用纳米制剂 脂质体、纳米胶束、无机纳米颗粒等多种纳米药物载体可特异性靶向并将药物递送至动脉粥样硬化斑块部位，从而有效延长药物的血浆半衰期 [201,202]。主要治疗方法包括调节脂蛋白水平、减轻炎症、减少斑块面积和稳定易损斑块等 [203,204]。 Wu 等人研究了一种偶联 EGFP-EGF1 的聚乳酸 - 羟基乙酸共聚物纳米颗粒，该纳米颗粒在体外可被过表达组织因子（TF）的血管平滑肌细胞（VSMCs）高效内化，在体内可有效靶向动脉粥样硬化斑块 [205]。ENP 表面共价功能化 EGFP-EGF1 蛋白，该蛋白可特异性结合组织因子，从而赋予纳米颗粒动脉粥样硬化斑块靶向能力；采用聚乳酸 - 羟基乙酸共聚物作为聚合物材料，其具有良好的生物相容性和降解性，确保了药物递送系统的安全性；该纳米制剂有助于药物在斑块部位的逐步释放，从而有效维持治疗浓度，减少全身暴露，最大限度地降低潜在副作用。Zhao 等人开发了一种模拟高密度脂蛋白功能的肽 - 脂质纳米颗粒设计方法，从而促进细胞胆固醇外流，并显著降低动脉粥样硬化小鼠的血浆总胆固醇水平 [206]。多条肽链显著增强了肽 - 脂质亲和力，提高了纳米颗粒的稳定性和胆固醇结合能力；通过模拟天然高密度脂蛋白中载脂蛋白 A-I（ApoA-I）的功能，促进胆固醇向外流至小而贫脂的高密度脂蛋白颗粒，这是逆向胆固醇转运的关键步骤；通过掺入胆固醇和 PEG 化脂质，优化了颗粒的表面电荷和亲水性，从而延长了其在体内的循环时间，防止被吞噬系统清除。 Shin 等人开发了一种高密度脂蛋白模拟制剂，该制剂在源自烟草花叶病毒的蛋白纳米管和源自噬菌体 Qβ 的病毒样颗粒表面有效展示多价载脂蛋白 A-I 肽；该制剂显著提高了胆固醇外流效率 [207]。Mu 等人采用透明质酸（HA）包覆的聚乙二醇 - 聚（酪氨酸乙酯草酰酯）（PEG-Ptyr-EO）可生物降解聚合物胶束包裹辛伐他汀（SIM）[208]。透明质酸外层特异性靶向炎症巨噬细胞（CD44 阳性），而内层聚乙二醇 - 聚（酪氨酸乙酯草酰酯）材料不仅可酶促降解，还具有活性氧响应性；这种双重功能使其能够有效清除病变部位的活性氧，从而抑制促炎巨噬细胞的蓄积，减轻氧化应激；实验表明，该系统可被炎症细胞有效内化，具有高细胞毒性，而对正常细胞毒性较低；在动物模型中，该系统显著降低了动脉粥样硬化斑块中的胆固醇水平，发挥了显著的治疗效果。在另一项研究中，Xie 等人以静电纺丝纤维段为模板，合成聚多巴胺（PDA）微管，开发了棒状管状微电机 [209]；这些微管负载尿激酶型纤溶酶原激活剂（uPA），并进行岩藻依聚糖（Fu）表面修饰，同时整合大肠杆菌 Nissle 1917（EcN），开发出混合微电机；该方法不仅延长了尿激酶型纤溶酶原激活剂的半衰期，提高了其生物利用度，还显著增强了溶栓能力，为动脉粥样硬化提供了一种有前景的治疗策略。5.3 心肌梗死（MI） 临床上，生长因子、细胞因子和小分子化合物主要用于心肌缺血的治疗。心肌缺血区域的血管通透性升高，有利于纳米药物载体通过被动蓄积实现靶向递送；此外，心肌缺血区域常浸润单核细胞和巨噬细胞，这些细胞可通过吞噬作用主动内化纳米制剂，实现药物递送。目前，纳米制剂在心肌梗死治疗领域已展现出革命性潜力，其精准的药物递送和高效的生物效应为心肌保护和修复开辟了新途径（图 16）。 图16 用于心肌梗死（MI）治疗的纳米制剂 氧化应激（以活性氧过度蓄积为特征）与急性心肌梗死（AMI）和血管再灌注治疗引起的损伤相关。α- 硫辛酸（α-LA）是一种强效抗氧化剂，但由于清除迅速和分布广泛，其治疗应用受到限制。Xie 等人以聚乳酸 - 羟基乙酸共聚物为载体，制备了静电纺丝 LA@PLGA 膜，能够可控释放 α- 硫辛酸，减轻心肌损伤后的活性氧诱导损伤，恢复心脏功能 [210]。三七总皂苷 R1（NGR1）是三七的活性成分，在心肌梗死治疗中具有潜在疗效。Han 等人设计了负载三七总皂苷 R1、偶联 CD11b 抗体的介孔二氧化硅纳米颗粒（MSN-NGR1-CD11b），该纳米颗粒能够特异性识别梗死部位的单核细胞和中性粒细胞 [211]；在心肌梗死小鼠中，静脉注射这些纳米颗粒可增强心脏功能，刺激血管生成，减少凋亡，并调节巨噬细胞极化以及炎症细胞因子和趋化因子的表达。晚期糖基化终产物受体（RAGE）与多种慢性炎症性疾病相关。 Lan 等人开发了一种活性氧可降解聚阳离子 PPTP，专门靶向缺血 / 再灌注（I/R）损伤引起的心肌炎症 [212]。PPTP 用于功能化包裹地塞米松（Dex）的介孔二氧化硅纳米颗粒（MSN），同时浓缩晚期糖基化终产物受体小干扰 RNA（siRAGE），并作为介孔二氧化硅纳米颗粒的 “守门人”，防止地塞米松过早泄漏；在大鼠缺血 / 再灌注损伤模型中，该纳米治疗剂通过前列腺素 E2（PGE2）介导的转运，高效递送至发炎的心肌细胞；缺血 / 再灌注损伤过程中产生的过量活性氧降解 PPTP，导致小干扰 RNA 和地塞米松的可控释放，从而实现晚期糖基化终产物受体的有效沉默和协同抗炎作用。5.4 其他心血管疾病 在高血压、肺动脉高压（PAH）、缺血性中风等多种心血管疾病的纳米制剂治疗研究中，已取得了显著进展。目前，临床上有多种降压药物可供使用，但这些药物存在生物利用度低、血浆半衰期短等局限性；相比之下，纳米制剂在这些方面具有显著优势。替米沙坦是一种口服活性非肽类血管紧张素 II 受体拮抗剂，水溶性相对较低，常用于高血压的治疗；然而，替米沙坦纳米晶体可显著提高口服生物利用度 [213]。Rachmawati 等人开发的姜黄素纳米乳剂，对血管紧张素转换酶（ACE）的抑制作用略有增强 [214]；此外，在降胆固醇方面，姜黄素纳米乳剂展现出显著疗效，甚至优于标准药物普伐他汀。 肺动脉高压是一种严重的心肺疾病，其特征是肺动脉平滑肌细胞（PASMCs）过度增殖和炎症，目前有效治疗选择仍然有限 [215,216]。Teng 等人通过无载体方法，将凋亡执行基因 p53 和抗炎药物黄芩素共递送至肺动脉平滑肌细胞，旨在减轻肺动脉高压 [217]；体内实验表明，该系统特异性靶向肺 - 肺动脉 - 肺动脉平滑肌细胞轴，从而降低肺动脉压力，下调促炎细胞因子肿瘤坏死因子 -α（TNF-α），抑制肺动脉和右心室重构；因此，该系统可有效逆转野百合碱诱导的肺动脉高压。在另一项研究中，Vani 等人证实，多羟基富勒烯衍生物可显著减少缺血性中风大鼠的脑损伤面积，并显著降低缺血半球的丙二醛（MDA）和硝酸盐水平 [218]；此外，富勒烯纳米颗粒的给药导致谷胱甘肽（GSH）含量和超氧化物歧化酶（SOD）活性显著增加；这种增强效应有效减轻了缺血条件下自由基水平的升高，从而为脑细胞提供了强大的缺血 / 再灌注损伤保护。 由此可见，纳米制剂有望成为心血管疾病诊断和治疗的强大工具（图 17）。 图17 纳米制剂在心血管疾病治疗中的应用6 纳米制剂在糖尿病治疗中的应用 糖尿病已成为全球流行的代谢性疾病之一，其特征是胰岛素分泌不足和 / 或作用缺陷，导致高血糖 [219,220]。抗糖尿病纳米制剂是糖尿病治疗领域的重大进展，能够减少胰岛素等特定抗糖尿病药物在胃肠道（GI）内的酶降解，提高药物递送效率和治疗效果 [221,222]。纳米制剂在糖尿病治疗中具有多方面的应用潜力（图 18）。 图18 纳米制剂治疗糖尿病的示意图。A 胰岛素负载及过氧化氢响应介孔二氧化硅纳米颗粒(MSNs)作用示意图。B 芳樟黄酮负载P(NVP-MGAM)/AF口服微球作用示意图。 Hunt 等人开发了一种新型口服胰岛素纳米制剂，该制剂由胰岛素偶联硫化银量子点组成，表面包覆壳聚糖/葡萄糖聚合物 [223]。该制剂在酸性环境中不溶，但在人体十二指肠等中性 pH 环境中，吸收显著增强；此外，该制剂对葡萄糖苷酶敏感，可触发胰岛素释放；实验表明，该制剂显著降低了小鼠、大鼠和非糖尿病狒狒的血糖水平，且未观察到低血糖、体重增加、血液毒性等不良反应。Xu 等人设计了一种新型微针（MN）递送装置，该装置整合了负载胰岛素的 H₂O₂响应介孔二氧化硅纳米颗粒（MSNs）[224]。这些介孔二氧化硅纳米颗粒通过靶向修饰和主客体络合合成，具有葡萄糖响应特性；当葡萄糖转化为葡萄糖酸并同时产生过氧化氢时，介孔二氧化硅纳米颗粒表面的化学键发生氧化断裂，导致纳米颗粒解体，随后释放胰岛素；在糖尿病大鼠实验中，与皮下注射相比，该装置经皮给药后展现出显著的降血糖疗效。 Shrestha 等人开发了一种能够同时递送胰高血糖素样肽 - 1（GLP-1）和二肽基肽酶 4（DPP4）抑制剂的纳米系统 [225]。该系统以壳聚糖修饰的多孔硅纳米颗粒为核心，同时包裹胰高血糖素样肽 - 1 和二肽基肽酶 4 抑制剂，实现协同作用，从而增强胰岛素分泌，抑制胰高血糖素样肽 - 1 降解；肠道聚合物涂层作为保护屏障，防止酸诱导和酶降解，从而保护药物免受恶劣胃肠道环境的不利影响；口服该纳米系统后，血糖水平显著降低，胰腺胰岛素含量增加。多酚作为植物中的次生代谢产物，具有潜在的抗糖尿病特性 [226]。Zhang 等人率先开发了 P (NVP-MGAM)/AF 口服胶束系统，该系统显著提高了啤酒花黄酮类化合物（AF）的口服生物利用度 [227]；在胰岛素抵抗糖尿病小鼠模型中，该胶束系统通过调节血脂、减轻炎症、激活过氧化物酶体增殖物激活受体 γ（PPARγ）以及磷脂酰肌醇 3 - 激酶（PI3K）/ 蛋白激酶 B（Akt）信号通路等机制，展现出显著的治疗效果。7 纳米制剂在皮肤病治疗中的应用机遇 皮肤疾病是最普遍的健康问题之一，给患者带来了沉重的经济和心理负担。由于皮肤的屏障功能以及某些药物不利的理化性质，经皮药物递送面临着相当大的挑战 [228]。皮肤疾病主要可分为两类：屏障受损性皮肤疾病（包括特应性皮炎、银屑病、真菌感染等）和毛囊疾病（包括痤疮、脱发等）[229]。屏障受损性皮肤病主要影响活跃的表皮细胞层和真皮，而毛囊疾病的有效治疗则需要靶向毛囊。药物递送系统的进步和创新，特别是纳米制剂的出现，为皮肤病治疗带来了重大突破 [230]。 他克莫司（TRL）是一种用于治疗特应性皮炎（AD）的免疫抑制剂，具有一定疗效，但由于水溶性差、渗透性低和潜在细胞毒性，其临床应用受到限制。为解决这些挑战，Ren 等人创新性地将负载他克莫司的纳米传递体（TRL-NTs）嵌入壳聚糖凝胶中，开发了一种新型制剂（TRL-NTsG）[231]。与传统制剂相比，TRL-NTsG 不仅在他克莫司释放效率方面显著更优，还在渗透性和稳定性方面取得了实质性改善；在特应性皮炎动物模型中，接受 TRL-NTsG 治疗的小鼠耳厚度显著减少；此外，这些小鼠的免疫球蛋白 E（IgE）水平显著降低，表明 TRL-NTsG 可能有效减轻特应性皮炎相关的免疫反应。在另一项研究中，Fratoddi 等人利用 3 - 巯基 - 1 - 丙磺酸盐修饰金纳米颗粒，得到 AuNPs-3MPS，随后负载免疫抑制剂甲氨蝶呤（MTX）[232]。AuNPs-3MPS 赋予金纳米颗粒新的化学和物理性质，如增强的药物负载能力、改善的稳定性和提高的靶向能力；AuNPs-3MPS 涂层有效减轻了甲氨蝶呤在递送过程中的降解，从而保持其免疫抑制活性；金纳米颗粒本身具有优异的生物相容性和降解性；此外，经 AuNPs-3MPS 修饰后，其免疫原性显著降低，非常适合长期给药；最终的 AuNPs-3MPS@MTX 制剂在银屑病小鼠模型中，显著减轻了鳞屑、红斑、表皮厚度和炎症浸润。此外，Moazeni 等人开发的负载氟康唑的固体脂质纳米颗粒（FLZ-SLN），对传统氟康唑制剂敏感性降低的菌株也显示出疗效 [233]。痤疮引起的毛囊微环境变化（包括 pH 升高），促使研究人员开发创新治疗方法。 Dong 等人开发了负载自旋标记地塞米松（DxPCA）的 pH 敏感聚丙烯酸树脂 I（Eudragit L-100®）纳米颗粒 [234]。研究结果表明，DxPCA-Eudragit L-100® 纳米颗粒展现出显著增强的皮肤穿透性和药物释放特性，有助于靶向递送至毛囊，治疗痤疮等皮肤病。米诺地尔是一种有效的脱发局部治疗药物，但存在起效慢、疗效有限等问题；此外，米诺地尔缺乏有效减轻氧化应激过度（脱发的重要致病因素）的能力。Xiao 等人利用具有快速电子转移特性的过渡金属钼来减轻氧化应激 [235]；他们在小鼠毛发生长模型中，采用纳米钼、米诺地尔以及两者联合治疗进行干预研究；研究结果表明，纳米钼不仅加速毛发生长，增加毛囊数量，还降低了氧化应激相关分子的表达水平；此外，与米诺地尔联合使用时，纳米钼在促进毛发生长方面展现出协同效应。总之，纳米制剂在皮肤病治疗领域展现出巨大潜力和广阔应用前景（图 19）。 图19 纳米制剂在皮肤病治疗中的应用8 纳米制剂在眼部疾病治疗中的潜在作用 眼部疾病严重影响全球患者的视觉功能和整体生活质量 [236]。然而，眼睛独特而复杂的解剖与生理特征，给临床药理学和生物材料领域实现有效的眼部药物递送带来了巨大挑战 [237]。为应对这些挑战，具备精准递送特性的眼科用纳米制剂应运而生 [238]。研究人员开发了一系列创新的纳米技术药物递送系统，旨在延长药物在眼部的滞留时间、提高角膜通透性，进而改善药物在眼组织内的生物利用度（图 20）。 图20 纳米制剂在眼科疾病治疗中的应用 干眼症（DED）正逐渐影响全球越来越多的人群，其病因包括眼表炎症和氧化应激 [239]。崔等人开发了一种负载环孢素 A 的纳米陶瓷材料（Cs@P/CeO₂），该材料凭借其再生抗氧化活性和环孢素 A 的缓释特性，展现出长效抗氧化和抗炎作用 [240]。研究结果表明，Cs@P/CeO₂能够恢复角膜微环境中免疫 - 上皮细胞的通讯平衡，减少炎症巨噬细胞的极化，并减轻氧化应激。纳米氧化铈具有自我再生的抗氧化能力，这源于其氧空位导致的 Ce³⁺与 Ce⁴⁺离子可逆转换；同时，它负载免疫调节剂环孢素 A，实现了抗氧化防御与免疫调节的双重功能。该滴眼液经聚乙二醇（PEG）修饰，增强了纳米氧化铈的生物相容性和亲水性，并能缓慢释放环孢素 A，延长眼表滞留时间，发挥长期抗氧化和抗炎效果。 青光眼是一种进行性、不可逆的眼部疾病，其特征是视网膜神经节细胞（RGCs）的退化和丧失 [241]。周等人开发了一种活性氧（ROS）响应型双药偶联物（OLN 单体）[242]。该偶联物整合了烟酰胺和油酸，可自组装形成具有活性氧清除能力的纳米颗粒（uhOLN-NPs）；随后，研究人员用缺氧响应型聚合物包裹这些纳米颗粒，得到对缺氧和活性氧均有响应的纳米颗粒（HOLN-NPs）。当视网膜神经节细胞处于缺氧环境或活性氧水平升高时，HOLN-NPs 释放 uhOLN-NPs，进而释放烟酰胺和油酸。这些化合物不仅能有效清除活性氧，还能激活 CaMKII/CREB 信号通路，保护视网膜神经节细胞的线粒体功能。 将隐形眼镜用作眼部药物递送载体被认为是传统滴眼液的一种有前景的替代方案，但该方法面临药物摄取效率不佳、镜片水合肿胀、光学透射率下降等挑战 [243]。二维材料也可用于眼部疾病治疗，例如，莫尔维等人将氧化石墨烯（GO）融入硅水凝胶隐形眼镜中 [244]。这些镜片要么浸泡在比马前列素溶液中，要么在镜片聚合过程中直接掺入比马前列素，形成含或不含氧化石墨烯的隐形眼镜。氧化石墨烯的加入有效调控了比马前列素的释放，同时改善了镜片的肿胀行为和光学透射率。与滴眼液给药相比，含有氧化石墨烯和适宜浓度比马前列素的隐形眼镜显著延长了药物的平均滞留时间（MRT），提高了血药浓度 - 时间曲线下面积（AUC）。挑战与展望 纳米制剂是前沿技术与医学专业知识融合的产物，正悄然引领医疗领域的变革。它们作为精准的 “药物递送载体”，能够将治疗剂直接递送至人体特定细胞或组织，不仅显著提高药物疗效，还能大幅减少不良反应，真正实现靶向治疗的潜力。在药物递送领域，纳米制剂展现出无可比拟的优势：它们能高效穿越生物屏障，将药物精准递送至病变部位，无论是恶性肿瘤、慢性肺部疾病、复杂心血管疾病，还是糖尿病、眼部疾病、皮肤病等难治性疾病，都能实现更精准、有效的治疗干预。此外，纳米制剂能在体内实现药物的稳定释放，维持治疗浓度，延长治疗周期，最终提升治疗效果。在诊断成像领域，纳米探针的应用同样意义重大，它们能与特定细胞或分子相互作用，为疾病诊断提供更精准、灵敏的信息；借助先进成像技术，医生可清晰观察病变部位的变化，为疾病的早期发现和治疗提供有力支持。 然而，纳米制剂的应用仍面临诸多挑战。潜在的毒性和生物相容性问题一直是阻碍其发展的重要因素，确保纳米制剂在生物系统中的安全性和稳定性，同时避免对健康组织造成潜在损害，是研究人员亟待解决的关键问题。此外，纳米颗粒递送过程中的局限性给临床转化带来了巨大挑战；目前，人们对纳米药物在人体内的处置和代谢途径尚未完全了解，这增加了药物研发的风险和不确定性。在质量控制方面，纳米制剂也面临严峻挑战：粒径、粒径分布、形貌、表面电荷、载药量、释放曲线等参数直接关系到纳米制剂的稳定性和疗效，因此，建立更严格、精准的质量控制体系，确保每一批次纳米制剂都能达到最佳治疗效果，是研究人员必须应对的重要课题。 尽管面临诸多挑战，纳米制剂的发展前景依然广阔。有必要深入研究纳米制剂的毒性机制、生物相容性增强策略、递送系统优化方法以及质量控制技术进展等关键领域。目前，研究人员正在开发先进材料、涂层或表面修饰技术以增强生物相容性，例如，聚乳酸 - 羟基乙酸共聚物（PLGA）、壳聚糖、脂质体等生物可降解材料，以及硅基纳米颗粒水解为硅酸等可降解载体，已被用于降低长期毒性；通过聚乙二醇化（PEGylation）进行表面修饰或用聚维酮（PVP）等亲水性聚合物包覆，可降低免疫原性，避免网状内皮系统（RES）的清除 [245]。 研究人员还设计了 pH、酶或氧化还原响应型纳米制剂，使其能在特定微环境（如低 pH 或高谷胱甘肽环境）中释放药物；此外，电荷调控、利用外泌体或脂蛋白模拟纳米颗粒进行仿生设计等表面工程策略，也已用于增强生物相容性。斯坦福大学开发的 “光学开关纳米载体”，可通过不同波长的光精准控制药物释放时间 [246]；硒化物纳米颗粒因其增强的氧化还原敏感性，已成为研究热点。 人工智能（AI）通过提高计算效率和数据分析能力，加速了纳米材料筛选、药物载体优化和临床试验设计进程。生成式人工智能模型（如谷歌 DeepMind 的材料探索网络）可预测数千种稳定的纳米结构；人工智能设计的肽纳米管能自组装形成药物递送支架（用于阿尔茨海默病治疗）[247]。利用人工智能技术（尤其是机器学习）优化药物递送，可预测药物释放动力学，麻省理工学院（MIT）团队利用神经网络优化纳米颗粒的聚合物组成，将药物释放时间误差降至 5% 以下 [248]；英伟达（NVIDIA）的克拉拉（Clara）平台能模拟纳米制剂在人体内的分布，减少对动物实验的依赖；结合人工智能的靶向配体筛选深度学习技术，可分析肿瘤细胞表面蛋白质组数据，设计特异性肽序列（如靶向 PD-L1 的纳米颗粒）。我们期待更多创新纳米制剂的出现，不仅能改善治疗效果，还能提高患者的生活质量。结   论 通过精准控制药物递送和释放，纳米制剂不仅显著提高了治疗效果，还减少了传统治疗的不良反应，为多种疾病的治疗提供了新可能。尽管在实际应用中面临毒性、生物相容性、递送效率、质量控制等挑战，但这些问题正通过持续的科学研究和技术进步逐步得到解决。未来，纳米制剂有望在更多疾病的治疗中发挥关键作用，进一步提升医疗水平，改善患者生活质量，为医学领域带来革命性变革。 总之，本综述全面探讨了纳米制剂的设计与合成、作用机制、在分子成像中的应用以及在多种疾病治疗中的应用；重点系统阐述了新型纳米制剂在疾病诊断与治疗中的应用，并深入分析了实施过程中遇到的困难与挑战。此类经过严格验证的详尽、全面的研究，在现有文献中仍鲜有报道。 该文献总结思维导图如下： 参考文献 1. Jeevanandam J, Chan YS, Danquah MK. Nano-formulations of  drugs: recent developments, impact and challenges. Biochimie.  2016;128–129:99–112. 2. Soppimath KS, Aminabhavi TM, Kulkarni AR, et al. Biodegradable  polymeric nanoparticles as drug delivery devices. J Control Release.  2001;70(1–2):1–20. 3. Erdoğar N, Akkın S, Bilensoy E. Nanocapsules for drug delivery: an  updated review of the last decade. Recent Pat Drug Deliv Formul.  2018;12(4):252–66. 4. Miguel RDA, Hirata AS, Jimenez PC, et al. Beyond formulation: contributions of nanotechnology for translation of anticancer natural products  into new drugs. Pharmaceutics. 2022;14(8):1772. 5. Gregoriadis G, Ryman BE. Liposomes as carriers of enzymes or drugs:  a new approach to the treatment of storage diseases. Biochem J.  1971;124(5):58p. 6. Stone NR, Bicanic T, Salim R, et al. Liposomal amphotericin B (AmBi-some(®)): a review of the pharmacokinetics, pharmacodynamics, clinical experience and future directions. Drugs. 2016;76(4):485–500. 7. Porche DJ. Liposomal doxorubicin (Doxil). J Assoc Nurses AIDS Care.  1996;7(2):55–9. 8. Gradishar WJ, Tjulandin S, Davidson N, et al. Phase III trial of nanoparticle albumin-bound paclitaxel compared with polyethylated  castor oil-based paclitaxel in women with breast cancer. J Clin Oncol.  2005;23(31):7794–803. 9. Lee KS, Chung HC, Im SA, et al. Multicenter phase II trial of genexol-PM, a cremophor-free, polymeric micelle formulation of paclitaxel, in patients with metastatic breast cancer. Breast Cancer Res Treat.  2008;108(2):241–50. 10. Alfayez M, Kantarjian H, Kadia T, et al. CPX-351 (vyxeos) in AML. Leuk  Lymphoma. 2020;61(2):288–97. ...... 该文章来源链接： https://link.springer.com/article/10.1186/s12951-025-03442-7