Phase II randomized study evaluating a Pragmatic approach to Adoptive Cell Therapy (ACT) using an IL2 analog (ANV419) vs High dose IL2 after Tumor Infiltrating Lymphocytes (TIL) Therapy in patients with melanoma, NSCLC and cervical cancer. The PragmaTIL - VHIO23002

开始日期2025-02-03

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2025-10-01·Translational Oncology

Expanded and activated marrow-infiltrating lymphocytes exhibit potent antimyeloma activity against autologous multiple myeloma cells

Article

作者: Duc, Tien Nguyen ; Song, Ga-Young ; Yang, Deok-Hwan ; Kim, Hyeoung-Joon ; Nguyen, Van-Tan ; Tran, Van-Dinh-Huan ; Vo, Manh-Cuong ; Kim, Mihee ; Lee, Je-Jung ; Ahn, Jae-Sook ; Ahn, Seo-Yeon ; Jung, Sung-Hoon

Adoptive immunotherapy represents a promising treatment for multiple myeloma (MM), relying on the availability of sustainable tumor-specific cytotoxic T cells. This study generated potent ex vivo expanded and activated marrow-infiltrating lymphocytes (eMILs) from MM patients and evaluated their immunologic characteristics and cytotoxic potential. MILs were expanded using anti-CD3/CD28 beads in the presence of IL-2, IL-7, and IL-15. The expansion rate, proportions of effector cells (including CD4⁺T cells, CD8⁺T cells, natural killer cells, and memory T cells), and the functional capacity of eMILs were assessed over 2 weeks of culture. Co-culturing MILs with anti-CD3/CD28 beads and cytokines resulted in substantial expansion and activation of MILs during the 14-day culture period. The eMILs displayed an increased proportion of CD8⁺T cells and a high prevalence of central memory T cells (Tcm; > 80 %), with minimal presence of myeloid-derived suppressor cells or regulatory T cells. Compared to expanded peripheral blood lymphocytes, eMILs demonstrated potent cytotoxicity against target MM cells, particularly CD138⁺ primary MM cells from autologous patients. These findings suggest that MILs derived from the bone marrow (BM) of MM patients can be expanded and activated to exhibit enhanced antigen specificity for CD138⁺ MM cells. Furthermore, eMILs may induce sustained cytotoxic effects due to their high proportion of Tcms. In conclusion, as a unique subset of T cells shaped by the BM microenvironment, MILs show promise as a novel immunotherapeutic approach for MM.

2025-08-05·PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA

Early-life human CD8 ⁺ T cells exhibit rapid, short-lived effector responses and a unique transcription factor landscape

Article

作者: Wang, Julia ; Barmada, Anis ; Chakder, Monisha ; Ramaswamy, Anjali ; Brodsky, Nina N. ; Gu, Weihong ; Olaloye, Oluwabunmi ; Wats, Aanchal ; Kumar, Dinesh Babu Uthaya ; Konnikova, Liza ; Lucas, Carrie L.

Neonates and infants are distinct in their clinical and cellular responses to viral infections, with neonatal CD8 + T cells displaying innate-like characteristics and a low threshold for T cell receptor activation. However, specific molecular programs that drive these unique responses are incompletely understood, particularly in humans, and targetable pathways to modulate viral illness in this vulnerable population remain to be elucidated. Early-life immune responses may be developmentally programmed to prioritize avoidance of tissue immunopathology, especially while maternal immunoglobulin provides passive immunity. We set out to define the unique response characteristics and transcription factor landscape of neonatal human CD8 + T cells. Here, we report evidence that naïve neonatal human CD8 + T cells are poised for an accelerated effector switch, with elevations of killer cell lectin-like receptor G1 (KLRG1), killer cell lectin-like receptor B1 (KLRB1/CD161), Fc epsilon receptor I-gamma ( FCER1G ), DNAX accessory molecule-1 (DNAM1/CD226), granzymes, tumor necrosis factor alpha (TNFα), interleukin 2 (IL-2), and glycolysis compared to naïve adult CD8 + T cells. Further, rapid proliferation and cell death occur upon activation of neonatal CD8 + T cells, with cell viability largely rescued by IL-2 or IL-7. These features are coupled with a unique transcription factor landscape, including high expression of thymocyte selection associated high mobility group box (TOX) and HELIOS ( IKZF2 ), and these signatures continue in postnatal life until at least 2 mo of age. We conclude that early-life human CD8 + T cells maintain a unique transcriptional state associated with an accelerated effector switch and short-lived effector program, revealing key nodes of regulation relevant for the unique immunobiology of neonatal humans.

2025-07-01·CYTOKINE

The role of interleukin (IL)-2 cytokine family in Parkinson's disease

Review

作者: Tabari, Mohammad Amin Khazeei ; Daglia, Maria ; Amini, Alireza ; Larsen, Danaé S ; Sanaye, Pantea Majma ; Khan, Haroon ; Alsharif, Khalaf F ; Hadipour, Mahboube ; Goleij, Pouya

Parkinson's disease (PD) is a neurodegenerative disorder, which primarily impacts the nervous system, marked by its immune and inflammatory characteristics. The interleukin-2 (IL-2) cytokine family has a crucial role in regulating both neuroinflammation and immune activity, positioning it as one of the critical immune pathways in PD. Balancing pro-inflammatory and anti-inflammatory signals in PD heavily depends on the IL-2 cytokine family, that includes IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 and IL-21. This balance is vital for neuron survival and resistance to degeneration. Disruptions in IL-2 signaling can upset the equilibrium among regulatory T cells (Tregs) and pro-inflammatory T cells, such as Th1 and Th17, further aggravating the chronic neuroinflammation typical of PD. In PD, a decline in IL-2 or receptor dysfunction can hinder Treg activity, leading to increased inflammation and neurodegeneration. Similarly, IL-15 and IL-21 supports cytotoxic immune cell function, including natural killer (NK) cells and CD8+ T cells, which may exacerbate neuronal damage by sustaining pro-inflammatory processes. Moreover, IL-4 and IL-7 have anti-inflammatory roles in maintaining T cell homeostasis, and their dysregulation can contribute to interruption of the blood-brain barrier and increased infiltration of immune cells into the central nervous system. Targeting the IL-2 cytokine family in Parkinson's disease has shown therapeutic potential by expanding Tregs, which reduce neuroinflammation and promote dopaminergic neuron survival. Recombinant IL-2 and IL-2/anti-IL-2 complexes have demonstrated efficacy in animal models, enhancing Treg function and leading to improved neuroprotection. Additionally, IL-4-based therapies have been explored for their ability to shift microglia toward a neuroprotective phenotype, further enhancing neuronal survival by modulating inflammatory responses and cellular metabolism. Current research is exploring how to optimize cytokine delivery while minimizing immune side effects, with the goal of developing more targeted therapies for PD.

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2025-06-11

·今日头条

2025 ESMO重磅：乳腺癌高TIL者五年生存率更高！横扫肺癌、卵巢癌

2025年5月15日，2025 ESMO大会重磅公布的一项回顾性研究带来关键发现：较低的基线基质肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）水平与淋巴结受累情况，有望成为精准预判部分患者复发风险的重要指标！研究揭示，通过量化TIL水平与淋巴结状态的动态关联，可有效识别潜在复发高风险人群，为癌症个体化诊疗开辟了新思路，让更多患者有望在“临床治愈”的道路上走得更稳、更远！ ▲图源“ESMO”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 ESMO数据揭示：高TILs无转移患者5年OS率达99.1%，接近“临床治愈”！ 2025ESMO大会集中讨论的这项研究，共纳入613例可评估的I-III期三阴性乳腺癌（TNBC）患者，均在接受新辅助化疗（NAT）后达到病理完全缓解（pCR）。中位随访4.2年分析显示，低基线TILs水平（<30%）且存在淋巴结转移的患者与不良预后独立相关，而高TILs水平（≥30%）且无淋巴结转移的患者预后显著更优。 5年随访数据进一步证实：低TILs伴淋巴结转移组的远处复发无生存率（DRFS）和总生存率（OS）分别为82.6%和84.3% ，而高TILs无淋巴结转移组则高达97.8%和99.1% （DRFS p=0.001，OS p<0.001），两组生存获益呈现显著统计学差异。 ▲图源“ESMO”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除何谓TIL细胞？相信通过上述最新研究，癌友们已对TIL细胞产生浓厚兴趣，那么TIL细胞究竟是“何方神圣”呢？且听小编一一道来。TIL细胞（Tumor-Infiltrating Lymphocytes，肿瘤浸润淋巴细胞）是天然存在于肿瘤组织中的“免疫战士”，在与癌细胞的长期博弈中形成了独特的抗癌“经验”，能精准识别肿瘤微环境。但多数TIL细胞会在持续战斗中受损衰退，因此需从肿瘤组织中提取存活细胞，筛选高活性个体后，通过体外培养扩增数万倍，形成“免疫军团”再回输患者体内，实现对残留癌细胞的精准围剿。 ▼TIL细胞正在摧毁肿瘤组织 ▲图源“Science News”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 TIL细胞疗法的主要治疗流程 1、多学科评估与手术取材：经多学科团队会诊确认适应症后，患者需在2周内优先接受肿瘤切除术，获取≥1.5厘米的组织样本，为TIL细胞分离扩增提供原料。 2、实验室扩增与桥接治疗：样本经消化处理后分离TIL细胞，进入快速扩增阶段。期间患者可能接受免疫治疗、化疗、靶向治疗或放疗等桥接疗法，为TIL回输创造适宜条件。 3、细胞回输与术后管理：患者入院接受非清髓性淋巴细胞清除术（NMA-LD），随后输注扩增后的TIL细胞并联合白细胞介素-2治疗。待血细胞减少症状缓解且毒性反应消退后，即可出院并进入密切随访阶段。整个流程通过“精准取材-体外强化-靶向回输”的闭环设计，最大化激发TIL细胞的抗癌效能，为实体瘤治疗提供全新选择。 TIL细胞疗法可用于治疗哪些癌种？ 2024年2月16日，Lifileucel（LN-144）获美国FDA批准上市，适用于既往接受过PD-1抗体治疗的不可切除或转移性黑色素瘤成人患者的治疗（若BRAFV600突变阳性，需先接受BRAF抑制剂±MEK抑制剂治疗）。除黑色素瘤外，TIL疗法正针对多种实体瘤展开广泛临床研究，包括但不限于： 1、胸部肿瘤：如非小细胞肺癌、间变性甲状腺癌等； 2、消化系统肿瘤：如结肠癌、胆管癌等； 3、妇科肿瘤：包括卵巢癌、HPV相关癌症（如宫颈癌）等； 4、其他实体瘤：如乳腺癌、头颈部肿瘤、肉瘤等。 TIL疗法联合铂化疗暴击卵巢癌，客观缓解率高达86%，6个月疾病控制率达100% 根据荷兰莱顿大学医学中心发表于《免疫肿瘤学杂志》的I/II期研究（NCT04072263），自体肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法联合铂类化疗有望成为上皮性卵巢癌的新型治疗方案。该研究纳入16例复发性铂敏感型卵巢癌（EOC）患者（中位年龄61岁，范围：29-77岁），其中15例为高级别浆液性病理类型。所有患者接受铂类化疗后序贯TIL细胞输注。结果显示： 1、疗效显著： 3例完全缓解（CR）、9例部分缓解（PR）、2例病情稳定（SD），客观缓解率（ORR）达86% （详见下图C）， 6个月疾病控制率（DCR）100% 。 ▲图源“J Immunother Cancer”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 2、肿瘤标志物改善：所有患者CA125水平均下降，12例降至35kU/mL阈值以下。 3、生存获益持久：中位无进展生存期（PFS）10.7个月（范围：6~39+个月），中位无铂生存期为6.5个月（详见下图G），Kaplan-Meier分析显示中位总生存期（OS）达34.7个月（详见下图H）。 ▲图源“J Immunother Cancer”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除值得关注的是，其中2例患者的无进展生存期（PFS）超过了既往无铂治疗间隔，其中 1例获持续完全缓解（CR）且免疫抑制持续缓解。另一例患者（P6）在接受TIL和铂类化疗后，无进展生存期（PFS）较治疗前延长5倍。总之，上述研究表明，TIL疗法联合铂类化疗（不联用IFNα）安全可行，铂化疗诱导的髓系细胞减少在第2次化疗后1-2周达峰值，为TIL输注的最佳时机。该方案通过化疗与免疫细胞疗法的时序协同，为卵巢癌精准治疗提供了新的选择与希望。 TIL+DC疫苗联合疗法将黑色素瘤客观缓解率提升至50%，1例患者完全缓解超11年！肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)的过继转移已证明对转移性黑色素瘤患者具有强大的疗效。而载有肿瘤抗原的树突状细胞(DC)被认为能够最佳地激活抗原特异性T淋巴细胞。《免疫肿瘤学杂志》发表的一项II期临床试验（NCT00338377）证实，肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）与树突状细胞（DC）疫苗的联合疗法或可提升晚期黑色素瘤患者的抗肿瘤应答。该研究纳入23例年龄≥12岁的局部晚期III/IV期皮肤、黏膜或葡萄膜黑色素瘤患者，其中10例接受TIL单药治疗，8例接受TIL+DC疫苗联合治疗。结果显示： 1、联合疗法疗效更优：TIL单药组客观缓解率（ORR）为30% （3/10）， TIL+DC组ORR达50% （4/8）；在18例可评估患者中，联合组ORR较单药组提升20% （50% vs 30%），其中 1例患者获持续超137个月（≈11.4年）的完全缓解（CR）， 3例获部分缓解（PR），缓解持续时间2、7和8个月（详见下图）。 ▲图源“J Immunother Cancer”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 2、中位无进展生存期（PFS）：中位随访2.2年（范围：0.13–10.22年），整个队列的中位PFS持续时间为0.34年（95%CI 0.21至0.74年）。 TIL+DC联合治疗组无进展生存期（PFS）较单药组延长近1倍（0.49年 vs 0.26年）（详见下图C）， 2年PFS率为13% （95%CI 13%~78%）。 ▲图源“J Immunother Cancer”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 3、中位总生存期（OS）：整个队列的中位OS持续时间为2.6年（95%CI 01.4-NA年）。单药组总生存期（OS）较联合组延长（4.1年 vs 2.0年）（详见下图D），两组2年OS率分别为58%（TIL组） vs 50%（TIL+DC组），安全性均良好。 ▲图源“J Immunother Cancer”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除总之，上述研究表明，DC疫苗与TIL的联合应用可增强抗原特异性T细胞激活，为晚期黑色素瘤的免疫联合治疗提供了新的曙光！ Lifileucel进军肺癌领域：79.2%的ICI耐药患者肿瘤负荷显著降低，难治案例肿瘤缩小81%！ Lifileucel作为全球首款获批上市的自体肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法，最初在PD-1阻断抗体治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤中展现显著疗效。如今，该疗法在癌症治疗领域持续突破，最新研究证实其在转移性非小细胞肺癌（mNSCLC）治疗中同样具有强大潜力。《CancerDiscovery》杂志公布的Ⅱ期临床数据显示，Lifileucel为免疫检查点抑制剂（ICI）耐药的mNSCLC患者带来新希望。结果显示：28例既往接受过包括抗PD-1/PD-L1抗体在内多线治疗的难治性黑色素瘤患者，经LifileucelTIL细胞回输治疗后，客观缓解率（ORR）达21.4% （6/28），近八成患者（79.2%，19例）肿瘤负荷显著降低；部分缓解率（PR）达17.9% （5/28），其中 1例达完全缓解（CR），42.9%（12/28）患者病情稳定（SD）。尤为值得关注的是，其中一名41岁IV期KRASG12D突变型黏液性肺腺癌患者，其肿瘤突变负荷（TMB）仅3.3mut/Mb且PD-L1表达为0%，属于传统免疫治疗获益极低的人群。但在接受Lifileucel治疗12周后，依据RECISTv1.1标准评估，其肿瘤缩小率高达81%，并达到部分缓解（PR）。这一突破性案例充分证实，Lifileucel疗法能够突破传统免疫治疗的局限，为难治性肿瘤患者带来显著临床获益。 ▼该患者接受TIL治疗前、治疗后6周的CT扫描对比 ▲图源“Cancer Discov”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除小编寄语肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法自1988年首次应用于临床以来，已走过30余载的发展历程。相较于其他免疫细胞疗法，TIL疗法独具将患者自身肿瘤组织“变废为宝”的神奇功效，堪称实体瘤治疗领域当之无愧的抗癌黑科技。它既适用于早期癌症患者，可有效预防肿瘤的复发与转移；又能作为晚期患者的挽救性治疗手段，为癌症患者带来一线生机。 TIL疗法的发展历程更是见证了免疫治疗从“通用型”向“个体化”的升级：从早期依赖IL-2的复杂流程，到如今无需清淋、低温保存的技术革新，其安全性与可及性不断提升。随着针对肝癌、肺癌等更多实体瘤的临床试验推进，TIL疗法有望与PD-1抑制剂、基因编辑技术等联合，形成“精准免疫治疗矩阵”，为更多晚期癌症患者带来生存希望。参考资料 [1]Kirane A,et al.Surgical Considerations in Tumor-Infiltrating Lymphocyte Therapy: Challenges and Opportunities[J]. Transplantation and Cellular Therapy, 2025, 31(3): S591-S598." https://www.astctjournal.org/article/S2666-6367(24)00800-5/fulltext [2]Verdegaal EME,et al.Timed adoptive T cell transfer during chemotherapy in patients with recurrent platinum-sensitive epithelial ovarian cancer. J Immunother Cancer. 2023 Nov;11(11):e007697. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10649798/ [3]Saberian C,et al.Randomized phase II trial of lymphodepletion plus adoptive cell transfer of tumor-infiltrating lymphocytes, with or without dendritic cell vaccination, in patients with metastatic melanoma. J Immunother Cancer. 2021 May;9(5):e002449. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8144048/ [4]https://dailyreporter.esmo.org/esmo-breast-cancer-2025/latest-news/tils-show-value-in-predicting-relapse-risk-in-tnbc 本文为全球肿瘤医生网原创，未经授权严禁转载

免疫疗法临床3期专利侵权细胞疗法临床结果

2024-04-22

·佰傲谷BioValley

超越偏向型，新型IL-2

IL-2的开发虽然是“前路未明”，但大家的热情还没跌到谷底。这家21年融资1.8亿美元的公司，选择交上一份临床前数据作为其进行中的1期试验的背后支持，以展示其IL-2药物超越主流的机制优势。近期，Asher Bio在AACR期刊Cancer Discovery上发表了两篇其候选产品AB248靶向实体瘤的临床前实验结果。许多开发肿瘤IL-2药物的公司走的药物设计路线是偏向型IL-2，即“非α亚基结合”，以结合IL-2Rβ，从而作为CD8+ 效应T细胞和NK细胞的长效增强增强剂，并限制Treg细胞的增殖。而AB248是一款选择性靶向CD8+ T细胞的IL-2顺式融合蛋白，可选择性激活CD8+ T细胞中的IL-2通路，一同抑制NK细胞和Treg细胞。（图源：官网）分析偏向型IL-2的毒性来源和有效性来源：为证明其CD8+ T细胞靶向性的思路才是更合理的，研究人员先对非α亚基的IL-2药物和免疫细胞的串扰进行评估。其结论包括：CD8+ T细胞是IL-2药物作用下起到免疫促进作用的主要细胞亚群。IL-2Rγ亚基结合T细胞和NK细胞的水平相似，但β亚基则更倾向于结合NK细胞，造成NK细胞整体增殖水平显著高于T细胞。同时，肿瘤浸润Treg细胞也会结合一部分β亚基。IL-2信号诱导NK细胞释放非抗原依赖性的IFN-γ等细胞因子，以产生脱靶细胞毒性。靶点选择：对CD8α和CD8β的分析表明，人外周血中约75%的CD8α+细胞是常规的CD8αβ+T细胞，其余的25%包括CD8αα+T细胞、γδT细胞和NK细胞。此外，大约20%的CD8T细胞和30%的NK细胞表达γδα。相反，CD8β对常规CD8αβ+T细胞表现出显著的特异性，在γδT细胞和NK细胞上仅有相对最低限度的表达。因此，研究人员选择CD8β为靶抗原。抗CD8β融合到Not-α IL-2(CD8-IL-2βγ)，或融合到没有IL-2Rα结合和IL-2Rβ结合减少的变异体(CD8-IL-2β*γ)，显示出对CD8+ T细胞的结合倾向性是对Treg细胞的500倍以上。因此，AB248被设计为含有IL2R突变蛋白，没有检测到IL2Rα结合，并减少了与IL-2βγ复合体信号的结合。CD8靶向的IL-2促进CD8+ T细胞免疫的机制CD8-IL2治疗肿瘤内广泛浸润的CD8+T细胞，增强了其效应作用，从而特异性地重激活功能失调的T细胞池，在抗PD-1的肿瘤中恢复T细胞功能，继而激发免疫活性。CD8-mIL2可以在比hrIL2和IL2v低1000倍的浓度下诱导CD8+T细胞的表达；在肿瘤浸润Treg和传统CD4+ T细胞高浓度的环境中CD8-mIL-2可做到仍不激活；诱导肿瘤内T细胞格局的转录重排；以TCR依赖性的方式诱导肿瘤特异性功能紊乱T细胞池免疫重激活；激活CD8+T细胞后，CD8-IL2不会对Tconv、Treg、NK细胞、B细胞和髓系细胞的激活和成熟产生明显影响；但在TME中，CD8-IL2介导的T细胞活化可能通过干扰素的作用影响其他TME常驻免疫细胞，放大其激活的免疫功能。CD8-IL2使功能障碍的T细胞恢复到效应活性的过程依赖于同步抗原识别，并且在数量上和质量上均优于PD-1阻断剂单药所实现的效果；CD8-IL2对T细胞亚群功能的影响也取决于功能障碍T细胞池处于早期还是晚期。早期PD-1+ CD39-的CD8+ T细胞池和晚期PD-1+ CD39+ 的CD8+ T细胞池均可受到CD8-IL2作用产生颗粒酶B和提高表达水平，但是仅有后者表现出4-1BB水平提高。Cancer Discov.但同时，CD8-IL2也可能诱导肿瘤特异性功能紊乱T细胞重激活。CD8-IL2在肿瘤识别时仍然增加了功能障碍和过渡性T细胞中4-1BB的表达，意味着其可能同时通过TCR依赖和非依赖性信号促进T细胞再生。单药治疗效果：小鼠实验显示，对CD8-mIL2治疗有反应的小鼠产生了诱导的免疫记忆。肿瘤消退时体重没有减少，血液中CD8+ T细胞也同时表现出剂量依赖性、选择性扩张。Cancer Discov.据称，CD8-mIL-2和非α型IL-2相比，给药后对肿瘤免疫细胞的影响不同：(1)非α-mIL2诱导外周血中的NK细胞强烈扩张，对肿瘤内人群的变化较小；而CD8-mIL2则能促成CD8+T细胞高水平地、选择性地在血液和肿瘤部位扩张。(2)CD8-mIL2诱导的肿瘤内CD8+ T细胞扩增的幅度与观察到的外周血CD8+T细胞的扩增幅度相当，比预期效果更好。这可能是由于CD8+ 肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)所需的增殖诱导阈值较低，接受抗原信号后，细胞向肿瘤内迁移增加。(3)相比之下，CD8+T细胞顺式靶向IL-2更有力地增加了肿瘤内浸润的抗原特异性CD8+T细胞数量和功能的能力。小鼠体内的抗原反应性Tcm、Teff细胞和Tem细胞数量都增加了，而比例组成没有显著变化，支持CD8+T细胞选择性IL-2促进有效、有力、和持久的抗肿瘤免疫。联合PD-1治疗效果：CD8-mIL-2和PD-1联用在多个模型中均有显著且持久的抗肿瘤活性。Cancer Discov.肿瘤内mLama4反应细胞产生的耗竭相关标记物PD-1、TIM3、LAG3和TOX的水平在CD8-mIL2联合抗PD-1治疗的小鼠中显著降低，在其他组中则仅显示轻微影响。候选产品AB248在食蟹猴中也表现出和小鼠模型类似的CD8+T细胞结合和pSTAT5活性水平。Cancer Discov.其他同类产品Asher Bio也还有一款类似的CD8靶向IL-21产品AB821，选择性地靶向CD8 + T细胞。其官网介绍AB821对 CD8+ T细胞的选择性为>1000倍。2024年1月Science Translational Medicine上也发表了一篇CD8顺式靶向的IL-2药物临床前数据论文，用于驱动针对乙肝的抗病毒活性。2023年J Immunother Cancer.上则发表过一款BMS的特异性靶向CD8+ T细胞的IL-2/CD25融合蛋白。HD mIL-2/CD25优先刺激高亲和力IL-2R，但不刺激对中亲和力IL-2R具有优先活性的IL-2/抗IL-2复合物。小鼠模型显示，HDmIL-2/CD25融合蛋白提高了TME中CD8:Treg细胞比率，肿瘤特异性CD8+ 效应T细胞的频率和功能增加，耗竭表型减少，增加抗肿瘤记忆反应。小结偏向型IL-2的表现确实不佳。可能是由于其依赖于不同细胞类型中天然细胞因子受体的不同表达水平，因此无法实现高度可控的特异性。IL-2之“死”，与Treg“无关”。例如，IL-2Rβγ在作用于效应T细胞和NK细胞的同时，也可在Treg上表达，其抑制效果也会随着给药剂量增加而增强。NK细胞还是IL-2药物毒性的重要来源之一，响应非α亚基IL-2受体的免疫细胞以CD8+ T细胞为主。临床试验中，在最高有效剂量下，偏向型IL-2药物引起的NK细胞增殖水平显著高于CD8+ T细胞数倍。AB248目前正在一项开放标签的1a/1b期临床试验中进行研究(NCT05653882)，评估AB248作为单一疗法以及与帕博利珠单抗联合治疗复发性局部晚期或转移性实体瘤患者。参考文献：https://www.biospace.com/article/releases/-asher-bio-announces-publications-in-cancer-discovery-highlighting-the-differentiated-profile-of-ab248-its-cd8-t-cell-selective-il-2-product-candidate/?s=86Kelly D. Moynihan,et al; IL-2 targeted to CD8+ T cells promotes robust effector T cell responses and potent antitumor immunity. Cancer Discov 2024; https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-23-1266Paulien Kaptein,et al; CD8-targeted IL2 unleashes tumor-specific immunity in human cancer tissue by reviving the dysfunctional T cell pool. Cancer Discov 2024; https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-23-1263Francesco Andreata et al. ,CD8 cis-targeted IL-2 drives potent antiviral activity against hepatitis B virus.Sci. Transl. Med.16,eadi1572(2024).DOI:10.1126/scitranslmed.adi1572LaPorte KM, Hernandez R, Santos Savio A, et alRobust IL-2-dependent antitumor immunotherapy requires targeting the high-affinity IL-2R on tumor-specific CD8 T cells+Journal for ImmunoTherapy of Cancer 2023;11:e006611. doi: 10.1136/jitc-2022-006611········

AACR会议临床结果临床1期细胞疗法

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