TRPML1

▎药明康德内容团队编辑癌症是威胁人类健康的主要疾病之一，也是创新药研发领域的主要方向。据不完全统计，2024年至今，全球至少有184家创新药公司获融资，其中近一半布局了抗肿瘤领域，包括25家中国公司。值得关注的亮点如下：超1/3公司融资金额逾亿元：在已披露融资金额的23家公司中，8家完成了亿元以上融资。其中，先声再明与信诺维更是获得了超5亿元的支持，分别获资9.7亿元、7亿元。细胞与基因疗法为最受关注药物类型：共7家获融资公司布局抗肿瘤CGT疗法，包括先博生物、映辉医药、恒瑞源正、恒赛生物、安龙生物、鲲石生物、华道生物。药物类型多元化：以抗肿瘤创新药为共同目标，获融资公司拥有差异化的药物管线类型。除CGT外，受到较高关注的药物类型还包括小分子药物及抗体药物，均有6家公司布局相关药物管线。先声再明完成9.7亿元融资2月25日，先声药业发布公告称，其子公司先声再明获得9.7亿元融资。本轮融资由先进制造领投，中深新创、杏泽兴涌、鼎信中和跟投，融资资金将用于先声再明主要业务范围内的产品研发、生产及营运。先声再明成立于2020年12月，此前为先声药业全资子公司，2023年起独立运营，主要专注于抗肿瘤领域药品的研发、生产及销售，聚焦肺癌、胃肠道肿瘤、妇科肿瘤等核心领域，机制上重点关注肿瘤免疫、癌症驱动基因、合成致死等。目前，先声再明的产品管线包含了30多个研发项目。3月，该公司新一代重组人源化抗血管内皮生长因子（VEGF）抗体注射用苏维西塔单抗已向中国国家药品监督管理局（NMPA）提交生物新药上市申请并获得受理，拟联合化疗用于含铂化疗治疗失败的复发性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的治疗。信诺维完成7亿元E轮融资2月20日，信诺维宣布成功完成了7亿元的E轮系列融资。本轮融资由腾讯投资和国鑫投资联合领投，济南产发、华控投资、粤开资本、辰海资本、浦东创投、卓璞资本等多家机构共同参与，老股东正心谷资本持续支持。本轮募集资金将主要用于推进该公司多条管线的临床试验，完善自主创新的靶向治疗、抗感染和蛋白降解靶向嵌合体三大技术平台，加速生产基地运营以及商业化团队建设，推动产品早日上市惠及广大患者。信诺维成立于2017年，致力于为全球范围内重大未满足临床需求提供高质量解决方案。基于自主创新的技术平台，信诺维已开发了包括BLI抑制剂、EZH2抑制剂、hURAT1抑制剂以及新一代抗体偶联药物（ADC）等在内的创新药管线，覆盖肿瘤、多重耐药菌感染和代谢等疾病领域。目前，该公司已有9个产品处于临床研发阶段，其中两款产品已进入3期临床。其中，新一代EZH2抑制剂XNW5004已在血液瘤、前列腺癌等适应症中显示出良好的抗肿瘤疗效，目前正处于2期临床阶段。辐联科技宣布完成4730万美元B轮融资1月4日，辐联科技（Full-Life Technologies）宣布完成4730万美元的B轮股权融资，由阿美风险投资（Aramco Ventures）旗下多元化成长基金Prosperity7 Ventures和某生命科学领域专业投资基金共同领投，跟投方包括新股东云九资本、夏焱医疗美元基金及飞镖夏焱基金、光华梧桐基金，以及现有股东成为资本、红杉中国和佳辰资本。本轮融资资金将用于帮助公司快速推进其放射性药物管线的开发和药物生产能力的建设，并优化其专有发现平台UniRDC。该平台旨在加速及流程化放射性偶联药物的发现过程。辐联科技是一家成立于2021年的放射性治疗公司，致力于打造拥有放射性药物研发、生产和商业化的全产业链核药公司以造福全球患者，并计划通过针对未来治疗方法的创新研究来解决目前影响放射性药物研发的核心问题。该公司主要候选药物225Ac-FL-020即将进入1期临床试验，目标适应症为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。宁丹新药完成逾2亿元B（含B+轮）融资1月12日，宁丹新药（NeuroDawn Pharmaceutical）宣布超募完成B（含B+轮）融资，合计募集人民币资金逾2亿元。本次融资由腾讯投资、康哲药业之子公司、中信建投投资、华兴康平等新股东共同投资，原股东恒荣投资继续加持。本次融资资金将主要用于推进公司管线项目全球开发及国际合作。 宁丹新药始创于2020年，聚焦于中枢神经系统疾病新药开发领域，致力于为广大中枢神经系统疾病患者找到更好的疾病解决方案。该公司目前已有七个新药进入研发管线。其中，Y-1注射液处于中国1/2a期临床阶段，这是一种高选择性、强活性的TRPML1抑制剂，能抑制CNS和非CNS肿瘤细胞增殖，阻滞细胞周期于G0/G1，并诱导肿瘤细胞发生新型方式的死亡，其特征在于诱导肿瘤细胞发生空泡化。该产品拟开发用于治疗神经胶质瘤。先博生物完成2亿元A+轮融资3月11日消息，先博生物宣布完成2亿元人民币A+轮融资。本轮融资由优山资本领投，元禾原点、朴道资本、国创勤智跟投。先博生物成立于2019年，是一家处于临床开发阶段的细胞治疗生物技术公司，专注于开发创新型免疫细胞疗法。据悉，该公司的通用型NK平台采用了创新设计的CAR结构，同时拥有成熟稳定的大规模通用型NK细胞制备的CMC能力。先博生物所研发的携带两个CAR分子的双CAR-T细胞疗法SNC109已经在中国获批临床，并被美国FDA授予孤儿药资格，用于治疗恶性胶质瘤。此外，2023年1月，先博生物和Orna Therapeutics达成一项合作协议，先博生物负责Orna公司利用环状mRNA技术（oRNA）开发的体内细胞治疗产品在大中华区抗肿瘤领域的开发和上市，其中包括后者管线中的抗CD19原位嵌合抗原受体T细胞技术（isCAR）项目ORN-101。博致生物完成1800万美元A轮融资3月5日，博致生物 （Proviva Therapeutics）宣布完成1800万美元A轮融资，龙磐投资、恩然创投和仙瞳资本联合参加本轮融资。本轮融资将用于推进博致生物核心产品PTX-912的临床开发。博致生物创立于2019年，致力于开发新一代细胞因子抗肿瘤免疫疗法。该公司自主开发了“Crossover”细胞因子前药技术平台，能实现细胞因子在肿瘤微环境中特异性释放，从而有望解决细胞因子的外周毒性问题。该公司的候选药物PTX-912是新一代免疫细胞靶向的白细胞介素-2（IL-2）前药融合蛋白，能够使IL-2前药在肿瘤微环境中被特异性激活，同时可将激活后的IL-2靶向定位至肿瘤特异性的效应T细胞亚群中，以充分发挥IL-2的激活免疫及抗肿瘤的功效，并提升安全性。目前，PTX-912已经启动美国1期临床试验。光声制药完成上亿元人民币A轮融资3月1日，光声制药宣布于近日成功完成上亿元人民币A轮融资。本轮融资由东方富海独家投资，融资款项将用于推动该公司在光动力治疗领域新产品研发及首款产品商业化。光声制药成立于2018年12月，致力于推动光/声动力等激发性治疗方式的发展，主要聚焦创新型光敏剂及其相关产品的研发、生产、商业化。光声制药目前主要产品抗肿瘤光敏剂“注射用华卟啉钠”是化药1类新药。根据光声制药新闻稿，在华卟啉钠注射24h后，它可在肿瘤组织蓄积，维持局部高暴露量，是一种组织选择性高、药物活性高、皮肤毒性低的具有差异化优势的新型光敏剂。目前，华卟啉钠首个3期注册临床研究患者入组已进入尾声，将有望于近年内以晚期食管癌适应症获批上市。读者们请星标⭐创鉴汇，第一时间收到推送免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文由药明康德内容团队根据公开资料整理编辑，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转发/复制至其他平台。转发授权请在「创鉴汇」微信公众号留言联系我们。更多数据内容推荐点击“在看”，分享创鉴汇健康新动态

我们知道，saRNA（自复制 RNA）要比一般的线性mRNA来说长很多。对长度为 1500nt 的 mRNA 来说，其对应的 saRNA长度会达到 9500nt，这是因为在 saRNA 中存在两个开放阅读框：一个用来编码 4 个非病毒结构蛋白（NSP），另外一个才用来编码靶标基因。相比传统线性 mRNA 来说，saRNA 最为显著的优势就是以极低剂量实现更持久的表达。mRNA 编码蛋白表达持续时间仅仅为 3-4 天，然而，saRNA 编码蛋白表达时间可持续至 60 天。saRNA 与 mRNA 均是通过体外转录反应（IVT）来合成。伦敦帝国理工学院的 Robin J. Shattock 教授曾利用DoE优化IVT反应体系，提升saRNA产量，发现 Mg2+浓度是影响 saRNA 产量的关键。然而，目前大部分对于 IVT 反应的优化，以小于 1500nt RNA 为合成产量为评估指标，得到 IVT 合成配方中各个组分的最优浓度范围和最适反应调节：Mg2+浓度为 40-60mM 提升 mRNA 合成速率。添加尿素（0.8-1.2M）、突变改造 T7RNA 聚合酶以及提升温度来降低 dsRNA 含量。亚精胺（spermidine）可使 RNA 聚合酶从质粒模板上解离，作用于 RNA 合成的起始和延伸阶段，刺激转录反应。有研究表明低浓度亚精胺有利于 RNA 合成。二硫苏糖醇（DTT）一种还原剂，保护酶免于氧化。有研究表明超过 10 mM DTT 不会改善较短 RNA 的合成。有些研究发现 DMSO 可将转录效率提升高达 15%，然而，还有些研究发现 10% DMSO 对于 RNA 产量没有影响。有趣的是，有人还发现，对于小 RNA 分子，添加 DMSO 会导致全长转录本和流产转录本生成更快。2024 年 3 月 9 号，加拿大不列颠哥伦比亚大学UBC Anna Blakney Lab 在 European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 发表文章：Effect of in vitro transcription conditions on yield of high quality messenger and self-amplifying RNA (点击末尾阅读原文可见)，他们采用 DOE 方法探索 IVT 反应中各个反应参数如何影响 mRNA 与 saRNA 的产量和质量（纯度），寻找合成短 mRNA 和长 saRNA 的最佳反应条件。👀   相比 mRNA，saRNA 对温度更加敏感随着温度从 20℃上升至 42℃，mRNA 产量一直处于增加趋势，同时，mRNA 纯度并未发生明显变化。相反，随着温度从 20℃上升至 42℃，saRNA 产量虽然也会增加，但是，saRNA 纯度在温度超过 32℃时急剧下降。也就是说，在 IVT 合成过程中，由于 saRNA 要比 mRNA 更长，更脆弱，因此，saRNA 对温度变化更加敏感。👀   采用 DOE，探索合成 mRNA 与 saRNA 的最佳反应条件采用确定性筛选设计（ Definitive Screening Design）评估对 mRNA 与 saRNA 的质量产量造成关键差异的 IVT 参数。研究者对每个 RNA 分子进行了 25 次 IVT 反应，重复三次。这样做会显着减少运行的 IVT 反应数量。如果不采用确定性筛选设计，考虑到八个因素中的每一个都有三种可能的组合，那么要执行的反应总数将为 6,561 。研究人员的最终筛选设计包括八个因素和三个响应变量，并使用标准最小二乘模型进行分析。筛选的目的是确定 IVT 成分（如亚精胺、二硫苏糖醇、醋酸镁）、反应时间、离液剂（尿素）、二甲基亚砜 (DMSO) 和 pH 值如何影响合成 mRNA/saRNA 的产量、纯度以及 dsRNA 形成。由于 42℃以上，saRNA 降解非常厉害，因此将合成温度最高为 37℃。saRNA 纯度应该＞50%，mRNA 纯度应该>70%。👀   分析模型预测结果   合成不同要求的 mRNA 与 saRNA 的最适配方合成 mRNA 时，实现最佳质量*产量条件为：Mg2+ 浓度为 43.77 mM，温度为 37 °C，DMSO 浓度为 10 %，时间为 4 h。合成 mRNA 时，最小化 dsRNA 形成的最佳反应条件为：将 DTT 增加至 40 mM，将亚精胺浓度降低至 2 mM，Mg2+ 浓度为 10mM，温度为 37℃，反应时间为 4h，同时，将 DMSO 浓度增加至 10%，缓冲液 pH 为 8。合成 saRNA 时，实现最佳产量*质量条件为：反应时间需要延长至 4 小时，并在 37 °C 下运行，Mg2+ 浓度为 50.9 mM，DMSO 浓度为 10 %，DTT 浓度为 10 mM，亚精胺浓度为 2 mM，pH 为 7。   影响 saRNA 与 mRNA 产量*质量的因素在本文考察的 IVT 反应参数中，对 mRNA 和 saRNA 产量影响最为显著的因素是 Mg2+ 和温度。无论是较短的 RNA，还是均长的 RNA，增加 Mg2+ 和温度可显著提升 RNA 产量。相比较而言，其他 IVT 成分对于增加 mRNA 产量来说没有明显影响。此外，研究者还发现增加 DMSO 浓度和延长反应时间会对 saRNA 产量产生积极影响。众所周知，DMSO 会降低 DNA 的解链温度并促进聚合酶的作用。在 IVT 中添加 DMSO 有可能会更进一步提高转录反应效率。尽管从本研究初步的温度筛选来看，在低于 42℃下，mRNA 质量不会受到温度变化的显著影响。然而，降低反应温度依然会对 mRNA 质量有轻微提升。有趣的是，本研究显示，合成高纯度 saRNA 所需的 IVT 反应条件是低浓度 Mg2+ 和低温，相反，mRNA 分子需要高 Mg2+浓度（49.6 mM）实现最佳产量和纯度，降低Mg2+浓度反而会产生低质量 mRNA。此前，已有研究表明 Mg2+是聚合酶活性的关键，并且最佳转录反应需要最佳转录反应需要 NTP浓度超过 Mg2+浓度 9 mM 。在此次筛选中，实现高质量或者高产量所需的最佳 Mg2+浓度是不相同的，并且，合成 mRNA 或者 saRNA 所需的最佳 Mg2+ 浓度也是不相同的。与 NTP 浓度 相比，实现高纯度 saRNA 的最佳Mg2+浓度是过量 2 mM，而为了获得高产量saRNA，则Mg2+浓度需要过量约 40 mM。   影响 dsRNA 形成的因素在合成 mRNA 和 saRNA 的 IVT 反应体系中，Mg2+对 dsRNA 的形成也具有最为显著的影响。以前早有研究在合成 mRNA 反应中观察到类似效应 。对 saRNA 和 mRNA 来说，将Mg2+浓度从 40 mM 减少至 10 mM 会明显降低 IVT 反应中形成的 dsRNA，当然产量也会随之发生降低。非常有趣的是，pH、亚精胺、温度、DMSO 和时间对合成 mRNA 的 IVT 反应中的 dsRNA 形成有显著影响，然而，对合成 saRNA 的 IVT 反应中的 dsRNA 形成没有明显影响。在 mRNA 合成过程中，增加反应时间和 DMSO 会减少 dsRNA 副产物形成，但是，这样做不会对 saRNA 合成反应中的 dsRNA 副产物的形成产生明显影响。较高的温度 (37 °C) 对于减少 mRNA 合成反应中 dsRNA 形成是最佳的，但对 saRNA 合成反应中 dsRNA 的形成没有明显影响。此外，在 mRNA 和 saRNA 合成反应中，研究人员没有发现 dsRNA 副产物的形成与尿素浓度之间存在明显的相关性。在 0 ~0.8 M 浓度范围内，尿素对响应变量没有影响。好玩的是，在产生最少量 dsRNA 和最高纯度 RNA 的反应体系中均具有高尿素浓度 (0.8 M)。👀   根据不同的需求优化 IVT 反应此研究针对高纯度、高产量及其双重组合筛选出各自对用的最优 IVT 反应体系。根据应用场景的不同，可选择不同体系的最优 IVT 反应。如果最终的 RNA 产品应用于基因疗法或蛋白质替代疗法，那么对 IVT 反应来说将需要形成更少的 dsRNA 和更高质量的转录本。然而，由于 dsRNA 具有免疫原性，对于 mRNA 疫苗来说，IVT 反应中 dsRNA 的形成可能是有益的。先前有研究表明，在较高温度下，突变 T7 聚合酶对于减少 mRNA 合成反应中的 dsRNA 形成非常有效。然而，尚不清楚这种突变聚合酶是否也同样适用于 saRNA 合成，因为温度的升高会明显降低 saRNA 质量。另外一方面，低温和低 Mg2+ 浓度肯定会严重抑制 RNA 产量。为解决 saRNA 合成中面临的高质量/低产量挑战，研究者认为可以从嗜冷微生物中提取 T7 聚合酶来改善 IVT 反应。有趣的是，此前有报道称，这种 T7 聚合酶可在 4 ~ 25 °C 下降低 mRNA 合成反应中的 dsRNA 含量 ，但尚不清楚它如何影响质量，因为 mRNA 的高质量与低 dsRNA 含量不存在相关性。嗜冷噬菌体聚合酶或丁香假单胞菌 RNA 聚合酶也可能提高 saRNA 的质量和产量。还可以在 saRNA 合成的背景下探索 DNA 模板启动子区域序列修饰以实现与 T7 聚合酶的最佳结合亲和力。未来的 IVT 优化过程还应考虑 saRNA 和 mRNA 的不同质量要求。👀   小结此前，IVT 产量和质量之间的关系尚未明确。这项研究通过 DOE 方法确定了短和长 RNA 转录本的最佳 IVT 条件。研究者观察到 saRNA 需要较低的温度和 Mg2+浓度才能产生高质量的转录本和最少的 dsRNA 副产物。然而，mRNA 质量不会受到相同程度的温度变化影响，并且需要高 Mg2+ 浓度才能实现高产量和高质量。上述观察结果对于以 saRNA/m 为基础的疫苗和药物的设计生产非常重要。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

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