主要目的：评价AST2169在晚期实体瘤受试者中的安全性和耐受性；确定AST2169的剂量限制性毒性（DLT）、最大耐受剂量和（或）II期推荐剂量（RP2D）。次要目的：评价AST2169在晚期实体瘤受试者中的药代动力学（PK）特征；初步评价AST2169在晚期实体瘤受试者中的有效性；探索性目的：评价生物标志物与疗效的相关性。

开始日期2024-06-28

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2025-05-15

·乐威医药

KRAS G12C抑制剂的成功与挑战

随着中国药企不断加入，KRAS靶点竞赛更具观赏性。撰文丨黄仲平技术产业的发展一浪接着一浪，自创新药产业在中国落地生根以来，经历了振奋人心的潮起时刻，也经历了很长一段时间的潮落。但这是产业发展的必然规律，技术演进并非线性发展，而是充满曲折。KRAS在被发现后40年时间里曾被视为“不可成药”的药物靶点，但随着近年来对相关机制的研究深入，针对KRAS突变的药物治疗领域取得了突破性进展，特别是多款靶向KRAS的药物的获批，使这一“不可成药”靶点逐渐变得火热。在刚刚落幕的美国癌症研究协会(AACR)年会上，KRAS抑制剂火热程度直逼去年下半年开始大热的双抗，众多大型MNC都在紧盯着这个领域，下一个产业热点呼之欲出。KRAS究竟有何魅力？一片大蓝海市场1982年，Robert A. Weinberg等人在人类膀胱癌细胞T24/EJ中发现了HRAS，使得RAS成为第一个被发现的人类肿瘤基因。RAS家族目前已知有KRAS、NRAS和HRAS三个亚型。KRAS突变以单碱基错义突变为主，绝大多数发生在密码子G12、G13或Q61上。KRAS G12突变包括G12A、G12C、G12D、G12V等亚型，以G12C、G12D和G12V突变为主。大多数情况下，KRAS都处于失活态，KRAS突变导致和GTP结合的KRAS蛋白占比提升，使得KRAS无需上游RTK的信号即可处于激活状态，进而持续地激活下游细胞生长通路，导致肿瘤发生。简单来说，KRAS就像一个开关，突变后这个开关就处于常开的状态，一直刺激细胞生长。KRAS相关通路，来源：参考资料1在全球和中国KRAS突变阳性癌症中，发病人数排名前三的癌种为结直肠癌、非小细胞肺癌、胰腺癌。约有40%-50%的结直肠癌患者，30%的非小细胞肺癌患者及80%-90%的胰腺癌患者存在KRAS突变阳性。这其中，G12C是KRAS最常见的突变之一，KRAS G12C突变发生在约14%的非小细胞肺癌、约4%的结直肠癌以及约3%的胰腺癌患者中；在中国人群中，KRAS G12C突变发生在约4.3%的肺癌、约2.5%的结直肠癌患者以及约2.3%的胆管癌患者中。全球主要KRAS突变阳性癌症的发病人数均呈上升趋势。2016年至2024年，发病人数从180万人增长至200.9万人，并预计于2030年增长至256万人；同期，中国主要KRAS突变癌种的发病人数从42.1万人增长达到47.7万人，并预计于2030年达到64.1万人。尽管存在巨大未被满足的市场需求，但针对KRAS靶点的开发之路遍布荆棘，充满坎坷。成功的先行者转机出现在2013年，Kevan Shokat团队使用一种基于二硫键片段的化学文库方法筛选出了与KRAS G12C突变蛋白选择性共价结合的“化合物12”，使针对KRAS突变的靶向治疗成为可能。2016年，Matthew P. Patricelli等人在“化合物12”的基础上进一步优化出首个在体外模型中表现出药物候选效力的KRAS G12C抑制剂。2018年，Wellspring Biosciences在Cell上发表了KRAS G12C抑制剂ARS-1620的临床前数据，引发了第一波大范围的KRAS研发热潮。国内外药企迅速跟进，2018至2020年国内关于KRAS的专利申请有一两百篇，上百个公司关注和扎堆布局KRAS，火热程度堪比PD-1/L1。截至目前，全球范围内已有4款KRAS抑制剂获批。最早摘取胜利果实的是安进的Sotorasib（AMG510），于2021年获美国FDA加速批准，适应证为用于治疗既往接受过至少一种全身治疗的KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。但FDA并没有完全批准Sotorasib，并要求安进在2028年2月前开展并完成额外的验证性研究。2021至2024年，Sotorasib销售额分别为0.9亿美元、2.85亿美元、2.80亿美元和3.5亿美元。目前，Sotorasib在国内由百济神州负责开发和商业化工作。2025年1月，FDA批准了Sotorasib联合帕尼单抗（Panitumumab）用于治疗经治的KRAS G12C突变的转移性结直肠癌（mCRC）患者。第二款获批的KRAS抑制剂来自Mirati开发的Adagrasib，同样也是靶向KRAS G12C，于2022年12月获FDA加速批准，用于至少接受过一次系统治疗的KRAS G12C突变局部晚期或转移性NSCLC患者。但加速批准也意味着Adagrasib还需经历“转正”考验。在商业化方面，Adagrasib在2023年前三季度仅仅拿下0.36亿美元的销售额。2023年10月，BMS收购了Mirati。在BMS强大的销售网络下，2024年全年，Adagrasib销售额为1.18亿美元。目前，Adagrasib在国内的独家权利由再鼎医药拥有。已获批KRAS G12C抑制剂情况，来源：药创新整理令人欣喜的是，获批的另外两款KRAS G12C抑制剂均来自中国，分别是信达生物/劲方生物的氟泽雷塞和正大天晴/益方生物的格索雷塞。氟泽雷塞于2024年8月获国家药监局批准上市，用于单药治疗至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。根据获批的临床数据显示，独立影像学评审委员会（IRRC）评估的确认客观缓解率（cORR）达49.1%，疾病控制率（DCR）达90.5%，中位无进展生存期（PFS）9.7个月，显示出优秀的临床疗效。格索雷塞也不遑多让，一项关键性II期研究数据显示，受试者的ORR达到52.0%，DCR为88.6%，PFS为9.1个月，中位总生存期（OS）为14.1个月。优异的数据使得格索雷塞于2024年11月获得国家药监局批准，适用于治疗至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。由于对KRAS G12C抑制剂的研究较早，MNC跟进的项目也基本以KRAS G12C靶点为主，因此追赶者甚众。KRAS G12C抑制剂部分研发管线，来源：太平洋证券在国内，谈到KRAS靶点，就绕不开加科思，这家有着强烈创新情怀的Biotech，是国内为数不多专注于开发KRAS抑制剂的药企之一。戈来雷塞（JAB-21822）是加科思自主研发的KRAS G12C小分子抑制剂，在非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠和胰腺导管腺癌均有研究，其中KRAS G12C突变二线非小细胞肺癌的NDA已于2024年5月获得优先审评。根据发布在《自然-医学》的注册性IIB期研究结果显示，戈来雷塞后线治疗117例KRAS G12C突变的NSCLC的ORR为47.9%，DCR为86.3%，中位PFS为8.2个月，中位OS为13.6个月。罗氏开发的KRAS G12C小分子抑制剂Divarasib也十分凶猛。在I期研究中，Divarasib单药治疗经治的KRAS G12C突变NSCLC的ORR为53.4%，中位PFS为13.1个月。治疗经治的KRAS G12C突变结直肠癌的ORR为29.1%，中位PFS为5.6个月。治疗其他KRAS G12C实体瘤的ORR为36%。目前开展的KRASCENDO-1 III期试验，则敢于直接头对头对照Sotorasib或Adagrasib二线治疗KRAS G12C突变NSCLC的疗效。默沙东开展的III期研究评估MK-1084联合K药治疗PD-L1≥50%的KRAS G12C突变NSCLC则直奔一线方案，实力不容小觑。国内布局KRAS G12C抑制剂研发的药企包括璎黎药业、泽璟制药、翰森制药等等，均处于早期阶段。但是，技术的进展实在太快，这边临床试验才刚启动，那边新的疗法又在不断涌现，针对KRAS靶点的研究呈现一派喷涌的局面。后来者众KRAS G12C抑制剂仅适用于G12C突变患者，对于其他突变或者野生型的患者并不适用，覆盖人群有限，使得批准上市的适应证范围较窄。同时部分患者在用药一段时间后会出现KRAS G12D、G12V等新的突变，或通过上游RTK信号激活绕过KRAS G12C抑制，导致产生耐药性。要想在KRAS突变上取得重大突破，其他位点的药物研发尤为重要。目前，其他点位和其他药物类型的临床研究层出不穷，泛KRAS抑制剂、分子胶、PROTAC等形式的靶点研究已相继成型。KRAS G12DMRTX1133原是Mirati研发的一款选择性非共价KRAS G12D抑制剂，研发进度较为靠前。自BMS收购Mirati后，于2025年3月宣布放弃该项目，十分可惜。据BMS发言人透露，一个重要原因是MRTX1133药代动力学数据“高度可变且不理想”。虽然MRTX1133折戟，但全球范围内仍有数十款靶向KRAS G12D的新药已经进入临床研究阶段，其中部分管线已经进入II期。进度较快的管线包括劲方医药的GFH375（II期）、恒瑞医药的HRS-4642（I期）、阿斯利康的AZD0022（I期）、海博为药业的HBW-012336（I期）、艾力斯的AST2169（I期）、安斯泰来的ASP3082（I期）等等。KRAS G12D抑制剂部分管线，来源：药创新整理泛KRAS抑制剂为克服KRAS G12C抑制剂的耐药性，泛KRAS抑制剂以共价或非共价结合方式广泛抑制包括G12C、G12D、G13D在内的多种突变形式，有望突破当前KRAS靶向药的覆盖度和耐药性方面的局限，被视为当前攻克KRAS驱动型癌症的关键方向。目前泛KRAS抑制剂的研发目前均处于早期阶段，进入临床的管线包括加科思的JAB-23E73（I期）、Revolution的RMC-6236（I期）、璎黎药业的TEB-17231（I期）、百济神州的BGB-53038（I期）、辉瑞的PF-07934040（I期）、勃林格殷格翰的BI1701963（I期）等等。泛KRAS抑制剂部分研发管线，来源：药创新整理此外，以mRNA疫苗、PROTAC、TCR-T细胞疗法等形式开发的针对KRAS靶点的药物也在不断涌现。如Moderna研发的mRNA-5671是一种可针对KRAS G12C、G12D、G12V和G13D等多种突变体的癌症疫苗，已进入临床I期。Astellas研发的PROTAC药物ASP3082通过将E3泛素连接酶连接到KRAS G12D突变蛋白促进其降解，已进入临床I期。Affini-T Therapeutics研发的AFNT-212是新型TCR-T细胞疗法，通过表达针对KRAS G12D突变蛋白高亲和力的TCR，实现对肿瘤细胞更强的杀伤能力，已进入临床I期。结语从G12C到G12D，从特异靶向到广谱抑制再到多形式药物研发，针对KRAS靶点的突破日新月异，“不可成药”已经彻底成为历史。在接下来的几年中，我们将会看到一些令人振奋的成果出现，当然，也会看到一些项目遗憾退场，这正是科研攻关的魅力所在。特别是在中国药企接连不断加入下，技术叠加产业的双重谐振，使得这场KRAS靶点竞赛更具观赏性。后续发展如何，“药创新”还将持续关注。参考文献：1、《3种癌症都有的靶点，如何打破“不可成药”魔咒？》，与癌共舞，2025-3-22版权声明：本文内容及图片，如有侵权请联系删除。免责声明：本文内容仅作信息交流学习，并不反映任何意见及观点。往期推荐乐威医药荣获2024年度EcoVadis承诺奖牌乐威医药再获三项国家专利知识产权乐威医药公益3.12植树行动

AACR会议

2025-05-14

·同写意

KRAS靶点，凭什么这么火？

同写意年度巨献！！7月25-26日，邀您相聚金鸡湖畔，与5000人一起为中国医药创新“同写意”！技术产业的发展一浪接着一浪，自创新药产业在中国落地生根以来，经历了振奋人心的潮起时刻，也经历了很长一段时间的潮落。但这是产业发展的必然规律，技术演进并非线性发展，而是充满曲折。KRAS在被发现后40年时间里曾被视为“不可成药”的药物靶点，但随着近年来对相关机制的研究深入，针对KRAS突变的药物治疗领域取得了突破性进展，特别是多款靶向KRAS的药物的获批，使这一“不可成药”靶点逐渐变得火热。在刚刚落幕的美国癌症研究协会(AACR)年会上，KRAS抑制剂火热程度直逼去年下半年开始大热的双抗，众多大型MNC都在紧盯着这个领域，下一个产业热点呼之欲出。KRAS究竟有何魅力？1一片大蓝海市场1982年，Robert A. Weinberg等人在人类膀胱癌细胞T24/EJ中发现了HRAS，使得RAS成为第一个被发现的人类肿瘤基因。RAS家族目前已知有KRAS、NRAS和HRAS三个亚型。KRAS突变以单碱基错义突变为主，绝大多数发生在密码子G12、G13或Q61上。KRAS G12突变包括G12A、G12C、G12D、G12V等亚型，以G12C、G12D和G12V突变为主。大多数情况下，KRAS都处于失活态，KRAS突变导致和GTP结合的KRAS蛋白占比提升，使得KRAS无需上游RTK的信号即可处于激活状态，进而持续地激活下游细胞生长通路，导致肿瘤发生。简单来说，KRAS就像一个开关，突变后这个开关就处于常开的状态，一直刺激细胞生长。KRAS相关通路，来源：参考资料1在全球和中国KRAS突变阳性癌症中，发病人数排名前三的癌种为结直肠癌、非小细胞肺癌、胰腺癌。约有40%-50%的结直肠癌患者，30%的非小细胞肺癌患者及80%-90%的胰腺癌患者存在KRAS突变阳性。这其中，G12C是KRAS最常见的突变之一，KRAS G12C突变发生在约14%的非小细胞肺癌、约4%的结直肠癌以及约3%的胰腺癌患者中；在中国人群中，KRAS G12C突变发生在约4.3%的肺癌、约2.5%的结直肠癌患者以及约2.3%的胆管癌患者中。全球主要KRAS突变阳性癌症的发病人数均呈上升趋势。2016年至2024年，发病人数从180万人增长至200.9万人，并预计于2030年增长至256万人；同期，中国主要KRAS突变癌种的发病人数从42.1万人增长达到47.7万人，并预计于2030年达到64.1万人。尽管存在巨大未被满足的市场需求，但针对KRAS靶点的开发之路遍布荆棘，充满坎坷。2成功的先行者转机出现在2013年，Kevan Shokat团队使用一种基于二硫键片段的化学文库方法筛选出了与KRAS G12C突变蛋白选择性共价结合的“化合物12”，使针对KRAS突变的靶向治疗成为可能。2016年，Matthew P. Patricelli等人在“化合物12”的基础上进一步优化出首个在体外模型中表现出药物候选效力的KRAS G12C抑制剂。2018年，Wellspring Biosciences在Cell上发表了KRAS G12C抑制剂ARS-1620的临床前数据，引发了第一波大范围的KRAS研发热潮。国内外药企迅速跟进，2018至2020年国内关于KRAS的专利申请有一两百篇，上百个公司关注和扎堆布局KRAS，火热程度堪比PD-1/L1。截至目前，全球范围内已有4款KRAS抑制剂获批。最早摘取胜利果实的是安进的Sotorasib（AMG510），于2021年获美国FDA加速批准，适应证为用于治疗既往接受过至少一种全身治疗的KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。但FDA并没有完全批准Sotorasib，并要求安进在2028年2月前开展并完成额外的验证性研究。2021至2024年，Sotorasib销售额分别为0.9亿美元、2.85亿美元、2.80亿美元和3.5亿美元。目前，Sotorasib在国内由百济神州负责开发和商业化工作。2025年1月，FDA批准了Sotorasib联合帕尼单抗（Panitumumab）用于治疗经治的KRAS G12C突变的转移性结直肠癌（mCRC）患者。第二款获批的KRAS抑制剂来自Mirati开发的Adagrasib，同样也是靶向KRAS G12C，于2022年12月获FDA加速批准，用于至少接受过一次系统治疗的KRAS G12C突变局部晚期或转移性NSCLC患者。但加速批准也意味着Adagrasib还需经历“转正”考验。在商业化方面，Adagrasib在2023年前三季度仅仅拿下0.36亿美元的销售额。2023年10月，BMS收购了Mirati。在BMS强大的销售网络下，2024年全年，Adagrasib销售额为1.18亿美元。目前，Adagrasib在国内的独家权利由再鼎医药拥有。已获批KRAS G12C抑制剂情况，来源：药创新整理令人欣喜的是，获批的另外两款KRAS G12C抑制剂均来自中国，分别是信达生物/劲方生物的氟泽雷塞和正大天晴/益方生物的格索雷塞。氟泽雷塞于2024年8月获国家药监局批准上市，用于单药治疗至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。根据获批的临床数据显示，独立影像学评审委员会（IRRC）评估的确认客观缓解率（cORR）达49.1%，疾病控制率（DCR）达90.5%，中位无进展生存期（PFS）9.7个月，显示出优秀的临床疗效。格索雷塞也不遑多让，一项关键性II期研究数据显示，受试者的ORR达到52.0%，DCR为88.6%，PFS为9.1个月，中位总生存期（OS）为14.1个月。优异的数据使得格索雷塞于2024年11月获得国家药监局批准，适用于治疗至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。由于对KRAS G12C抑制剂的研究较早，MNC跟进的项目也基本以KRAS G12C靶点为主，因此追赶者甚众。KRAS G12C抑制剂部分研发管线，来源：太平洋证券在国内，谈到KRAS靶点，就绕不开加科思，这家有着强烈创新情怀的Biotech，是国内为数不多专注于开发KRAS抑制剂的药企之一。戈来雷塞（JAB-21822）是加科思自主研发的KRAS G12C小分子抑制剂，在非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠和胰腺导管腺癌均有研究，其中KRAS G12C突变二线非小细胞肺癌的NDA已于2024年5月获得优先审评。根据发布在《自然-医学》的注册性IIB期研究结果显示，戈来雷塞后线治疗117例KRAS G12C突变的NSCLC的ORR为47.9%，DCR为86.3%，中位PFS为8.2个月，中位OS为13.6个月。罗氏开发的KRAS G12C小分子抑制剂Divarasib也十分凶猛。在I期研究中，Divarasib单药治疗经治的KRAS G12C突变NSCLC的ORR为53.4%，中位PFS为13.1个月。治疗经治的KRAS G12C突变结直肠癌的ORR为29.1%，中位PFS为5.6个月。治疗其他KRAS G12C实体瘤的ORR为36%。目前开展的KRASCENDO-1 III期试验，则敢于直接头对头对照Sotorasib或Adagrasib二线治疗KRAS G12C突变NSCLC的疗效。默沙东开展的III期研究评估MK-1084联合K药治疗PD-L1≥50%的KRAS G12C突变NSCLC则直奔一线方案，实力不容小觑。国内布局KRAS G12C抑制剂研发的药企包括璎黎药业、泽璟制药、翰森制药等等，均处于早期阶段。但是，技术的进展实在太快，这边临床试验才刚启动，那边新的疗法又在不断涌现，针对KRAS靶点的研究呈现一派喷涌的局面。3后来者众KRAS G12C抑制剂仅适用于G12C突变患者，对于其他突变或者野生型的患者并不适用，覆盖人群有限，使得批准上市的适应证范围较窄。同时部分患者在用药一段时间后会出现KRAS G12D、G12V等新的突变，或通过上游RTK信号激活绕过KRAS G12C抑制，导致产生耐药性。要想在KRAS突变上取得重大突破，其他位点的药物研发尤为重要。目前，其他点位和其他药物类型的临床研究层出不穷，泛KRAS抑制剂、分子胶、PROTAC等形式的靶点研究已相继成型。• KRAS G12DMRTX1133原是Mirati研发的一款选择性非共价KRAS G12D抑制剂，研发进度较为靠前。自BMS收购Mirati后，于2025年3月宣布放弃该项目，十分可惜。据BMS发言人透露，一个重要原因是MRTX1133药代动力学数据“高度可变且不理想”。虽然MRTX1133折戟，但全球范围内仍有数十款靶向KRAS G12D的新药已经进入临床研究阶段，其中部分管线已经进入II期。进度较快的管线包括劲方医药的GFH375（II期）、恒瑞医药的HRS-4642（I期）、阿斯利康的AZD0022（I期）、海博为药业的HBW-012336（I期）、艾力斯的AST2169（I期）、安斯泰来的ASP3082（I期）等等。KRAS G12D抑制剂部分管线，来源：药创新整理• 泛KRAS抑制剂为克服KRAS G12C抑制剂的耐药性，泛KRAS抑制剂以共价或非共价结合方式广泛抑制包括G12C、G12D、G13D在内的多种突变形式，有望突破当前KRAS靶向药的覆盖度和耐药性方面的局限，被视为当前攻克KRAS驱动型癌症的关键方向。目前泛KRAS抑制剂的研发目前均处于早期阶段，进入临床的管线包括加科思的JAB-23E73（I期）、Revolution的RMC-6236（I期）、璎黎药业的TEB-17231（I期）、百济神州的BGB-53038（I期）、辉瑞的PF-07934040（I期）、勃林格殷格翰的BI1701963（I期）等等。泛KRAS抑制剂部分研发管线，来源：药创新整理此外，以mRNA疫苗、PROTAC、TCR-T细胞疗法等形式开发的针对KRAS靶点的药物也在不断涌现。如Moderna研发的mRNA-5671是一种可针对KRAS G12C、G12D、G12V和G13D等多种突变体的癌症疫苗，已进入临床I期。Astellas研发的PROTAC药物ASP3082通过将E3泛素连接酶连接到KRAS G12D突变蛋白促进其降解，已进入临床I期。Affini-T Therapeutics研发的AFNT-212是新型TCR-T细胞疗法，通过表达针对KRAS G12D突变蛋白高亲和力的TCR，实现对肿瘤细胞更强的杀伤能力，已进入临床I期。— 结语 — 从G12C到G12D，从特异靶向到广谱抑制再到多形式药物研发，针对KRAS靶点的突破日新月异，“不可成药”已经彻底成为历史。在接下来的几年中，我们将会看到一些令人振奋的成果出现，当然，也会看到一些项目遗憾退场，这正是科研攻关的魅力所在。特别是在中国药企接连不断加入下，技术叠加产业的双重谐振，使得这场KRAS靶点竞赛更具观赏性。后续发展如何，“药创新”还将持续关注。参考文献：1、《3种癌症都有的靶点，如何打破“不可成药”魔咒？》，与癌共舞，2025-3-22

AACR会议临床结果

2025-04-30

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暴涨523%！创新药“涨幅王”诞生

资本寒冬席卷创新药行业，部分药企股价腰斩、市值缩水。然而，艾力斯却走出了一条独立行情——2025年4月30日收盘其股价最高价为88.15元，较2022年4月29日的最低价14.16元暴涨523%，市值突破390亿元，成为创新药板块当之无愧的“涨幅王”。翻开2024年财报，艾力斯的业绩同样亮眼：实现营业收入35.58亿元，同比激增76.29%；尽管研发投入以53.81%的增速持续增加至4.8亿元，但依旧不影响企业净利润的大幅增加，以121.97%的增幅实现净利润14.3亿元。2025年一季度乘胜追击，实现营收10.98亿元，同比增长47.86%。“十年磨一剑，出鞘必锋芒”，曾经在创新药赛道上低调潜行的艾力斯，如今正以狂飙的股价和炸裂的业绩，成为资本市场瞩目的“逆袭黑马”。这家成立于2004年、曾被视为“慢热型”的药企，凭借什么在资本寒冬期实现逆势崛起？<01>单品突围艾力斯的崛起，始于一款明星产品——第三代EGFR-TKI甲磺酸伏美替尼片。当EGFR-TKI赛道被奥希替尼等巨头产品占据主导时，艾力斯选择了“精准狙击”而非正面硬刚。约25%EGFR突变NSCLC患者在初诊时发现具有脑部转移，在3年的随访中该比例可增加至50%。伏美替尼在脑转移治疗方面展现出了突出的疗效和安全性数据，其治疗CNS转移NSCLC的数据显示：CNS ORR达到84.6%、CNS DCR达到100%、CNS PFS达19.3个月。基于此伏美替尼被纳入《肺癌脑转移中国治疗指南（2021年版）》推荐。这一“脑转移克星”的差异化定位，使得伏美替尼迅速在临床端建立起不可替代的优势。凭借差异化优势，伏美替尼片在肺癌治疗领域实现快速放量。截至2024年末，其累计销售额已突破65亿元。2021年3月，伏美替尼二线治疗EGFR T790M突变阳性晚期NSCLC适应症通过优先审评通道在国内获批。同年，伏美替尼降价79%进入国家医保目录，上市首年即实现销售额2.36亿元，助力艾力斯成功扭亏为盈。2022年，关键3期FURLONG研究数据惊艳亮相：对比一代TKI吉非替尼，伏美替尼一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC的中位无进展生存期（PFS）达20.8个月，较对照组延长9.7个月，且降低疾病进展或死亡风险达56%。基于此，其一线适应症于2022年6月获批上市。医保覆盖叠加临床优势推动销售持续高增长。2022年伏美替尼首次实行医保价格，实现销售额7.9亿元，同比增长235%。2023年伏美替尼一线治疗NSCLC首次纳入医保，同年实现销售19.78亿元，同比增长150%。2024年在医保加持下，伏美替尼维持高速增长，实现销售收入35.06亿元。甲磺酸伏美替尼片二线治疗适应症、一线治疗适应症均被续约纳入2024年版国家医保报销范围，结合差异化市场策略，预计其市场销售额将进一步增加。不同于行业热衷的“管线广度扩张”，艾力斯选择“单产品纵深开发”策略，聚焦将伏美替尼打造成覆盖肺癌全病程的“超级单品”。作为目前唯一针对全部四种EGFR突变均有效的三代EGFR-TKI，伏美替尼的临床开发正沿着“全病程覆盖”路径纵深推进：从辅助治疗适应症、20外显子插入突变的一线及二线治疗适应症、PACC突变的一线治疗适应症，到EGFR敏感突变伴脑转移患者的精准干预、EGFR非经典突变的辅助治疗等，均已进入注册临床阶段。在国际化布局上，公司与ArriVent的合作不仅为伏美替尼带来潜在的里程碑付款，更通过海外注册临床的推进打开增量空间。图片来源：太平洋证券中国EGFR-TKI药物市场近年来呈现高速扩容态势，2017至2022年间以34.8%的年复合增长率，从31亿元人民币增长至138亿元人民币。弗若斯特沙利文数据显示，这一市场规模预计在2027年和2033年分别达到205亿元与283亿元。在市场结构中，根据弗若斯特沙利文的数据，第三代EGFR-TKI自2022年起占据主导地位，以73%的份额成为市场主力。预计2033年其市场占比将增至93.6%，成为EGFR突变肺癌治疗的主流选择。作为第三代EGFR-TKI的核心品种，伏美替尼凭借适应症的纵深布局和差异化优势，其未来市场竞争中的份额有望进一步扩大。<02>商业化效率闭环在非小细胞肺癌中，EGFR突变是最常见驱动因素，此外还存在ROS1、RET、KRAS、NTR等多种突变类型。艾力斯以核心产品伏美替尼为基石，同步引进外部优质管线，构建覆盖多突变类型的肺癌治疗产品矩阵。普拉替尼是中国首个上市的RET抑制剂（2021年3月获批），2023年11月，艾力斯获其中国大陆独家商业化推广权，依托肺癌领域渠道优势加速市场渗透。中国每年新发RET突变肿瘤患者约7万人，其中NSCLC RET融合患者1万-2万人，RET融合一线治疗NSCLC的市场空间广阔。目前国内仅2款RET抑制剂上市，另一款为信达/礼来的塞普替尼（2022年10月获批）。加科思的戈来雷塞作为潜在“同类最佳”分子，用于KRAS G12C突变二线NSCLC的新药上市申请（NDA）已于2024年5月获优先审评，有望2025年上半年获批，成为第三个国产KRAS G12C抑制剂。艾力斯与加科思的合作将适应症拓展至胰腺癌、结直肠癌等适应症，通过联合用药挖掘更大治疗潜力。针对第三代EGFR-TKI的耐药问题，艾力斯引进和誉生物医药的第四代EGFR-TKI（ABK3376），构建“三代耐药后接四代”的全程治疗方案。另外，艾力斯自主研发的注射用AST2169脂质体已于2024年3月获得临床1期试验批准，其主要针对KRAS G12D突变晚期实体瘤患者。图片来源：艾力斯2024年年报面对伏美替尼不断增长的市场需求，艾力斯加速推进建设新增年产1.5亿片甲磺酸伏美替尼片固体制剂生产线项目。作为创新药商业化的关键支撑，供应链端的前瞻性布局不仅实现产能的储备，更通过制造能力的自主掌控，构建起创新药商业化的双重护城河。在营销体系建设上，艾力斯的营销团队规模逐步扩大，2021年团队人数为457人，2023年增至900人，2024年超1200人。目前团队覆盖全国31个省市，业务触及约4800家医院，形成了全国性的销售网络。<03>长期主义实践2004年，杜锦豪与郭建辉在上海周浦医学园区创立艾力斯。这家药企从心血管药物研发遇挫到在肿瘤赛道实现逆袭，从濒临绝境到市值超380亿元，展现了中国创新药企业的发展轨迹。2012年，联合创始人郭建辉博士离世，艾力斯迎来关键转折点。当时，公司唯一的商业化产品阿利沙坦酯刚获批上市，却因战略调整需要转让给信立泰。这场价值超十亿元的交易的背后，是杜锦豪决定将资源集中投入肿瘤靶向药研发的策略。放弃现有的现金流，转而投入耗时十年、耗资数亿的肿瘤药研发，这一选择在当时看来近乎疯狂。中国每年新增肺癌患者超80万，而靶向治疗领域主要由外资药企主导，这为国产创新药提供了发展机会。杜锦豪将公司研发方向锁定在非小细胞肺癌领域，任命罗会兵博士组建团队，启动伏美替尼的研发。伏美替尼的研发过程曲折。早期推进的二代EGFR-TKI艾力替尼已进入2/3期临床，因三代药物展现出更优疗效，艾力斯根据技术趋势做出调整，果断暂停该项目。2018年，伏美替尼获得临床试验许可，此时距离立项已过去八年。2021年伏美替尼上市时，国内三代EGFR-TKI市场已被奥希替尼占据。艾力斯采取“以价换量”的策略，这使伏美替尼在2024年销售额突破35亿元，在市场中占据一席之地。资本市场用真金白银为艾力斯的蜕变投票。2022年4月29日，其股价跌至历史低点14.16元，市值不足百亿；2025年4月30日，股价最高触及88.15元，三年涨幅超5倍。站在2025年的节点回望，艾力斯的逆袭之路恰似一部中国创新药的成长史诗。它用21年时间诠释：在医药这个最需要耐心的行业，真正的远见是敢于在黑暗中坚持，真正的胜利是把技术突破转化为患者可及的生命希望。近三年艾力斯股价走势图片来源：百度股市通<04>结语艾力斯医药的商业模式在展现韧性的同时，也存在一些值得关注的挑战。其核心产品伏美替尼贡献了超98%的营收，单一产品依赖风险客观存在。尽管这款第三代EGFR-TKI在2024年续约医保后销量持续增长，但是当前国内已有7款同类药物获批，市场竞争加剧。尤其同源康医药的TY-9591在头对头试验中证实对脑转移患者的疗效显著优于奥希替尼，已提交上市申请，这可能对伏美替尼在脑转移细分领域的优势形成冲击。另外，公司引进的普拉替尼面临商业化挑战，戈来雷塞等新药管线短期内难以担纲主力。虽然伏美替尼暂时不会进入集采模式，但是药品价格下行趋势，可能导致公司销售收入及净利润不及预期。不过整体上，艾力斯在行业低谷期实现逆势增长的实践，为创新药企提供了宝贵的启示：当行业陷入靶点内卷和融资焦虑时，艾力斯在特定细分领域打造不可替代的临床优势，展现出真正的逆周期能力。参考资料：1、艾力斯官网、财报等2、太平洋证券3、《艾力斯：抗肿瘤药新贵》，裕智资本声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 史蒂文合作、投稿、转载开白 | 马老师 18323856316（同微信）阅读原文，是受欢迎的文章哦

财报优先审批临床3期上市批准申请上市

100 项与 AST-2169 相关的药物交易

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
KRAS G12D突变实体瘤	临床1期	中国	上海艾力斯医药科技股份有限公司	2024-06-28
结直肠癌	临床申请	中国	上海艾力斯医药科技股份有限公司	2024-11-01
非小细胞肺癌	临床申请	中国	上海艾力斯医药科技股份有限公司	2024-11-01
胰腺癌	临床申请	中国	上海艾力斯医药科技股份有限公司	2024-11-01