TRPML1(Nine Square)

最新一笔资助利用人类大脑数据追踪一个有前景的帕金森病靶点，为健康衰老和更聪明的药物研发带来希望。帕金森病药物开发者基本上就像想修钟表却看不见里面的齿轮一样。几十年来，临床试验屡屡失败，并非因为疗法缺乏潜力，而是因为研究人员没法验证药物在大脑里到底有没有用。Bexorg，一家把AI和真实人脑数据结合起来的美国创业公司，正试图改变这一现状。该公司刚刚从迈克尔·J·福克斯帕金森病研究基金会（MJFF）拿到了一笔研究经费，用于追踪一种名为TRPML1的蛋白质的活性——这是帕金森病疗法中一个前景不错但挺复杂的靶点[1]。TRPML1就像细胞里的清洁工。在帕金森病中，称为α-突触核蛋白的错误折叠蛋白质在神经元中积累，把大脑搞得乱七八糟，最终导致患者出现震颤、僵硬和行动不便等症状。激活TRPML1有助于细胞清理这些蛋白质团块，提升大脑的垃圾回收系统。但到目前为止，科学家们没有可靠的法子来确认靶向TRPML1的药物在人脑里是不是真的管用。这正是Bexorg派上用场的地方。研究真实人脑，打开疗法大门现在开发新药，大多靠培养皿里的细胞或者动物模型。但这些简化的系统没法完全模拟人脑的复杂结构——导致超过95%的中枢神经系统（CNS）药物在临床试验里失败的根本原因[1]。Bexorg用的方法完全不一样：他们用的是人死后捐献的整个大脑。这些大脑来自帕金森患者或者因其他原因去世的人，存放在能保持其生物功能的环境里，科学家研究起来就像它们还活着一样——就好比你拿着张超级详细的3D城市地图，而不是对着卫星照片瞎猜布局。通过这个平台，Bexorg能找到生物标志物——这些生物信号就像一张凭证，证明药物已到达TRPML1并触发其清理功能。有了这些生物标志物，多个靶向TRPML1的药物项目就可以更有信心地推进，避免白费时间、金钱和希望。Bexorg的药物研发副总裁Paul Wes表示，MJFF的支持让公司能借助其独特的大脑研究平台，将TRPML1研究从实验室推进到人体临床试验。“既然很多生物技术和制药公司都在搞针对TRPML1的项目，我们与MJFF的合作目的就是推动整个领域发展，为帕金森病患者研发出能改变病程的疗法，”他补充说[1]。像帕金森病这样的神经退行性疾病不只是影响运动能力；它们还会严重影响我们年老后的生活质量。减缓或阻止这些疾病是延年益寿的目标。健康活着的年限和总寿命一样重要。“验证TRPML1将填补重要的转化研究空白，并为多个治疗计划提供参考，”MJFF转化研究高级副总裁Shalini Padmanabhan博士表示。“Bexorg的技术将有助于推进这项工作，也可能为未来评估帕金森疗法其他靶点提供参考[1]。”这项工作也标志着长寿和神经退行性疾病领域在药物研发方式上的更大转变：更智能、以人为中心的策略，建立在真实的生物学基础上，而非凭空猜测。中枢神经系统药物发现的新蓝图Bexorg由Zvonimir Vrselja博士和Nenad Sestan博士于2021年在耶鲁大学创立，其人类大脑实验已迅速扩展到涵盖帕金森病、阿尔茨海默病及其他神经退行性疾病的数百个样本。该公司将这些来自人类的数据与人工智能结合，创建预测模型，帮助研究人员在研发早期就能判断哪些药物值得推进。这法子讲的是希望，但希望得有实打实的证据撑着。每次试验失败，钱打水漂不说，更糟的是跟那些一点一点吃掉人的尊严和独立的病魔抗争，又白费了好几年。Bexorg直接观察人脑，这是在重写游戏规则，提醒大家：真实的人类生物学，别搞什么近似模拟，这才是做出管用疗法最快的一条路。[1] https://www.biospace.com/press-releases/bexorg-awarded-grant-from-the-michael-j-fox-foundation-to-identify-translational-biomarkers-for-trpml1-targeted-parkinsons-disease-therapies文章Bexorg拿到一笔资助，好让帕金森病治疗赶紧提速首次发表于Longevity.Technology。