Cilostazol/Decanol

在众多疾病领域，中枢神经系统（CNS）疾病一直是新药研发难以攻克的难关之一。根据由生物技术行业组织BIO、Informa Pharma Intelligence、QLS联合发布的一篇关于药物临床开发成功率的报告：在2011年~2020年这十年间，神经疾病领域的药物开发项目从1期临床到获得美国FDA批准上市的成功率仅为5.9%，低于行业平均值7.9%。中枢神经系统新药的研发难度由此可见一斑。 “相对于肿瘤领域，CNS疾病领域的关注度、研发总投入、研发项目、研发人员等都是远远不够的，且未满足的临床需求明显。宁丹新药致力于为广大中枢神经系统疾病患者找到更好的疾病解决方案，这是一件极具挑战但富有意义的事情。相信在未来10年，转化医学和精准医疗的应用也将极大地促进CNS新药开发，使CNS像肿瘤一样备受关注，这是科学发展和行业进步的趋势。”近日宁丹新药联合创始人、首席科学官（CSO）王鹏博士在接受药明康德内容团队采访时表示。 宁丹新药创立于2020年12月，专注于CNS疾病领域的创新药研发，以期通过多机制协同治疗CNS疾病。成立以来，宁丹新药已先后完成7000万元A轮融资和逾亿元A+轮融资，投资方包括先声药业、招商健康等。目前，该公司研发管线已有7款产品，适应症覆盖脑卒中及相关细分适应症、阿尔茨海默病、神经病理性疼痛、脑小血管病、肌萎缩侧索硬化症（ALS）等。其中，4款候选药已进入临床开发阶段，首款产品有望在今年第二季度申报上市。 当下，CNS疾病领域的药物开发面临哪些独特的挑战？宁丹新药的研发管线有望解决其中的哪些难题？未来10年，CNS疾病领域又将迎来哪些变革性疗法？带着这些问题，药明康德内容团队日前专访了王鹏博士。王鹏是日本东京大学免疫学博士，从事创新药物研究开发工作已30多年，曾主导或负责20多项创新药进入开发。 图片来源：宁丹新药提供 在宁丹新药所致力的CNS疾病领域，当前治疗方式或临床解决方案还面临哪些关键挑战？ 王鹏博士：当下，CNS疾病领域未满足的临床需求明显。比如脑卒中，现有研究局限于几个神经保护作用机制，研究方向也聚焦在缺血性卒中，其它细分适应症如出血性卒中、卒中后抑郁和焦虑、无效再通等则很少人关注，也缺乏药物可用。再如抑郁症，大多数药物通常需要服用2~3周才能起效，患者对快速起效的创新疗法需求明显。而对于当下备受关注的阿尔茨海默病（AD），传统药物只能暂时改善记忆力，患者急需能够有效改善疾病进展的创新疗法。 总体而言，CNS疾病领域的药物开发困难是因为其面临一些独特的挑战，包括：1）人体天然存在一道血脑屏障，使得大部分药物进入中枢神经系统的难度加大；2）毒副作用难以解决，试验往往由于患者难以耐受而中止；3）转化医学和精准医疗的应用还处于早期阶段，缺乏有效的生物标志物来指导药物开发等。 宁丹新药的研发管线有助于解决这些挑战吗？它与现有方法有何区别？要实现其全部潜力，还有哪些关键挑战？以及有哪些潜在的解决方案？ 王鹏博士：宁丹新药的一大特点是整个研发策略聚焦于多靶点、多机制。我们很早就意识到，单靶点药物对于复杂疾病的药效往往是不够的，联合用药已成为当下行业共识，最典型的例子就是肿瘤。我们认为脑卒中、AD等很多CNS疾病也是这种复杂疾病，因此公司将目标聚焦在开发效果更好的二代产品上。目前，公司所有研发项目都是由成熟靶点组合而成，同时又具有全新作用机制。比如Y-2项目是将清除自由基（依达拉奉）与降低炎症因子（右莰醇）组合在一起，舌下给药的形式可满足无法住院或住院不足两周的急性缺血性脑卒中患者的需求，并且提高了用药依从性。再如针对卒中及卒中后抑郁的Y-3项目，它同时具有PSD-95的阻断和GABA受体功能上调的作用机制。加上针对卒中后无效再通的新型复方舌下片剂Y-6，相信这3款产品的到来将有望大幅改善卒中患者的治疗现状。 除了卒中，宁丹新药的在研管线还覆盖其它神经系统疾病，如阿尔茨海默病（AD）、脑胶质瘤、神经性疼痛等。其中，公司独立自主开发的1类药物Y-1（盐酸美可比林）已启动治疗阿尔兹海默病的1期临床试验，它可抑制乙酰胆碱酯酶（AChE）活性和阻断电压门控钙离子通道（VGCCs）活性，减少AD病理相关的tau蛋白磷酸化水平。由于Y-1能够通过血脑屏障抑制CNS肿瘤和非CNS肿瘤细胞增殖，因此我们也在探索它用于脑胶质瘤的适应症，并已在中国申报临床。 要实现公司CNS管线的全部潜力，很重要的一点是解决血脑屏障的难题。目前，大分子领域已有一些转运蛋白和递送技术能够帮助药物进入大脑，但在小分子领域还缺乏成熟的药物筛选平台来提高血脑屏障通过率。为此，我们只能通过已知的科学经验，对分子的理化性质、亲脂性等进行设计和调整，再通过动物实验筛选。另外，开发多靶点、多机制产品还面临独特挑战，比如要透彻研究多靶点产品的协同性、复方制剂的药物相互作用等，这需要团队在创新药开发上积累实战经验并融会贯通。 您为什么会选择加入宁丹新药？加入宁丹新药以来，您和团队遇到的最大的内外部挑战是什么？您计划如何解决？ 王鹏博士：早在2009~2012年期间，我就与宁丹新药现在的研发团队有过密切合作，大家之间比较熟悉，而且也配合得很好。更重要的是，我对宁丹新药的研发管线和所专注的CNS疾病领域非常感兴趣，而且也充满信心。成立以来，公司主要面临的问题还是资金方面。所幸这两年神经疾病领域的新药研发越来越受关注，创新药研发的环境也得到很大改善，使得我们也得到了许多投资人的关注和支持。 展望未来几年，您预期宁丹新药在研发管线方面会迎来哪些里程碑进展？ 王鹏博士：在脑卒中领域，公司Y-2舌下片已完成治疗急性缺血性脑卒中（AIS）的注册3期临床研究并达到预期疗效终点，预计将在两个月后申报上市。同时，我们也在积极推动Y-2其它适应症的开发，如出血性卒中、早期认知障碍、新冠后遗症脑雾等。公司另外两款脑卒中细分领域的新药Y-3和Y-6预计将在今年完成2期临床，明年进入3期临床。如果Y-3和Y-6在2期临床试验中取得积极结果，将有望对脑卒中领域的新药研发起到一定推动作用，对此我们也非常期待。此外，公司针对神经病理性疼痛研发的Y-4项目即将在未来两个月在美国递交IND，它将成为公司下一代管线的重要项目。 您如何看待当前中国的创新药发展环境？您对未来几年的预判是什么？ 王鹏博士：过去十年，中国的创新药研发领域取得了快速发展，许多新药的获批为中国患者带来了新的治疗选择，也让这个行业有了较好的起步和积累。从行业长远的发展来看，我认为未来中国的创新药行业需要有更多的原创新药，创新药公司的产品管线中需要有独特的项目、靶点、作用机制和治疗领域。正因为如此，宁丹新药才将目光汇聚在目前尚没有太多公司关注的神经疾病领域。虽然开发这类药物颇具挑战，但我们认为很有意义。 您如何看待“合作”在当下生物医药创新生态中的作用和影响？具体到宁丹新药所在的CNS疾病领域，您觉得合作主要体现在哪些方面？以及最需要怎样的合作，以更好地促进创新？ 王鹏博士：合作是一个非常广义的词。我们对合作的理解和贯彻更多体现在研发过程中，希望与CRO公司、医院、医生等合作伙伴更好地合作，更好地推动项目的进展。尤其要强调的是，宁丹新药与医院和专家的合作非常密切，公司所有项目都是从与临床专家的探讨中获得思路。比如，卒中后抑郁和无效再通，这些在全球范围都很少人在研究，但对临床医生而言却面临极大未满足的需求。另外，宁丹新药也开始组建BD团队，准备探索一些license-out的可能，以推进一些项目的共同开发，并积极寻找海外合作伙伴和商业化合作伙伴。 在宁丹新药所在的CNS疾病领域，您认为未来10年会迎来哪些变革性疗法？ 王鹏博士：在脑卒中治疗领域，中国将有机会给全世界带来重要突破，我也希望宁丹新药成为这个突破的重要参与者，对此我非常有信心。在阿尔茨海默病（AD）、帕金森病等神经退行性疾病领域，随着全球关注度的提高和研发项目的增多，相信一定会有具有“治本”疗效的创新疗法出现，从而改变疾病治疗格局。目前，AD领域已经获批了有一定“治本”潜力的抗β淀粉样蛋白（Aβ）抗体。相信随着科学和技术的进步，10年后这类产品一定会在疗效和安全性等方面实现全新升级。 如果我们10年后再次讨论这个行业的发展，您认为我们会谈论哪些话题或已经取得的成果？ 王鹏博士：我认为，10年后行业取得的成果可能会主要体现在三大方面：一是常见病的治疗会迎来更加完善的药物，涵盖各细分适应症及不同疾病阶段、分型、并发症等，从而更好地满足不同患者的治疗需求；二是对于当下行业关注度不够和缺乏治疗方法的疾病，比如很多罕见病，未来有望迎来更多针对性的药物；此外，基因治疗、细胞疗法、mRNA疗法等新技术将得到广泛应用，甚至会改变很多疾病的治疗范式。 作为中国创新药领域的创新创业者，您还有哪些观点和声音希望向业界传递？ 王鹏博士：新药研发是一个漫长的过程，创新药公司研究的领域、靶点、技术等都需要有一定前瞻性，要做对病人和社会真正有意义的事。从更为宏观的角度来看，资金、人才等社会资源是有限的，应该合理分配到不同的疾病/技术领域，避免重复做相同的研究，这样才能实现价值最大化。 参考资料：[1]《Clinical Development Success Rates and Contributing Factors 2011–2020》. Retrieved Feb, 2021, from https://www.bio.org/clinical-development-success-rates-and-contributing-factors-2011-2020[2]宁丹新药超募完成逾亿元A+轮融资.Retrieved Feb 7，2023, From https://mp.weixin.qq.com/s/fbHsjvjl1a0Qm5MuMrzSBA[3]宁丹新药官网.From https://www.neurodawn.cn/sy 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。