作者: Lin, John C ; Ullman, Erica ; Antao, Olivia Q. ; Krueger, Pamela ; Yancopoulos, George D. ; Murphy, Andrew J ; Wang, Qingqing ; Ahmed, Hassan ; Garg, Vidur ; Chang, Aaron Y. ; Dudgeon, Drew ; DiLillo, David J ; Yan, Yuetian ; Olson, William C ; DiLillo, David J. ; Davis, Samuel ; Bhavsar, Ramandeep ; Wei, Yi ; Olson, William C. ; Mohrs, Katja ; Patel, Supriya ; Huang, Tammy ; Zhang, Tong ; Antao, Olivia Q ; Amatulli, Michael ; Yancopoulos, George D ; Hermann, Aynur ; Wang, Shunhai ; Ramos, Willy ; Vazzana, Kristin ; Ni, Min ; Wu, Jiaxi ; Murphy, Andrew J. ; Adler, Christina ; Smith, Eric ; Bloch, Nicolin ; Chang, Aaron Y ; Guo, Chunguang ; Macdonald, Lynn ; Crawford, Alison ; Lin, John C.

The clinical use of interleukin-2 (IL-2) for cancer immunotherapy is limited by severe toxicity. Emerging IL-2 therapies with reduced IL-2 receptor alpha (IL-2Rα) binding aim to mitigate toxicity and regulatory T cell (Treg) expansion but have had limited clinical success. Here, we show that IL-2Rα engagement is critical for the anti-tumor activity of systemic IL-2 therapy. A "non-α" IL-2 mutein induces systemic expansion of CD8⁺ T cells and natural killer (NK) cells over Tregs but exhibits limited anti-tumor efficacy. We develop a programmed cell death protein 1 (PD-1)-targeted, receptor-masked IL-2 immunocytokine, PD1-IL2Ra-IL2, which attenuates systemic IL-2 activity while maintaining the capacity to engage IL-2Rα on PD-1⁺ T cells. Mice treated with PD1-IL2Ra-IL2 show no systemic toxicities observed with unmasked IL-2 treatment yet achieve robust tumor growth control. Furthermore, PD1-IL2Ra-IL2 can be effectively combined with other T cell-mediated immunotherapies to enhance anti-tumor responses. These findings highlight the therapeutic potential of PD1-IL2Ra-IL2 as a targeted, receptor-masked, and "α-maintained" IL-2 therapy for cancer.

2024-07-01·International Immunopharmacology

Site-specific pegylated IL2 mutein with biased IL2 receptor binding for cancer immunotherapy

Article

作者: Gai, Yanan ; Leong, Sirou Grace ; Meng, Xiuhua ; Chen, Jian ; Dong, Xianchi ; Jian, Tunyu ; Tong, Bei ; Ding, Xiaoqin ; Niu, Guanting ; Lv, Han

While Interleukin 2 (IL2) has the capability to activate both NK and T cells robustly, its limited in vivo half-life, considerable toxicity, and tendency to boost Treg cells pose significant challenges, restricting its widespread application in cancer therapy. In this investigation, we engineered a novel IL2 variant (IL2-4M-PEG) with reduced CD25 binding activity and an extended half-life by substituting amino acids associated with CD25 binding and implementing site-directed PEGylation. IL2-4M-PEG notably amplifies effector cells over Treg cells. Furthermore, our findings reveal that IL2-4M-PEG, characterized by an extended half-life, exhibits anti-tumor effects in a mouse model. Consequently, this innovative IL2 holds the potential for enhancing combined cancer therapies in the future.

2024-07-01·Cancer Discovery

Targeted Bias: The Next Swing at IL2 Therapy

Article

作者: Kulhanek, Kayla R. ; Kalbasi, Anusha

Summary:Despite its long history of toxicity and limited efficacy, IL2 has re-entered the clinic as a companion to the recently FDA-approved tumor infiltrating lymphocyte therapy. In back-to-back articles, Moynihan and Kaptein introduce a new fusion protein that delivers a biased IL2 mutein to CD8 T cells.See related article by Moynihan et al., p. 1206 (6).See related article by Kaptein et al., p. 1226 (7).

项与白细胞介素-2 (上海新生源医药集团) 相关的新闻（医药）

2024-11-17

·药明康德

12个月患者总生存率超90%的抗癌联合疗法；治疗慢性HBV感染的表观遗传沉默剂进入临床…… | 一周盘点

▎药明康德内容团队编辑本期看点 1. Cue Biopharma公司公布了其两款新型生物制品的积极临床数据，其中接受CUE-101联用PD-1抑制剂pembrolizumab一线治疗的HPV阳性复发性/转移性头颈部鳞状细胞癌（R/M HNSCC）患者12个月时的总生存率为91.3%。 2. 胸苷酸合成酶抑制剂NUC-3373联用pembrolizumab在一项临床研究中使1名尿路上皮膀胱癌患者的靶病灶缩小了100%。 3. 用于治疗慢性乙肝病毒（HBV）感染的表观遗传沉默剂TUNE-401在新西兰获批进入1b期临床试验。药明康德内容团队整理 CUE-101、CUE-102：公布1期临床试验的新数据 Cue Biopharma公司公布其CUE-101治疗头颈癌和CUE-102治疗WT1阳性癌症的1期临床试验的积极新数据。CUE-101是该公司开发的一款基于白细胞介素-2（IL-2）的T细胞诱导剂，旨在选择性调节和激活HPV阳性T细胞，以提高疗效，同时减少传统免疫疗法的副作用。CUE-102是一种由两个呈递WT1肽的人白细胞抗原（HLA）分子、四个亲和力减弱的IL-2分子和一个效应减弱的人免疫球蛋白G（IgG1）Fc结构域组成的新型生物制品，被开发作为单一疗法治疗WT1阳性复发/转移性癌症患者。截至2024年9月11日的数据，接受CUE-101联用PD-1抑制剂pembrolizumab一线治疗的HPV阳性R/M HNSCC患者的客观缓解率（ORR）为46%，疾病控制率（DCR）为75%，12个月时的总生存率为91.3%，中位总生存期（OS）为21.8个月。在历史研究KEYNOTE-048中，pembrolizumab单药治疗的ORR为19%，12个月时的总生存率为51%，中位OS为12.3个月。在本研究中，1例患者达到完全缓解（CR），10例患者达到部分缓解（PR），以及7例患者获得了超过12周的持久疾病稳定（SD）。接受该一线联合治疗的PD-L1低表达患者的ORR为50%。截至2024年10月29日的数据，接受CUE-102单药治疗的晚期胰腺癌患者的DCR为67%，其中包括肿瘤负荷减少40%的未确认的PR。有证据表明，WT1特异性CD8阳性T细胞受到了选择性刺激和扩增，而非特异性CD8阳性T细胞的总数没有明显增加。 NUC-3373：公布1b/2期联合治疗临床试验数据 NuCana公司公布了其正在进行的1b/2期模块化研究的初步数据，模块1研究评估了NUC-3373联用PD-1抑制剂pembrolizumab治疗晚期实体瘤患者的疗效，模块2研究评估了NUC-3373联用多西他赛治疗肺癌患者的疗效。NUC-3373是一种胸苷酸合成酶抑制剂，由核苷类似物5-氟尿嘧啶衍生而来，可导致DNA损伤。模块1包括12名患有各种实体瘤、已用尽所有其他治疗方案的患者，其中9例患者曾接受过PD-1/PD-L1抑制剂的治疗。接受NUC-3373联用pembrolizumab治疗后，患者实现了显著的肿瘤体积缩小，PFS得到延长。2名患者获得了确认的PR，4例患者达到SD。在疗效可评估人群中，ORR为22%，DCR为67%。其中，1例尿路上皮膀胱癌患者接受联合治疗后靶病灶缩小了100%（非靶病灶依然存在），1例BRAF突变转移性皮肤黑色素瘤患者的靶病灶缩小了81%。此外，NUC-3373联合pembrolizumab的耐受性普遍良好。模块2包括4名非小细胞肺癌（NSCLC）或胸膜间皮瘤患者，这些患者在既往含化疗方案中出现疾病进展或无法耐受。患者在接受NUC-3373联用多西他赛治疗后PFS得到延长，2例患者实现了长期的SD。 TUNE-401：在新西兰获批启动1b期临床试验 Tune Therapeutics公司宣布，该公司已获得新西兰药品和医疗器械安全局（Medsafe）的临床试验申请（CTA）批准，将推进其用于治疗慢性HBV感染的表观遗传沉默剂TUNE-401进入1b期临床试验。 TUNE-401是一款潜在"first-in-class"的表观遗传沉默剂，利用Tune Therapeutics的多功能、模块化TEMPO平台所开发。TUNE-401通过脂质纳米颗粒（LNP）将编码活性、HBV靶向的RNA直接递送至肝细胞。在这些细胞内，所递送的RNA被翻译为表观沉默蛋白，靶向整合入宿主细胞的乙肝病毒DNA（intDNA）和共价闭合环状DNA（cccDNA）。cccDNA是一种独特、游离的环状染色体（episomes），可作为病毒进行复制时的模板，是造成HBV患者多年持续感染的原因之一。临床医生认为，关闭这些cccDNA“病毒工厂”是实现HBV功能性治愈的必要前提。TUNE-401不涉及切割或编辑DNA，其导致产生的活性表观沉默蛋白通过添加甲基基团与DNA结合，以抑制或失活病毒基因，同时保持人类基因的完整性。根据新闻稿，TUNE-401是首个获批进入临床，用以治疗常见传染病的表观遗传疗法。 KVA12123：公布1/2期临床试验数据 Kineta公司公布了其正在进行的1/2期临床试验的最新进展，该试验评估了其新型在研VISTA阻断免疫疗法KVA12123单药或与PD-1抑制剂pembrolizumab联用在晚期实体瘤患者中的治疗效果。KVA12123是一种单克隆抗体疗法，需每周输注两次。通过将独特的表位与优化的IgG1 Fc区相结合，KVA12123单药在临床前模型中显示出强大的肿瘤生长抑制作用，且在临床试验中没有报告细胞因子释放综合征（CRS）。KVA12123已被证明能降低VISTA靶点的风险，并提供了一种新的方法来解决肿瘤微环境中的免疫抑制问题，其作用机制与以T细胞为重点的疗法不同且互补。截至2024年10月18日的数据，接受KVA12123单药治疗并至少进行了一次随访扫描的19例患者中，有13名实现了SD。在许多接受KVA12123单药治疗的患者中观察到持久的临床结果，其中1名此前已接受过六线治疗（包括免疫检查点抑制剂治疗）的NSCLC患者已保持SD状态60周。在接受KVA12123联合pembrolizumab治疗并至少进行了一次随访扫描的9例患者中，1例粘液表皮样癌患者获得了PR，靶病灶缩小了54%，非靶病灶获得了CR；1名免疫检查点抑制剂治疗后进展的肾细胞癌患者达到SD，靶病灶缩小了24%。安全性方面，KVA12123的耐受性良好，单药或与pembrolizumab联用在任何剂量水平上都未出现剂量限制性毒性（DLT）。 IDRX-42：公布1/1b期临床试验的新数据 IDRx公司公布了其用于治疗晚期胃肠道间质瘤（GIST）的在研口服小分子KIT酪氨酸激酶抑制剂IDRX-42的1/1b期临床试验数据。IDRX-42旨在选择性地靶向最常见的KIT突变形式，这些突变要么驱动肿瘤细胞的初始生长、增殖和生存，要么使肿瘤对现有疗法产生耐药性。截至2024年9月30日的数据，87例中位治疗线数为四线、疗效可评估患者的ORR为29%，包括1例CR和24例PR。接受IDRX-42作为二线治疗患者的ORR为53%（8/15），包括1例CR和7例PR，这些患者的中位PFS尚未达到。接受IDRX-42作为三线治疗的患者的中位PFS估计为12.9个月。既往未使用过ripretinib、接受IDRX-42作为≥四线治疗的患者在推荐的1b期剂量下，其中位PFS估计为11.0个月。此外，IDRX-42具有良好的安全性，在推荐的1b期剂量下，8%的患者减少了剂量，没有因治疗伴发不良事件而停药的情况。 APV-527：公布1期临床试验数据 Alligator Bioscience公司和Aptevo Therapeutics公司公布了APV-527用于治疗可能表达肿瘤抗原5T4实体瘤患者的1期临床试验数据。APV-527是一种靶向4-1BB和肿瘤抗原5T4的双特异性抗体，仅在与4-1BB和5T4同时结合时才有活性。此次公布的结果显示，16例疗效可评估的患者中有9例（56%）达到SD，其中，1例结肠癌患者已保持SD超过6个月。最长的SD持续时间发生在一名乳腺癌患者中，该患者进入研究时病情发生进展，目前病情保持稳定，且已参与研究超过11个月。安全性方面，APV-527在所有队列中均表现出积极的安全性和耐受性，尚未观察到严重的肝毒性。肝毒性是其他4-1BB靶向治疗的常见副作用，可导致患者停药。 ELI-002：公布1期临床试验的初步数据 Elicio Therapeutics公司公布了其在研治疗性癌症免疫疗法ELI-002用于治疗接受标准局部治疗后仍有疾病复发风险的KRAS突变驱动实体瘤的1期临床试验的初步结果。ELI-002由AMP修饰的KRAS突变体（mKRAS）肽段，和一种AMP修饰的免疫刺激寡核苷酸佐剂ELI-004组成，经皮下给药靶向淋巴结。它能产生RAS特异性杀伤性T细胞，以攻击术后残留肿瘤细胞，有望延长癌症患者缓解并可预防未来复发。初步数据表明，靶向KRAS突变体的T细胞反应持久且呈剂量依赖性，并诱导了针对患者特异性新抗原的反应。观察到无病生存期（DFS）与T细胞反应强度之间存在相关性。此外，ELI-002的1期安全性及耐受性特征依然良好，未观察到DLT或CRS。 GUBamy：公布1期临床试验数据 Gubra公司公布了长效胰淀素（amylin）类似物GUBamy在单剂量递增（SAD）1期临床试验中获得的积极结果。GUBamy耐受性良好，表现出良好的药代动力学特征，半衰期为11天，支持每周一次的给药方案。此外，单剂量的GUBamy剂量依赖性地降低体重，这一效果在试验期间（6周）内持续存在。在所有高剂量组（3.5-6.0 mg）中，受试者在6周试验期内的平均体重下降约3％，而安慰剂组的体重平均增长约1％。 ▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料（可上下滑动查看） [1] Tune Therapeutics Moves into Clinical Spotlight with TUNE-401: A First-in-Class Epigenetic Silencer for Hepatitis B. 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Retrieved November 15, 2024, from https://www.prnewswire.com/news-releases/spyre-therapeutics-announces-positive-interim-results-from-phase-1-healthy-volunteer-trial-for-spy001-its-novel-half-life-extended-anti-47-antibody-for-the-treatment-of-inflammatory-bowel-disease-with-a-half-life-of-90-days-s-302302014.html [27] Nuvectis Pharma Reports Encouraging NXP800 Interim Data Supporting Ongoing Enrollment in Phase 1b Study in Patients with Platinum-Resistant ARID1a-Mutated Ovarian Cancer. Retrieved November 15, 2024, from https://www.globenewswire.com/news-release/2024/11/14/2981017/0/en/Nuvectis-Pharma-Reports-Encouraging-NXP800-Interim-Data-Supporting-Ongoing-Enrollment-in-Phase-1b-Study-in-Patients-with-Platinum-Resistant-ARID1a-Mutated-Ovarian-Cancer.html [28] Enlivex Announces the Dosing of the First Patient in a Phase I Clinical Trial Evaluating Allocetra in Patients with Psoriatic Arthritis. Retrieved November 15, 2024, from https://enlivex.com/investors/news-releases/enlivex-announces-the-dosing-of-the-first-patient-in-a-phase-i-clinical-trial-evaluating-allocetra-in-patients-with-psoriatic-arthritis/#:~:text=Nes-Ziona%2C%20Israel%2C%20Nov.%2014%2C%202024%20%E2%80%94%20Enlivex%20Therapeutics,an%20affected%20joint%20in%20patients%20with%20psoriatic%20arthritis. 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

临床2期临床结果免疫疗法临床1期

2024-10-26

·今日头条

2024年五大革新疗法：CAR-T、TCR-T等创新疗法引领肝癌治疗新篇章

全球每年新诊断肝癌患者约75万每年有约70万人被肝癌夺去生命其中中国的肝癌发病人数和死亡人数均占到全球一半以上成为严重威胁国人生命的梦魇 2024年五大革新疗法横空出世为晚期肝癌点亮希望！一、GPC3 CAR-T让晚期肝癌无癌生存超8年提到大名鼎鼎的CAR-T疗法几乎无人不知，它的研发成功，让人们看到了“治愈”癌症的希望。目前中美上市的9款CAR-T疗法，总体缓解率能达到80%以上，这些治疗方法已经在血液肿瘤证实可以诱发显着反应。同时，全球的科学家都在快马加鞭的研发能够在实体肿瘤中也发挥强劲的抗癌效果的CAR-T疗法。 GPC3是一种癌胚抗原，参与细胞增殖、分化、迁移和凋亡。正常组织中几乎未见表达，但在70-80%的肝细胞癌中表达。GPC3因其肿瘤特异性，被认为是能够精准打击肝癌细胞的“黄金”靶标！基于此，中国研究人员开发针对GPC3的 CAR-T 细胞疗法取得了重大突破，国研创新CAR-GPC3 T 细胞疗法治疗晚期肝细胞癌 (HCC) 的2例长期无病生存病例发表在国际知名免疫学期刊《Cancer Communications》杂志上，引起了巨大轰动！这两位幸运的患者是2015年入组时已出现下腔静脉癌栓，其中一名患者还出现腹膜后淋巴结转移，临床上已经没有更好的治疗方案，预后很差的晚期患者。让所有人喜出望外的是，2名患者在接受局部治疗和 CAR T 细胞联合治疗后的长期随访中均保持了无肿瘤状态。近日，2名患者返回医院复查，证实肿瘤完全缓解已长达7年和8年。 50岁男性肝细胞癌患者多种治疗后病情进展，并出现了下腔静脉癌栓，病情危急，接受CAR-GPC3 T细胞治疗6个月后的复查结果显示，AFP恢复正常，影像学也完全没有了肿瘤迹象。目前已无癌长达8年（2015年7月至2023年8月），回归了正常的生活。 54岁男性肝细胞癌术后3个月复发，多次治疗后下腔静脉癌栓和腹膜后淋巴结转移，临床上已无更好的治疗方案，入组了在中国进行的CAR-GPC3 T细胞临床试验，仅2周，达到了完全缓解，目前已实现7年以上无瘤生存（2016 年7月至2023 年 8 月）。并且在长达7-8年的时间里，两名患者仅接受口服抗乙型肝炎病毒药物治疗，未接受其他癌症治疗。二、完全缓解长达27个月！新型TCR-T疗法SCG101肿瘤缩小率高达74.5% 慢性乙型或丙型肝炎、大量饮酒、脂肪肝和其他黄曲霉素等毒性食物引起的肝损伤是导致肝癌的元凶，其中最为严峻的是HBV病毒性肝癌。据统计，全球每年有超过 42万人发生与 HBV 相关的肝癌，至少占 50%全球病例，而亚洲最为严重，至少80%的患者是HBV相关的肝癌！ SCG101 是一种自体 T 细胞受体 (TCR) T 细胞疗法，是专门针对乙肝表面抗原 (HBsAg) 特定表位而设计的，这种全新的疗法可以特异性地靶向 HBV-HCC 肿瘤细胞，能够触发细胞溶解和非细胞溶解机制来消除肿瘤细胞和 HBV 感染的细胞，一箭双雕！ 2023年国际细胞与基因治疗学会 (ISCT) 会议上，同类首创自体 HBsAg 特异性 T 细胞受体工程化 T 细胞 (TCR-T) 疗法 - SCG101 的初步数据公布，引起巨大轰动！研究结果显示： SCG101 显示出显著的抗肿瘤活性，一位患者接受单剂量 SCG101 单药治疗后肿瘤缩小 74.5% （mRECIST）。数据截止报告显示，肿瘤反应可持续 6.9 个月以上。更值得一提的是，这位患者治疗后的活检显示肝脏中 HBsAg+ 肝细胞 100% 被根除！ 2024年的欧洲肝病研究协会（EASL）大会上，SCG101公布了首次人体的临床试验结果，非常振奋人心！ SCG101在晚期HBV 相关肝细胞癌 (HCC) 患者中展现出良好的抗病毒和抗肿瘤双重活性。在 6 例晚期HBV-HCC患者中，患者接受 5.0×10^7 ~ 1.0×10^8 TCR+ T细胞/kg 的 SCG101 治疗，客观缓解率 (ORR) 为 33% 。所有获得部分缓解( PR) 的患者均维持缓解超过 6 个月，其中 1名幸运的患者靶病灶完全缓解并维持无进展生存期 27 个月。目前，SCG101 已获得美国食品药品监督管理局 (FDA)、中国国家药品监督管理局 (NMPA) 和新加坡卫生科学局 (HSA) 的临床试验批准，用于治疗 HBV 相关 HCC 患者。目前正在进行一项评估 SCG101 的 1/2 期临床试验。（好消息是，这款革命性的疗法目前正在中国进行临床试验，已经有大量病友通过全球肿瘤医生网成功入组逆转病情，想申请的病友可以提交基因检测报告至医学部评估）三、总生存期延长3倍！80%的亚洲肝癌患者迎来全新TCR-T疗法 LioCyx-M是一种全球首创的将经过修饰以表达 HBV 特异性 TCR 的自体 T 细胞用于肝细胞癌的 TCR-T疗法。这是一种通过转染编码 HBV 抗原特异性 TCR 的 mRNA 的自体 T 细胞疗法，经过改造的T细胞能够精准识别杀伤表达 HBV 的肿瘤细胞，已在临床实验中用于治疗 HBV 相关肝癌和肝移植后复发性 HBV 相关肝癌。 “在两名肝移植患者身上成功进行了 20 多次 T 细胞输注，没有一名患者出现与治疗相关的不良反应，其中一名患者的肝癌远处转移瘤的肿瘤大小减小！”Thinesh Lee Krishnamoorthy博士说。 LioCyx-M在1 期研究 (NCT03899415)中用于治疗不可切除的乙型肝炎病毒 (HBV) 相关的肝细胞癌 (HCC)的卓越临床数据在2021年最佳肝癌峰会上震撼全场！截至 2020 年 4 月 30 日，共8 名没有治愈性治疗选择的不可切除的 HBV 相关肝细胞癌 (HCC) 患者接受了LioCyx-M疗法。结果显示，在可评估的 7 名患者中，3 名患者病情稳定，其中1名患者肝脏肿瘤的大小显着减少 30％以上，并维持了 30个月！更值得振奋的是，LioCyx-M疗法的中位总生存期为 33.57 个月，而 FDA 批准的一线药物索拉非尼的中位总生存期仅为 10.7 个月（Llovet 等，N英国医学杂志，2008），翻了3倍多！此外，随访期为 47.9 个月，4名患者在数据截止时还活着。研究人员兴奋的说，鉴于目前亚洲 80% 的肝细胞癌病例与 HBV 相关，这种方法可能会在改善患有这种疾病的患者的生存率和生活质量方面取得重大突破。好消息是，2021年12月，FDA授予乙型肝炎病毒 (HBV) 相关肝细胞癌 (HCC) 患者的潜在一流疗法 LioCyx-M004快速通道指定！有望加快在全球的上市步伐，我们期待这一显著改善 HBV相关肝细胞癌预后的创新疗法早日获批上市，造福更多患者。（这款革命性的来疗法目前正在中国进行临床试验，已经有大量病友通过全球肿瘤医生网成功入组逆转病情，想申请的病友可以提交基因检测报告至医学部评估，4006667998）四、全球首个！可用于治疗所有类型肝癌的TIL疗法进入临床阶段！ BST02是一种新型过继免疫细胞疗法，涉及扩增源自患者自身细胞的肿瘤浸润淋巴细胞。该疗法专门用于治疗肝癌，包括肝细胞癌和胆管癌。 TIL疗法是从患者自身的肿瘤组织中采集并富集对肿瘤细胞抗原具有特异性识别的淋巴细胞，然后通过细胞因子诱导这些淋巴细胞在体外快速增殖，同时保持淋巴细胞的干细胞特性，以最大程度地扩增具有抗肿瘤功能的T细胞，随后将这些T细胞重新输入患者体内，从而有效消灭肿瘤。然而，传统TIL药物的应用受到一定的限制，例如这些药物的生产必须在临床中心附近进行，并且临床使用需要大剂量的白细胞介素-2，这可能会带来一定的安全风险。 BST02 克服了上述限制——通过低温保存，它解决了距离的限制，并且无需高浓度的白细胞介素-2。探索性临床试验的初步结果已证明其安全性和有效性。目前，BST02获得美国FDA临床试验批准。BST02是细胞和基因治疗领域的突破性产品，代表着全球首个用于治疗所有类型肝癌的TIL疗法进入临床阶段！五、兼具CAR-T和TCR-T优势！全新实体瘤STAR-T疗法横空出世中国生物公司成功研发出一款全新的具有自主知识产权的双链嵌合受体，称为合成性T细胞受体抗原受体( Synthetic TCR and Antigen Receptor), STAR-T细胞治疗技术平台。浸润能力强，敏感度高，以及能打造多靶点、多功能的形式是STAR-T技术平台的三大优势。 2021年，新的细胞疗法STAR-T技术在Science Translational Medicine上发表。研究表明，STAR-T能很好地平衡免疫杀伤能力及持久性，且未发现在非抗原刺激下自我激活的情况；同时，在实体瘤的治疗中，与当前细胞治疗领域常用的CAR-T技术相比，STAR-T更具有天然T细胞的特性，具有天然双靶点，毒性低，耗竭慢，浸润性强的特点，更有可能实现对实体瘤治疗的突破。好消息是，一项GPC3 STAR-T细胞治疗晚期实体瘤的安全性与有效性的探索性临床研究正在国内多家权威肿瘤中心开展，想寻求细胞疗法及其他国内外治疗新技术帮助，且经济条件允许的情况下，患者可以先将病历提交至全球肿瘤医生网医学部进行初步评估。中国肝癌患者迎来春天，更多新疗法加速解锁中！除了上面介绍的新疗法，还有钇90微球治疗、电场疗法、质子治疗等新疗法也均在肝癌中取得重大突破，还有更多疗法加速解锁中，相信肝癌患者的未来会越来越好！肝癌其实是一个全身性疾病。对于晚期肝癌患者，现在医学界更提倡通过多种治疗手段进行综合治疗，包括局部放化疗、靶向和免疫等，需要针对患者的具体情况综合考虑，量身定制。而这些新型免疫疗法的研究无疑为走投无路的晚期肝癌患者提供了新的选择和希望。除此之外，众多国内外已上市及在研的靶向药物、免疫治疗药物及联合疗法目前正在国内进行临床研究，想参加的患者可以致电全球肿瘤医生网医学部进行申请及评估。期待这些新疗法能早日上市造福患者！参考文献： https://www.businesswire.com/news/home/20220823005373/en/ https://cancerprogressreport.aacr.org/report/survivor-journeys/jennifer-ficko-thriving-thanks-to-a-melanoma-clinical-trial/

细胞疗法免疫疗法临床研究

2024-08-12

·生物制品圈

癌症疫苗和生物标志物的最新进展

1.摘要癌症疫苗的起源可以追溯到19世纪。从那时起，人们开始通过各种平台大力研发针对实体和血液系统恶性肿瘤的疫苗。迄今为止，这些努力收效甚微。然而，在方法改进和技术进步的时代，在令人信服的临床前和临床数据的支持下，人们对该领域重新燃起的兴趣，有望发现使用癌症疫苗管理已确诊和已切除疾病的领域变革范式。这些包括个性化新抗原疫苗开发的新方法，以及促进抗调节T细胞激活以限制调节性免疫细胞引起的免疫抑制的创新免疫调节疫苗(IMV)。本文将介绍过去几十年来影响癌症疫苗开发的一些限制，然后介绍新抗原疫苗和IMV疗法的最新进展，最后讨论癌症疫苗领域正在发生的一些最新技术和进展。癌症疫苗是最有希望实现突破性创新和战略的前沿领域之一，有望在持续的抗癌斗争中产生可衡量的影响。癌症疫苗是突破性创新和战略最有希望的前沿领域之一，有望在持续的抗击癌症斗争中产生可衡量的影响。2.实际应用 • 癌症疫苗开发的新工具越来越多，包括改进的抗原选择和平台优化，这些都带来了有希望的临床前和临床数据。 • 免疫调节疫苗为对抗免疫抑制肿瘤微环境(TME)提供了一种创新策略，可有效影响肿瘤细胞并调节 TME 和效应免疫细胞。 • 建议更新癌症疫苗指南，以反映癌症疫苗开发方面的最新技术进步。 • 受新冠疫情期间疫苗研发成功的启发，采用高效的患者招募策略，可以加速建立更具包容性和可及性的癌症疫苗临床试验平台。3.介绍爱德华·詹纳博士于18世纪末期发明了第一种人类疫苗，当时他证明接种牛痘病毒可以产生对天花的免疫力。随后，在19世纪末期，威廉·科利博士证明接种源自链球菌的科利毒素可以诱导骨和软组织肉瘤的肿瘤消退。这一治疗理念此后已扩展到恶性肿瘤的治疗，目前已有大量的研究和试验使用疫苗来治疗和预防癌症。然而，在已确诊疾病的治疗中，成功率仍然不高，迄今为止只有三种经食品和药物管理局批准的疫苗：用于治疗浅表性膀胱癌的卡介苗、用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的sipuleucel-T和用于治疗转移性黑色素瘤的talimogene laherparepvec。本章将回顾迄今为止癌症疫苗开发的一些局限性，同时重点介绍目前正在探索的新方向，这些方向可能会在未来十年改变癌症治疗的格局。4.癌症疫苗研发的局限性和进展4.1.抗原——局限性T细胞是适应性免疫系统的重要组成部分，有助于促进抗肿瘤排斥和预防疾病复发。为了实现这一点，肿瘤抗原由抗原呈递细胞处理，并以肽-人类白细胞抗原 (pHLA) 复合物的形式呈递给T细胞，并结合同源B7共刺激分子（第二信号）以实现最佳的T细胞活化。这些肿瘤抗原可分为肿瘤相关抗原(TAA)，它们是在正常和/或胚胎组织中表达但在癌症中过度表达的自身抗原；或肿瘤特异性抗原(TSA)，它们仅由肿瘤细胞产生，并且最常通过非同义体细胞突变产生。尽管每种抗原类别在疫苗开发方面都有独特的优势，但它们也存在阻碍其临床成功的局限性。对于TAA而言，挑战包括外周和中枢免疫耐受导致无法清除表达自身抗原的细胞，针对相应正常组织的自身免疫风险，和肿瘤异质性。这些只是其历史上免疫原性较低的一些常见原因。与TAA相比，TSA具有肿瘤特异性的优势，这降低了自身免疫的风险并允许绕过胸腺负选择。然而，由于多种原因，鉴定用于疫苗开发的TSA新抗原很困难，包括观察到只有约1%的突变会产生可引发自发性肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)反应的新抗原。候选新抗原鉴定的局限性包括对单核苷酸变异(SNV)和小插入/缺失(indel)的历史偏见，这不仅不完善，而且还遗漏了基因融合和非编码区等有希望的来源。预测HLA分型和新抗原-主要组织相容性复合体(MHC)结合也至关重要。有效的HLA I类等位基因分型工具包括OptiType和HLAscan，也可以使用可以估计新抗原-MHC 结合的工具，例如NetMHCpan-4.0 和 MHCflurry 2.0。然而，HLA II类分型算法相对有限，并且与MHC II类结合的预测并不那么发达，部分原因是它比MHC I更混杂，并且α和β链的多态性程度很高。尽管深度学习模型（例如 MARIA 23正在开发用于HLA II类抗原呈递预测的方法，但仍有很大的改进空间。最后，需要对T细胞受体和pHLA复合物相互作用进行建模，并估计特定新抗原的免疫原性，以确保候选新抗原引发强大的免疫反应，但仍然需要更标准化和优化的方法。除了复杂的TSA选择环境外，其他因素也会影响新抗原疫苗的功效。例如，转移性肾细胞癌患者的多区域肿瘤测序表明，超过66%的体细胞突变在整个过程中并未得到空间上的保守。这种肿瘤异质性现象可能导致特定肿瘤的只有一部分在特定新抗原的引导下容易受到免疫破坏。最后，对于TAA和TSA来说，癌症免疫编辑可以促进新抗原的丢失并增强抗肿瘤免疫的逃避。尽管存在这些挑战，但有前景的疫苗的开发正在取得进展，其中一些疫苗将在本概述中详细说明。4.2.抗原——进展为癌症疫苗开发生成理想的免疫原性靶点具有挑战性，其中一些原因已在上文概述。然而，新的方法和技术已经出现，为这一领域提供了改进。特别是对于TSA，这涉及到结合复杂的基于分析和计算的方法来选择新抗原。诸如pVAC-seq和 TIminer之类的计算机工具使用来自全外泌体测序(WES)/RNA测序的数据来帮助指导基于SNV和插入缺失的新抗原选择。其中一些平台正在进一步增强，例如ProGeo-Neo v2.0, 它使用配对全基因组测序(WGS)与WES来扩展识别范围，包括MHCII 限制性抗原、框架内插入缺失、移码突变和基因融合。INTEGRATE-Neo和NeoFuse 也已发布，用于识别基因融合，这是一种相对未被充分探索的新抗原来源，尽管有证据表明这些融合可以在临床前环境中引发免疫反应。类似地，用于预测 HLA分型、肽加工、肽-MHC结合和T细胞识别的计算工具都已可用，并且其准确性正在不断提高。这些预测工具的增强带来了临床有效的进展，包括个性化mRNA疫苗的出现，如下所述。扩大抗原来源为癌症疫苗开发提供了丰富的前景。尽管SNV和插入/缺失是最常被探索的，但研究转录组等替代方案可能提供新抗原的来源，尤其是在拷贝数变异(CNV)和体细胞突变率较低的肿瘤中。诸如可变剪接、多聚腺苷酸化和与非编码区相关的肽等事件代表了当前管道中代表性不足的抗原候选来源。T细胞已显示出选择性识别翻译后修饰肽的能力从而提供有价值的新型抗原库。最后，药物-肽结合物是新抗原开发中相对未开发的领域。为了强调这一概念，先前的一项研究表明，与选择性KRAS -G12C抑制剂sotorasib共价连接的KRAS-G12C肽可以产生可由HLA分子呈递的新型肽。4.3.平台——限制总体而言，最常见的癌症疫苗平台是基于肽、基于细胞、RNA、DNA 和病毒的。尽管它们各有优势，并且正在临床试验中进行探索，但它们各自都有固有的局限性。例如，肽疫苗需要复杂的制备，受HLA多态性和限制性的影响，并且可以在宿主中快速降解。此外，它们通常内在免疫原性较低，需要使用佐剂来提高疗效。对于基于细胞的疫苗，分离、培养、储存和运输患者特异性免疫细胞的过程通常需要大量的专业知识和资源。此外，肿瘤细胞会发展出免疫逃避机制，而肿瘤微环境（TME）的抑制作用会阻碍激活免疫细胞的功效。 DNA疫苗存在一些问题，包括免疫原性差，通常需要大量基因组材料和使用佐剂来增强其有效性。由于必须穿过细胞外和细胞内屏障才能进入细胞核，因此DNA疫苗还经常受到转染效率低的影响。DNA整合到宿主基因组中的风险仍然存在，并且启动子强度等技术考虑因素对于实现有效转录必不可少。对于RNA疫苗，它们存在体内不稳定和mRNA疫苗递送效率低下的问题。尽管它们通常具有比DNA更高的内在免疫原性，并且不存在宿主基因组整合的风险，但它们的抗原表达通常是暂时性的，可能会限制有效性。最后，病毒疫苗容易受到病毒载体的抗病毒免疫反应的影响，这可能会妨碍重复接种的有效性。尽管抗原类型和疫苗类别都面临挑战，但所有癌症疫苗都受到免疫疗法耐药性的一般机制的影响，例如HLA下调、新抗原负荷减少、信号通路异常、适应性免疫改变和先天免疫增强。科学家正在积极探索修改这些障碍的方法，以最大限度地提高疫苗效力。4.4.平台——进步尽管存在上述局限性，但有希望的科学、技术和临床进展为开发临床有效的癌症疫苗带来了希望。例如，肽疫苗正在使用新的组合方法生成，例如与破伤风毒素融合的MUC1疫苗，该疫苗已显示出对小鼠模型中乳腺肿瘤进展的显著抑制。药物-肽缀合物是另一个潜在的发展领域，新的两亲修饰肽疫苗的使用也是如此。一种这样的两亲修饰疫苗是ELI-002 2P，它是一种三组分淋巴结靶向KRAS突变肽疫苗，并被用作25名KRAS患者的辅助治疗突变的结肠癌或胰腺癌在局部区域疾病治疗后复发（AMPLIFY-201）。超过80%的患者观察到免疫反应，无复发生存与免疫反应相关，这鼓励进一步发展这种方法。辅助优化的其他策略包括利用 STING激动剂和免疫刺激复合物，这些正在积极研究中。最后，为了提高肽到达TME的能力，正在开发的新递送系统包括胶束、介孔二氧化硅纳米粒子、金纳米粒子和病毒纳米粒子，旨在减少降解并最大限度地提高摄取效率。其他平台的进展也同时在进行研究。多表位DNA疫苗和新抗原融合疫苗正在研究中，RNA自扩增疫苗和环状 RNA 疫苗也在研究中。mRNA递送的新机制都在积极研究中，使用新型细胞疗法和病毒疗法的疫苗也是如此。此外，几乎所有活细胞都会产生一组纳米级双层囊泡，即细胞外囊泡(EV)，这可能预示着疫苗递送的新平台。EV可以显示肿瘤抗原，临床前研究表明，EV可以诱导适应性和先天性免疫系统的细胞。总之，现有平台的经验有助于扩大可能的目标，新技术和新见解有助于确定癌症疫苗开发的主要候选药物。下面介绍两个最近的领域，即新抗原疫苗和免疫调节疫苗(IMV)，癌症疫苗创新最近在临床上产生了重要的概念验证结果（图 1）。图1. 两种癌症疫苗平台的总结。新抗原癌症疫苗通常由使用全外显子组和全基因组测序等方法识别的靶向DNA变体生成。候选新抗原通常使用预测计算算法进行选择，然后使用几种载体之一进行递送以展示抗原，从而诱导针对肿瘤的强大细胞毒性T细胞免疫反应，其中mRNA疫苗就是一个例子。与此同时，IMV也在开发中。IMV使用疫苗刺激抗Treg细胞的激活，这有助于重新编程抑制性肿瘤微环境，从而破坏肿瘤细胞。新抗原疫苗和IMV都是癌症疫苗疗法发展中充满希望和令人兴奋的发现领域。IMV，免疫调节疫苗；TME，肿瘤微环境。4.5.新抗原疫苗 RNA技术的最新发展以及对肿瘤新抗原临床重要性的认识，已促成了令人鼓舞的新型RNA疫苗试验，并带来了希望，即在未来几年内，有效的癌症疫苗将得到广泛应用（表 1）。如上所述，新抗原源自肿瘤DNA中发生突变或其他改变的序列，这些序列会产生非同义修饰的蛋白质序列，并且越来越多地被人类认为是T细胞识别的肿瘤排斥抗原。它们可以通过突变、插入、缺失、融合和剪接变体产生。肿瘤中新抗原的负担与其肿瘤突变负担(TMB)直接相关，而肿瘤突变负担又与多种癌症对检查点抑制剂疗法的敏感性有关。新抗原在大多数肿瘤中并不常见，主要由所谓的偶然突变组成，这些突变通常不是肿瘤生长、转移和增殖的致癌基因驱动因素。人类T细胞可以识别新抗原的直接证据来自对转移性黑色素瘤患者进行过继转移的TIL实验，这些患者有肿瘤消退的证据。这些患者的TIL识别自体MHC I类和II类分子呈递的肿瘤新抗原肽，并能够裂解表达这些新抗原序列的靶细胞。初步实验表明，T细胞对新抗原的反应具有临床相关性，该患者患有胆管癌，接受TIL治疗，然后进行淋巴细胞清除化疗，随后接受高剂量白细胞介素2。该患者对TIL有短暂的临床反应，随后肿瘤生长，但对其肿瘤进行了测序以确定是否存在新抗原。随后，在转染了新抗原序列的自体树突状细胞存在下扩增TIL，在过继转移富含新抗原的CD4 + TIL后，肿瘤消退，患者继续长期缓解疾病。主要的新抗原由ERBB2IP编码，95%的转移性TIL都能识别该基因。这些研究人员进一步表明，在多种恶性肿瘤中，新抗原特异性TIL具有临床疗效。缩写：CLL，慢性淋巴细胞白血病；CML，慢性粒细胞白血病；CRC，结直肠癌；GE，胃食管癌；GM-CSF，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子；HCC，肝细胞癌；HNSCC，头颈部鳞状细胞癌；ICLC，肌苷酸-聚胞苷酸-聚-l-赖氨酸羧甲基纤维素；KLH，兔抗钥孔虫戚血蓝蛋白；MDS，骨髓增生异常综合征；MSS，微卫星稳定性；NA，数据不可用；NHL，非霍奇金淋巴瘤；NSCLC，非小细胞肺癌；RCC，肾细胞癌；RFA，射频消融。新抗原作为肿瘤免疫靶点的临床相关性的确立为新抗原疫苗的开发奠定了基础。研究采用三种基本方法：基于肽、RNA衍生和病毒。使用基于肽和病毒的疫苗治疗癌症已有悠久历史，但RNA疫苗存在潜在障碍，需要克服这些障碍才能实际用作疫苗载体。它们带负电荷的磷酸二酯骨架使其难以穿过细胞膜，为了克服这个问题，使用脂质纳米颗粒包裹来中和 RNA电荷。在人类中，RNA酶无处不在并会破坏RNA，使用脂质纳米颗粒包裹可保护分子免于降解。RNA分子会引发免疫反应，这可能导致其迅速被破坏。过去20年的研究表明，使用合成的5′帽类似物、适当放置和调整3′聚A尾巴的大小以及用N1-甲基化假尿苷替代尿苷可稳定RNA、增加蛋白质生成并降低通过TLR7/8的炎症反应。含有N1-甲基化假尿苷的RNA的存在也能保护RNA免于酶促降解。在黑色素瘤中，首次尝试新抗原疫苗接种是在切除转移性黑色素瘤的患者中使用肽和辅助性多聚IC:LC（一种TLR3激动剂）。六名患者在手术后18周开始接受治疗，在四个池中重复接种13-20种新抗原肽，所有患者均通过体外ELISPOT和细胞因子释放检测到CD4和CD8新抗原反应。30%的新抗原特异性T细胞具有多功能性，大多数反应可持续12个月以上。大多数反应性T细胞为CD4阳性，60%的可能CD4表位和16%的CD8表位。四名切除IIIB/C 期疾病患者在开始接种疫苗后25个月内未复发。两例已切除IVB期黑色素瘤的患者在开始治疗后12个月内接种疫苗后出现复发，随后接受PD-1抗体治疗，均出现疾病完全消失。这些有希望的数据得到了长期分析，分析对象为8名接受多肽新抗原疫苗治疗的切除黑色素瘤患者，其中6名患者被纳入之前的报告中。5名切除IIIB/C期黑色素瘤患者中有3名复发。接种疫苗后，77种突变新抗原中只有3种未被肿瘤测序检测到，这表明免疫编辑作用很小。与之前的报告一样，检测到的大多数新抗原特异性T细胞反应为CD4 +（56%），而非CD8 +（13%）。检测到的T细胞反应持续超过12个月，转录分析显示，从开始接种疫苗开始，新抗原特异性T细胞的分化状态从幼稚表型演变为与激活诱导细胞死亡相关的效应/凋亡状态，最后演变为衰竭和记忆反应。新抗原特异性T细胞具有多种功能，在接种疫苗后长达5年的血液中检测到，并表现出扩散到疫苗中未包含的新抗原和其他TAA的表位。未观察到免疫反应与复发之间的关联。首次mRNA新抗原疫苗研究是在转移性黑色素瘤患者中进行的。13名患者接受了治疗，平均需要102天才能产生mRNA疫苗。注射了两个mRNA分子，每个分子带有五个27聚体突变的新抗原序列，最多注射20次。13名患者中有8名在接种疫苗时没有疾病；5名患者有可测量的转移性疾病，其中2名患者观察到临床反应。在总共125个新抗原序列中，60% 观察到免疫反应，其中大多数为CD4 + 。在两名患者中，新抗原特异性CD8 +扩增接种疫苗后2-4周内观察到T细胞。产生的T细胞为PD-1+，具有效应记忆表型，并且主要是多功能的。检测到针对疫苗中不存在的新表位的T细胞扩增。在接种疫苗时无病的8名患者中，所有患者在12-23个月后均未复发，5名转移性疾病患者中有2名有部分反应。在一名进展患者中，在生长的病变中检测到了β2-微球蛋白突变。在肺癌联合化学免疫疗法治疗转移性疾病、手术和放疗后的胶质母细胞瘤和胰腺癌等方面进行的进一步研究表明，这些肿瘤中的肽和RNA新抗原疫苗具有免疫原性，大多数患者可以对一小部分新抗原产生免疫反应，并且在胰腺癌辅助mRNA疫苗试验中观察到免疫反应与复发时间之间的关联，这表明存在临床益处。在该研究中，60 %的潜在新抗原能够产生T细胞反应，主要是CD4 +。在黑色素瘤和非小细胞肺癌中进行了纳米颗粒脂质体包裹的mRNA新抗原疫苗的I期试验，证明了该疫苗的安全性和免疫原性。在切除的IIIB/C/IV期黑色素瘤患者中，进行了该疫苗与标准治疗帕博利珠单抗联合使用与单独使用帕博利珠单抗相比的随机II期辅助试验 (KEYNOTE-942) 。共有157名患者按2:1的比例随机分配接受联合治疗或单独使用帕博利珠单抗。90%的患者成功制备了包含多达34个突变新抗原25聚体序列的疫苗，这些患者接受了中位7周的疫苗治疗。所有患者在随机分配后开始使用帕博利珠单抗，并在第二剂、第三剂或罕见的第四剂抗体后添加疫苗。联合治疗组的整体毒性增加，但89%的疫苗相关副作用为1-2级。两组之间的免疫相关副作用没有差异。在两年的随访中，该试验的主要终点是无复发生存期(RFS)，与单药帕博利珠单抗相比，联合治疗组的无复发生存期延长，风险比(HR) 为0.56，双侧P值为0.052。与单药治疗相比，联合治疗的次要终点（远处转移无生存期）延长，HR为0.35，双侧P值为0.012。在最近的调查报告中，在3年的随访中，联合治疗的RFS差异的HR为0.51，双侧P值为0.019。无论基线时的TMB或ctDNA状态如何，接受联合治疗的患者的RFS均得到延长。虽然与TMB不高或基线时ctDNA阳性结果的患者相比，TMB高或基线时ctDNA阴性结果的患者具有更大的RFS益处，但两个联合治疗组均观察到益处。这些有希望的临床数据表明，与单独使用派姆单抗相比，在标准辅助治疗派姆单抗中添加新抗原mRNA疫苗可能具有临床益处。基于这些数据，已启动一项随机III期试验，试验对象为切除的IIB/IIC/III/IV期黑色素瘤患者，试验对象为1,000多名患者，比较新抗原mRNA疫苗联合标准辅助治疗派姆单抗与单独使用派姆单抗的效果（ClinicalTrials.gov 标识符：NCT05933577）。计划在非小细胞肺癌 (NSCLC)、皮肤鳞状细胞癌、肾细胞癌和膀胱癌中进行额外的III期辅助试验。4.6.免疫调节疫苗 IMV已成为一种非常不同的疫苗策略，其目标是TME内肿瘤和非肿瘤细胞中表达的肿瘤微环境抗原(TMA)。IMV提供了一种有吸引力的治疗方法来解决免疫逃避的治疗挑战，其中癌细胞利用免疫调节机制来抑制免疫反应。 TME是各种细胞类型的复杂混合物，包括肿瘤细胞、基质细胞和免疫细胞。其重要性在于它直接影响免疫反应和癌症的发展，影响对癌症免疫疗法的原发性和获得性耐药性。这种恶劣的环境是由各种调节细胞类型的参与形成的，例如肿瘤相关巨噬细胞(TAM)和肿瘤相关中性粒细胞、髓系抑制细胞、癌症相关成纤维细胞(CAF)和调节性T细胞(Treg)。IMV旨在激活抗调节性T细胞( anti-Treg)，这些细胞的特点是专门针对此类调节性免疫细胞的T细胞。通过这种方式，抗Treg在限制这些细胞介导的免疫抑制信号范围方面发挥着至关重要的作用。因此，IMV激活的抗Treg可能会将微环境转向促炎免疫状态。已证实抗Treg可识别一系列TMA衍生的HLA限制性表位，包括代谢酶（吲哚胺-吡咯 2,3-双加氧酶 [IDO] 、和精氨酸酶 [Arg]）、检查点分子（PD-L1 和 PD-L2）、和细胞因子（转化生长因子-β [TGFβ] 和 CCL22）。在正常情况下，免疫调节系统可能使用抗Treg来维持免疫稳态，而PD - L1和IDO特异性T细胞已被证明可直接扩增，作为对炎症的反反应的一部分。 IMV既能直接攻击肿瘤细胞，又能调节TME，使其具有免疫能力并对肿瘤具有抵抗力。与大多数专注于针对免疫抑制环境的临床策略相比，IMV表现出直接和间接的调节作用。IMV不仅可能通过激活细胞毒性T细胞导致调节细胞耗竭，从而导致直接细胞死亡，而且还可能通过促进促炎细胞因子的释放来启动抑制细胞的重新编程。因此，IMV的这些不同作用方式强调了通过治疗引发CD8和CD4反应的重要性。体内和体外研究都提供了证据表明，激活细胞毒性CD8 +抗Treg可直接消除靶细胞，包括黑色素瘤细胞、髓样细胞和调节细胞。同时，CD4 +抗Treg在释放促炎细胞因子方面表现出更强的效力，从而重新编程TME以利于肿瘤排斥。这种重新编程包括将抑制性TAM转化为支持抗肿瘤T细胞反应和增强抗原呈递的M1样表型。此外，IMV提供了一种靶向免疫抑制CAF功能并将其转变为免疫活性成纤维细胞的方法。因此，鉴于CAF和其他基质细胞的显著免疫抑制作用，IMV也为靶向和改变这些通常不被视为调节性免疫细胞的细胞的功能提供了一种有希望的途径。 IMV激活的抗Treg可能直接靶向和调节表达疫苗中使用的TMA的调节性免疫细胞，而这种调节反过来可能随着TME变得更加免疫友好和发炎而诱导进一步的间接调节。因此，在促炎微环境中，许多免疫调节细胞都有可能转化为免疫效应细胞；例如，已观察到M2巨噬细胞(TAM)恢复为M1巨噬细胞。为了举例说明这一点，我们丹麦的研究小组最近开发了一种基于TGFβ的免疫调节疫苗，该疫苗通过靶向TME中的免疫抑制和纤维化来控制小鼠胰腺癌模型中的肿瘤生长。TGFβ疫苗诱导的TGFβ特异性T细胞可直接识别M2样巨噬细胞和CAF。我们证明，M2巨噬细胞和CAF的表型由TGFβ疫苗诱导的TGFβ特异性T细胞直接调节，并由于疫苗在TME内的免疫调节作用而间接重新编程。 IMV的首次临床试验是在接受IDO疫苗作为维持性单药治疗的NSCLC患者中进行的。虽然这是一项规模较小的I期试验，但与未接受治疗的HLA-A2阴性患者（8个月；P = .03）相比，接种疫苗的HLA-A2阳性患者的中位总生存期似乎非常长（ 26个月）。此外，两名患者在首次接种疫苗后至少6年内表现出长期益处，且疾病没有进展。虽然免疫检查点抑制剂(ICI)有时可以有效释放TME对T细胞活动的抑制，但ICI疗法依赖于从头T细胞激活。因此，ICI在发炎（或发热）肿瘤中效果最佳。由于IMV的双重作用机制，免疫激活IMV与ICI的组合是一种有吸引力的方法，因为IMV可以诱导新的T细胞活化并另外靶向TME中的免疫抑制细胞。在最近的II期试验中，基于IDO和PD-L1的IMV与抗PD-1疗法联合用于转移性黑色素瘤患者的一线治疗，显示出显著的临床效果。在这项研究中，80%的患者获得了客观反应，而匹配的历史队列中这一比例为 42%。此外，根据最近的更新，30名患者中有50 %获得了完全反应。本次试验还证明了具有外周血杀伤能力并归巢到TME的疫苗特异性T细胞的诱导。正在进行的多中心III期试验的结果（ClinicalTrials.gov 标识符：ClinicalTrials.gov 标识符：NCT05155254) 正在等待比较IDO/PD-L1疫苗与派姆单抗联合使用与单独使用派姆单抗的效果，其中无进展生存期是主要结果。基于IDO的IMV与抗PD-1抗体之间的协同作用也在癌症动物模型中得到证实。使用基于ARG1的IMV获得了类似的数据，该IMV能够在几种体内同基因小鼠肿瘤模型中激活内源性抗肿瘤免疫并调节TME的细胞组成。综上所述，这表明IMV诱导的向更促炎微环境的转变有利于与抗PD-1检查点阻断协同有效控制肿瘤。此外，将IMV与其他免疫疗法（如过继细胞疗法或传统癌症疫苗）相结合也是有吸引力的方法。在这方面，抗Treg的激活已被证明可在体外和体内癌症疫苗模型中增加对癌症抗原的免疫力。到目前为止，IMV在患者中表现出良好的耐受性，没有报告III级或IV级毒性。值得注意的是，在针对NSCLC患者的IDO疫苗接种的初始临床试验中，两名患者每4周接种一次疫苗，持续5年，没有遇到任何毒性问题，并且在治疗期间确认了IDO特异性T细胞的存在。在另一项涉及10名多发性骨髓瘤患者的研究中，一年内接种了15次PD-L1衍生肽疫苗，在所有参与者中诱导了PD-L1特异性免疫反应。对PD-L1疫苗的不良反应主要是I-II级注射部位反应。即使与抗PD-1抗体疗法联合使用，IDO和PD-L1联合疫苗的全身毒性特征也与抗 PD-1 抗体单药疗法相当。IMV的安全性已在各种体内癌症模型中得到进一步证实。最后，在健康个体的外周已自发地发现了抗Treg ，没有显示出相关毒性。因此，旨在重新平衡TME 的IMV似乎提供了一种安全的方法来增强T细胞增强免疫疗法的效果。最后，与传统的癌症疫苗相比，基于TMA的疫苗接种可能发挥治疗作用，而与肿瘤是否表达相应的TMA靶点无关。这在CT26癌症模型中得到了描述，其中基于IDO的IMV显示出抗肿瘤作用，尽管CT26 肿瘤细胞缺乏IDO表达。在该模型中，IDO存在于TME内的髓系细胞中。值得注意的是，这种特定的细胞群在接种疫苗后减少了。另一项研究报告称，在接种IDO疫苗后，小鼠肿瘤微环境中的免疫抑制髓系细胞和Treg减少。总之，在为癌症患者制定新的免疫疗法和治疗方案时，IMV代表了一种有吸引力且创新的方法来解决免疫抑制性TME。与激活直接针对肿瘤的T细胞的传统癌症疫苗不同，IMV关注的是整个TME。它们不仅通过直接杀死肿瘤细胞，还通过间接调节TME和/或效应免疫细胞来发挥其影响。了解恶劣肿瘤环境中存在的特定细胞类型和分子将有助于开发更有效的IMV，并指导现有治疗方案的最佳整合。5.未来发展方向新辅助疫苗和IMV疫苗最近取得的良好结果重新激发了该领域的临床前和临床研究兴趣。疫苗开发的未来方向很可能依赖于具有互补抗癌疗法的组合方法。例如，与ICI的组合已经显示出显著的潜力。例如，在选定的晚期癌症患者队列中，NEO-PV-01与PD-1阻断剂联合使用的开放标签1b期临床试验在所有肿瘤队列中诱导了针对新抗原表位的持久T细胞反应；它还在9名黑色素瘤患者接种疫苗后导致主要病理反应(MPR)，这些患者之前使用nivolumab治疗未达到MPR。还可以探索与传统化疗的联合治疗。化疗可能会在TME内诱导有利的免疫原性变化，从而增强细胞毒性T淋巴细胞的抗肿瘤反应，并可增加TMB，从而增加新抗原的产生，这两者都有利于其与癌症疫苗的结合。其他组合包括放射疗法、过继细胞疗法（如 CAR-T 细胞治疗）和双特异性抗体。所有这些都有初步数据来支持他们在此领域的进一步探索。除了组合疗法之外，结合测序和细胞分析方面的最新技术进步，可能会产生新的预后或治疗见解。例如，肿瘤免疫分析可用作一种策略，以更好地了解TME中的复杂细胞因素如何影响局部肿瘤对治疗的反应，并可能提供预后或预测信息。使用单细胞RNAseq、细胞内染色流式细胞术和基于条形码的蛋白质阵列等先进技术查询细胞特异性特征，并使用人工智能等新的数据集成和分析方法，所有这些都提供了多种方法来更好地了解肿瘤对免疫疗法和癌症疫苗反应的复杂情况。利用新技术来识别癌症疫苗治疗成功率最高的患者提供了另一种创新方法。例如，在TESLA II期开放标签随机试验中，手术切除的I-III 期RAS突变胰腺导管腺癌患者，如果通过市售ctDNA检测 (Signatera、Natera) 检测结果为微小残留病阳性，则被分配到TG01/QS-21疫苗组，同时或不联合balstilimab治疗。虽然这项研究的结果尚未公布，但这种以生物标志物为驱动的患者分层方法可能会使复发风险较低的患者免于不必要的治疗，同时将精力集中在最有可能受益的患者身上。选择最有效的癌症疫苗使用环境也很重要。尽管癌症疫苗在辅助治疗和转移治疗中得到了广泛的研究，但新辅助治疗领域仍相对缺乏探索。作为新辅助治疗，患者通常不会面临生物障碍，如T细胞衰竭、免疫系统减弱和先前治疗导致的免疫编辑。新辅助癌症疫苗的探索以及癌症预防等领域可能会被证明非常有效。例如，某些患者群体已知患癌症的风险很高，例如患有林奇综合征的患者。一项针对患有林奇综合征的患者进行的Tri-Ad5与N-803联合使用以预防结肠癌和其他类型癌症的IIb期试验（ClinicalTrials.gov 标识符：NCT05419011）试图解决这个问题。简而言之，选择正确的临床场景来部署癌症疫苗可能会优化其功效。癌症疫苗研发的进展为许多治疗领域带来了令人兴奋的前景。随着癌症疫苗越来越多地融入临床工作流程，必须考虑物流和伦理方面的因素，特别是因为疫苗生产成本高昂，而且由于制造方面的限制，可能并不总是能随时用于患者护理。此外，美国食品药品管理局上一次更新治疗性癌症疫苗指南是在2011年，从那时起，已经取得了大量临床前和临床进展。关于大数据和人工智能等重大技术进步的建议其中一些癌症疫苗工作流程中的问题也可以通过更新指南来解决。最后，借鉴COVID-19大流行期间疫苗开发的一些成功经验，探索以高效和协同的方式在学术界、制药行业和监管机构之间招募试验患者的新方法，为该领域快速取得进展带来了希望，NHS癌症疫苗发射台就是一个典型例子。这些工具可能有助于解决当前临床试验平台固有的不平等问题，帮助推动钟摆走向一个在全国和全球范围内更具代表性和可访问性的系统。癌症疫苗正处于发现和开发的新阶段。尽管面临诸多挑战，但通过使用新工具进行发现、治疗方法以及优化患者选择和试验途径，人们仍抱有巨大的希望。它们是突破性创新和患者护理进步的最新和最令人兴奋的领域之一。参考资料：Strum S, Andersen MH, Svane IM, Siu LL, Weber JS. State-Of-The-Art Advancements on Cancer Vaccines and Biomarkers. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2024 Jun;44(3):e438592. doi: 10.1200/EDBK_438592. PMID: 38669611. 为了推动人用及兽用疫苗行业交流，共同探讨该领域的最新研发进展、产业化现状及未来发展趋势，生物制品圈联合四叶草会展将于2024年8月16日-17日在苏州共同举办“第三届新型疫苗研发峰会”。诚邀全国相关领域专家、学者和企业家共享学术盛会。现将有关事宜通知如下。名称：2024第三届新型疫苗研发峰会时间：2024年8月16-17日（周五-周六）地点：苏州（酒店定向通知）主办单位：四叶草会展、生物制品圈媒体支持：药时空、抗体圈、细胞基因研究圈会议费用：点击二维码即可查询。报名方式：扫描下方二维码→ 填写表格 → 报名成功（报名志愿者，免交报名费，承担一定工作任务）！转发分享福利：疫苗研发企业、科研院校和监管机构人员，前30位报名人员转发分享会议信息可免费参会（不含餐饮）报名后，扫描下方二维码加工作人员微信后，发送截图即可。组委会获得报名信息后，根据报名信息进行初筛，并进一步与报名者沟通确认，实现精准邀请，最终有机会进入大会微信群（严格审核通过）。大会日程已经确定的报告人识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

疫苗免疫疗法临床研究

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ASCO2012 人工标引	临床1/2期	转移性黑色素瘤	12	TG1042+TIL+IL2	(齋繭簾廠醖選觸襯繭願) = 廠鏇鏇選糧壓醖鑰艱鏇築選鹽積獵夢鹹廠壓齋 (壓網齋獵獵窪糧壓糧願 ) 更多	积极	2012-05-20
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