Acute kidney injury (AKI) caused by renal ischemia-reperfusion injury (RIRI) is primarily a mitochondrial disorder characterized by disrupted dynamics, impaired biogenesis, and defective quality control. Excessive DRP1-mediated fission, suppression of the AMPK-SIRT-PGC-1α axis, and failure of the PINK1-Parkin mitophagy system converge to drive tubular dysfunction and ferroptosis. Here, we integrate recent insights into a "mitochondrial reprogramming" framework encompassing three axes-dynamic remodeling, metabolic renewal, and proteostatic reinforcement. Therapeutic strategies targeting these axes, such as DRP1 inhibition, AMPK-SIRT-PGC-1α activation, and reinforcement of mitophagy and MAM integrity by agents like melatonin, puerarin, or Schisandrin B, have shown promise in restoring mitochondrial resilience. Furthermore, mitochondrial biomarkers and imaging tools (mtDNA, mitochondrial peptides, [¹⁸F]BCPP-EF PET) may enable phenotype-guided interventions. This review outlines the "RIRI-Mitochondria-AKI-CKD continuum," emphasizing that mitochondrial maladaptation bridges acute injury and chronic fibrosis, highlighting mitochondria as precision therapeutic targets in AKI.

2026-01-01·International Journal of Biological Sciences

Schisandrin B Targets PXR to Enhance Bile Acid Metabolism and Alleviate ANIT-Induced Cholestatic Liver Injury via Dual Pathways

Article

作者: An, Lin ; Zhang, Fan ; Zhuo, Lin ; Zhao, Bixin ; Liu, Fang ; Wang, Caiyan ; Lan, Huan ; Yu, Xuechun ; Zhang, Ying ; Liu, Zhongqiu

Cholestatic liver injury (CLI) is a rapid progressive liver disorder characterized by the accumulation of bile acids (BA). Although pregnane X receptor (PXR) is a critical regulator of BA metabolism, the synergistic mechanisms of natural compounds targeting these pathways remain unclear. In this study, we demonstrated a positive correlation between BA accumulation and disease severity in clinical samples. Further, we identified Schisandrin B (Sin B), a lignan from Schisandra chinensis, as a potent hepatoprotective agent in α-naphthyl isothiocyanate (ANIT)- induced CLI. We demonstrated that Sin B treatment reduced BA levels and inflammation in ANIT-induced WRL68 cells, liver lobule chips, and mice. Notably, Sin B activated PXR, increased the levels of UDP-glucuronosyltransferase 1A1 (UGT1A1), CYP3A4 (in humans) / CYP3A11 (in mice) and MRPs, and enhanced TFEB transcriptional activity and autophagic flux in vivo and in vitro. Knockout of hepatic Pxr or Tfeb blocked these effects of Sin B. Mechanistic investigation revealed that Sin B is directly binds to PXR at residues S106, G144, and W299, inducing conformational changes in the ligand-binding domain (LBD) was verified through target fishing, molecular dynamics (MD) simulations, drug affinity responsive target stability assay, isothermal titration calorimetry and surface plasmon resonance. Our findings provide structural and functional insights into the dual-pathway mechanism of Sin B and support its therapeutic potential for CLI.

2025-12-31·JOURNAL OF ENZYME INHIBITION AND MEDICINAL CHEMISTRY

Discovery of lignans as the effective inhibitors of CES1A alleviate lipid droplets formation

Article

作者: Li, Shi-Qing ; Chen, Si-Si ; Zou, Li-Wei ; Mu, Jie ; Geng, Jin ; Jin, Qiang

ER carboxylesterase 1A (CES1A) is an important metabolic enzyme involved in lipid metabolism. Targeting the CES1A is a promising approach for diseases associated with disorders of lipid metabolism therapy. In this study, screening of 26 natural lignans, three of them were found displaying potent inhibition on CES1A and high specificity over other serine hydrolases. Inhibition kinetic analyses demonstrated that Schisandrin C and Anwuligan were mixed-type inhibitors, while Magnolol acts as a competitive inhibitor. Further investigation showed that they were cell permeable and exhibited minimal cytotoxicity and mitochondrial toxicity, as well as capable of inhibiting intracellular CES1A in living cells. Further investigation found that three Schisandras decreased the number of lipid droplets (LDs) in free fatty acid (FFA)-treated HepG2 cells. Collectively, our findings suggest that Schisandrin C is a potent and highly selective inhibitor of CES1A, which can be served as a promising lead compound.

项与五味子乙素相关的新闻（医药）

2025-11-02

·本草全球

基于数据挖掘联合虚拟计算探讨中药复方治疗感染性肺炎的关键药效物质及作用机制

编辑：丹青呼吸系统疾病是全球医疗卫生领域关注的重大健康问题，因病程长、易反复发作，严重影响患者的生活质量和预后[1-2]。其中，感染性肺炎是临床常见的呼吸系统疾病，主要由细菌、呼吸道病毒、真菌等病原微生物引起，初期病情较轻，仅表现为咳嗽、发热等症状，随着病程发展，其定殖于鼻咽部、上呼吸道的病原体向下发展蔓延到肺部并大量繁殖，导致免疫紊乱，进而引起肺部损伤，甚至诱发脓毒症、多器官功能衰竭等危重症候，最终导致死亡。目前在临床上，针对该疾病治疗方法主要通过抗感染手段实现[3]，但随着时间与环境的变迁，新的病原体也在与日俱进的发生进化和变异，其治疗效果也因此受到一定限制[4-5]。因此，探索更为有效、安全的治疗策略尤为重要。中医药在呼吸系统疾病的治疗中具有独特优势，强调“未病先防、既病防变、瘥后防复”[6-7]，通过整体调节、标本兼治，改善症状、减少复发，提高患者的生活质量。近年来，研究表明，中医药在病程管理、缓解症状、提高免疫功能等方面具有显著疗效，中药方剂因其“君臣佐使”配伍原则，在感染性肺炎的防治中发挥重要作用，能够调节机体免疫、改善肺功能、促进气道修复[8-9]。然而，传统中医药研究多以经验总结为主，缺乏系统的量化分析，限制了其现代化研究与临床推广。近年来，数据挖掘和网络药理学等现代技术的发展，为解析中药的用药规律及作用机制提供了新的研究思路[10-11]。本研究基于数据挖掘、传统生物学技术筛选和网络药理学方法，探讨中药复方治疗感染性肺炎的用药规律及核心药物所含成分及作用机制，以期为中药现代化研究及肺炎的中西医结合治疗提供新的思路。 1 材料 1.1 细胞株人正常肺上皮细胞（BEAS-2B）购自美国模式培养物集存库（ATCC）细胞库。 1.2 试剂与仪器贝母素甲（批号A0270）、秦皮乙素（批号A0021）、伞形花内酯（批号A0504）、西贝素（批号A0598）、木犀草素（批号A0108）、苯甲酸（批号A1348）、儿茶素（批号A1668）、甘草次酸（批号A0038）、甘草素（批号A0042）、槲皮素（批号A0083）、黄芩素（批号A0018）、没食子酸（批号A0110）、芹菜素（批号A0113）、山柰酚（批号A0129）、原儿茶醛（批号A0616）、原儿茶酸（批号A0617）、白藜芦醇（批号A0051）、汉黄芩素（批号A0502）、咖啡酸（批号A0096）、香草酸（批号A1355）、异鼠李素（批号A0190）、阿魏酸（批号A0050）、丁香酸（批号A0650）、京尼平（批号A0516）、黄芩苷（批号A0016）、木犀草苷（批号A0109）、五味子乙素（批号A0204）、野黄芩苷（批号A0017）、绿原酸（批号A0022）、汉黄芩苷（批号A0595）、桔红素（批号A0795）、芦丁（批号A0103H）、五味子醇甲（批号A0205）、五味子甲素（批号A0203）、柚皮苷（批号A0146）、栀子苷（批号A0178）、橙皮苷（批号A0032）、川陈皮素（批号A0395）、地黄苷（批号A1128）、甘草酸（批号A0037）、苦杏仁苷（批号A0093）、迷迭香酸（批号A0004）、人参皂苷RH2（批号A0328）、β-胡萝卜素（批号A0299）、人参皂苷RH1（批号A0240）、棕榈酸（批号A0604）、金合欢素（批号A0763）、藏红花酸（批号A1351）、叶黄素（批号A1600）对照品（质量分数均≥99%）均购于成都曼思特生物科技有限公司。脂多糖（LPS，美国Sigma公司，批号0000211692）；地塞米松（美国Sigma公司，批号102476017）；DMEM细胞培养基（美国Thermo Fisher Scientific公司，批号8123463）；特级胎牛血清（上海逍鹏生物科技有限公司，批号C04001-500）；青链双抗（上海逍鹏生物科技有限公司，批号C3420-0100）；人白细胞介素-6（IL-6）ELISA检测试剂盒（上海优选生物科技有限公司，批号YX-091206H）；F-actin染色试剂盒（美国Abbkine公司，批号KTC4008）。 Heracell VIOS 160i CR CO2细胞培养箱（美国Thermo Fisher Scientific公司）；HR 40-IIA2型生物安全柜（海尔智家股份有限公司）；L-CM-1524型台式冷冻离心机（北京兰杰柯科技有限公司）；LSM710型荧光倒置显微镜（德国ZEISS公司）。 2 方法 2.1 中药治疗感染性肺炎关键药效物质数据筛查 2.1.1 数据来源本研究所分析的方剂来源于清代及清代以前中医药典籍中收录的治疗肺部疾病的代表方剂，中华中医药学会通过对治疗用药的遴选，将筛选出的45首经典中药复方纳入《肺系病常用经典名方的专家共识》[12]，本研究对这45首复方进行分析。 2.1.2 处方录入与数据处理所有方剂及其药物组成均统一录入“中医传承辅助系统V3.0”（中国中医科学院中药研究所研制）。采用双人独立核对机制：由专人完成数据录入后，经由另一人核查。录入过程严格遵循《中药大辞典》标准，对药物名称规范化处理。 2.1.3 数据挖掘及成分分析与筛选使用“中医传承辅助系统V3.0”开展方剂分析，采用“药物频次”统计以筛选方剂中的核心高频药物。使用“四气统计”“五味统计”和“归经统计”模块，分别统计药物的四气、五味与归经特征。基于模块中的“关联规则”工具，设定支持度＞5，置信度＞0.6参数标准，获得治疗疾病的常用药对或药团。通过中药系统生物学分析数据库（TCMSP，http://lsp.nwu.edu.cn/tcmsp.php），根据药物设计的类药五原则［Lipinski类药原则，即化合物相对分子质量（MW）≤500、氢键供体数量（HBD）≤5、氢键受体数量（HBA）≤10、脂水分配系数（AlgP）在－2～5、可旋转键的数量（RBN）≤10］，将原则下至少满足2个参数作为筛选条件[13-15]，获取上述多味中药的化学成分信息，并纳入考察范围。 2.1.4 BEAS-2B细胞培养与给药处理使用10% DMEM完全培养基对人肺支气管上皮BEAS-2B细胞进行培养。根据细胞生长情况，对细胞进行处理。对数生长期细胞按照6×104个·mL−1的密度、每孔100 μL将细胞悬液接种于96孔板，置于37 ℃、5% CO2培养箱培养24 h后，移去旧细胞培养液，按照每孔100 μL，分别加入0.1、1.0、5.0、10.0、20.0、50.0、100.0 μg·mL−1 LPS稀释液，每组设置6个复孔，培养20 h。根据细胞活力，筛选出合适的LPS刺激质量浓度后，将对数生长期的BEAS-2B细胞分为4组：对照组、模型组、阳性药组和给药组。待细胞融合度约75%后，对照组换DMEM培养基培养，模型组用含有LPS的DMEM培养基进行刺激20 h，给药组按照所需浓度（10 μmol·L−1）加入以含LPS（10 μg·mL−1）的DMEM培养基稀释后的单体成分（“2.1.3”项条件筛选得到）培养液，刺激细胞20 h。 2.1.5 ELISA检测细胞炎症因子IL-6表达细胞分组与给药方法同“2.1.4”项，采用ELISA法检测BEAS-2B细胞上清培养液中的IL-6炎症因子的表达。严格按照说明书进行实验，在450 nm检测各孔吸光度（A）值。 2.1.6 F-actin染色试剂盒检测细胞骨架损伤细胞分组与给药方法同“2.1.4”项，给药结束后在显微镜物镜20×下随机选取各组细胞并记录生长状态。随后进行F-actin染色，按照试剂盒说明书检测细胞骨架损伤情况。 2.2 网络药理学分析通过中药系统药理学数据库（TCMSP，https://old.tcmsp-e.com/tcmsp.php）对数据挖掘结果中出现的高频药物所含成分进行汇总，结合“2.1.4”“2.1.5”和“2.1.6”项筛选出的3种成分（木犀草素、绿原酸和甘草次酸）作为核心活性成分，利用Swiss Target Prediction数据库（http://swiss targetprediction.ch/）预测其靶点。通过GeneCards（https://www.genecards.org/）、DisGeNET（https:// disgenet.com/）、OMIM（https://omim.org/）、TTD（http://db.idrblab. net/ttd/）等数据库，以关键词“Infectious pneumonia”“Viral pneumonia”“Respiratory tract infections”进行搜索，收集感染性肺炎相关的疾病靶点。利用Venny 2.1.0在线工具将筛选出的木犀草素、绿原酸和甘草次酸3种活性成分与感染性肺炎的交集靶点作为治疗疾病的潜在靶点。采用STRING数据库（https://string-db.org/）构建蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络，并使用Cytoscape进行拓扑分析，将排名前3的原癌基因（SRC）、磷脂酰肌醇3-激酶调节亚基1（PIK3R1）、蛋白酪氨酸磷酸酶非受体型11（PTPN11）作为关键靶点。借助微生信平台（https://www.bioinformatics. com.cn/）对靶点进行基因本体（GO）注释分析和京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路富集分析并作图。 2.3 分子对接分析在PubChem数据库（https://pubchem. ncbi.nlm.nih.gov/）中下载木犀草素、绿原酸和甘草次酸的3种核心成分结构，并结合网络药理学分析结果，从PDB数据库（https://www.rcsb.org/）中获取拓扑分析得到排名前3的SRC（1FMK）、PTPN11（3B7O）和PIK3R1（1H9O）核心靶点的结构。利用Discovery Studio 2019软件进行优化处理，并采用CDOCKER模式进行分子对接，计算分子间的结合能。 2.4 统计分析数据分析使用SPSS 20.0统计软件进行，数据以表示；多组间比较，采用单因素方差分析（ANOVA）。当满足方差齐性时，选择最小显著差异（LSD）检验；而在方差不齐的情况下，采用Dunnett’s T3检验。P＜0.05表示差异具有统计学意义。 3 结果 3.1 处方数据挖掘 3.1.1中药频次分析本研究共纳入45首治疗肺部疾病的经典中药复方，共107味中药，中药总频次306次，其中使用频次≥5次的中药共16味，频次由高到低依次为甘草、半夏、桔梗、茯苓、杏仁、黄芩、桑白皮、人参、麦冬、陈皮、麻黄、栀子、五味子、紫苏子、贝母和地黄（图1，图中数字代表用药频次），这16味中药后续用于成分分析。 3.1.2 中药四气、五味和归经分析 107味中药中温性中药使用最为广泛（103次，占比36.9%），其次为寒性药物（97次，占比34.8%）和平性药物（67次，占比24.0%）；五味主要以苦味药（141次，占比33.7%），甘味药（141次，占比33.7%）和辛味药（119次，占比28.4%）为主。用药归经主要以肺经为主（226次，占比29.1%），其次为脾经（131次，占比16.9%），充分体现用药的脏腑归属特点。中药四气、五味及归经雷达图见图2。 3.1.3 关联规则分析设定支持度＞5、置信度＞0.6，按照药物组合出现频次由大到小的顺序进行排序，得到出现频次＞5的组合，共10组，包含9味中药。位于前5位的常用中药组合为甘草，桔梗、甘草，茯苓、甘草，半夏、甘草，杏仁、半夏，茯苓。结果见表1。随后进行用药规则分析，每当出现“－＞”时，在含有左侧药物的方剂中，右侧药物出现的概率为60%以上，规则分析所得药对的用药规则共22条，见表2。图3为中药药对之间的网络展示图。 3.2 高频中药成分分析及筛选 3.2.1 中药成分信息对“3.1.1”项中分析得到使用频次≥5次的高频核心中药甘草、半夏、桔梗、茯苓、杏仁、黄芩、桑白皮、人参、麦冬、陈皮、麻黄、栀子、五味子、紫苏子、贝母和地黄等16味中药的主要成分进行分析整理。基于TCMSP平台，以Lipinski类药原则为筛选标准，将原则下至少满足2个参数作为筛选条件，去除重复项后，在该条件下共有49种潜在发挥药效的物质成分，后续以49种成分为基础进行分析，成分信息见表3。 3.2.2 活性成分对LPS诱导BEAS-2B细胞IL-6水平的影响以含LPS的DMEM培养基将49种化合物的对照品分别配制成10 μmol·L−1溶液，作为待测药物，与用LPS刺激造成炎症损伤的BEAS-2B细胞共孵育，用ELISA法检测IL-6水平。如图4所示，与对照组相比，模型组的IL-6水平显著升高（P＜0.001）；与模型组相比，芹菜素、橙皮苷、槲皮素、甘草次酸、绿原酸、木犀草素、木犀草苷、甘草酸、原儿茶酸、咖啡酸、芦丁、野黄芩苷给药组均能显著抑制IL-6的表达（P＜0.001）。由此可见，上述12种成分可以抑制细胞损伤后炎症因子的释放。 3.2.3 活性成分对LPS诱导BEAS-2B细胞生长状况的影响如图5所示，对照组细胞形态饱满，有立体感，且凋亡细胞较少；与对照组比较，模型组细胞状态变差，出现大量凋亡细胞；与模型组相比，12种成分能够改善细胞生长状况，其中橙皮苷、甘草次酸、绿原酸、木犀草素、芦丁对细胞的生长状况均有明显的改善效果，由此可见，这5种成分在肺损伤调控中发挥着关键作用。 3.2.4 活性成分对LPS诱导BEAS-2B细胞骨架的影响如图6所示，对照组细胞骨架排列整齐，结构完整；与对照组比较，模型组细胞骨架排列紊乱，受损严重；与模型组比较，活性成分给药组细胞骨架损伤均得到明显缓解，表明12种活性成分均能够逆转LPS引起的细胞骨架损伤，其中甘草次酸、绿原酸、木犀草素对骨架修复作用更为明显，表明这3种成分是发挥肺损伤保护作用的主要活性成分。 3.3 网络药理学分析 3.3.1 药物活性成分靶点与疾病靶点获取在“3.2”项中利用ELISA、F-actin方法筛选出了木犀草素、绿原酸和甘草次酸3种成分为中药治疗感染性肺炎的核心活性成分，借助Swissprediction平台对上述3种活性成分的作用靶点进行分析预测，最终纳入活性成分靶点187个。从Genecards、DisGeNET、OMIM、TTD数据库获取感染性肺炎靶点各531、55、373、7个，合并去除重复项后获得疾病靶点873个。利用Venny 2.1.0在线工具将筛选获得的药物活性成分靶点与感染性肺炎靶点取交集，获得治疗感染性肺炎的共同靶点35个。 3.3.2 PPI网络分析 PPI网络模型中节点大小代表连接度，边的粗细代表相互作用强度，按连接度从大到小排列依次为SRC、PIK3R1、PTPN11、表皮生长因子受体（EGFR）、白细胞介素6（IL-6）、雌激素受体1（ESR1）、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（AKT1）等，提示这些靶点可能为木犀草素、绿原酸和甘草次酸治疗感染性肺炎的关键靶点。见图7和表4。 3.3.3 KEGG及GO富集分析利用微生信平台数据库对药物活性成分靶点与感染性肺炎靶点的共同靶点进行GO与KEGG富集分析。KEGG富集分析中，设定P＜0.01，选取P值排名前10位的功能信息，绘制气泡图进行可视化处理。结果显示，药物活性成分参与治疗感染性肺炎的信号通路主要包括C型凝集素受体信号通路、雌激素信号通路、磷脂酰肌醇3激酶（PI3K-Akt）信号通路、血管内皮生长因子（VEGF）信号通路、缺氧诱导因子-1（HIF-1）信号通路、Ras蛋白（Ras）信号通路、肿瘤坏死因子（TNF）信号通路等，结果见图8-A。GO分析包括分子功能（MF）、生物过程（BP）及细胞成分（CC），结果显示相关靶点参与的BP主要包括细胞对化学应激的反应、细胞对活性氧的反应、细胞对氧化应激的反应、对活性氧的反应、肽酰酪氨酸磷酸化等；CC包括嗜天青颗粒腔、囊泡腔、膜筏、膜微域、膜区域等，MF包括蛋白质酪氨酸激酶活性、跨膜受体酪氨酸激酶活性、跨膜受体蛋白激酶活性、磷酸酶结合、胰岛素受体结合等，结果见图8-B。 3.4 分子对接结果利用Discovery Studio 2019软件对PPI网络中筛选出的连接度大于5的靶点分别与木犀草素、甘草次酸、绿原酸3个活性成分进行分子对接预测，得到药物关键活性成分与靶点结合能结果，见图9-A，最低结合能越低代表结合能力越强，对接结果提示，平均分子对接结合能为-53.120 5 kJ·mol−1，提示核心活性成分与核心靶点对接稳定，结合能最低的分子对接为木犀草素与SRC、绿原酸与PTPN11、甘草次酸与PIK3R1，其分子对接可视化结果见图9-B，进而表明在治疗感染性肺炎中，主要活性成分木犀草素、绿原酸和甘草次酸分别通过调节SRC、PTPN11和PIK3R1蛋白实现保护作用。 4 讨论从中医理论分析，感染性肺炎可归属“咳嗽”“风温”及“疫病”范畴。本病外因以疠气侵袭为主，与现代医学病原体入侵致病理论相通。外邪犯肺导致肺气闭郁，正虚则卫外不固，久病累及脾肾[16]，痰瘀与邪热互结加剧肺损，形成虚实夹杂的恶性循环。治疗需扶正祛邪兼顾，通过固本培元联合理气化痰等法，调节病机并增强代偿能力。中药多靶点协同调控的优势，在感染性肺损伤防治中具有重要价值。 LPS是一种细菌内毒素，常用于研究感染引起的炎症反应，在诸多病毒感染过程中，尤其是细胞因子风暴期间，高水平的促炎因子增加肠道通透性，引起机体LPS水平的增加[17]。作为一种病原相关模式分子时，能够引起宿主免疫反应，诱发感染性疾病以及炎症反应[18-19]。LPS建立炎症模型较为成熟，常用于肺部炎症损伤模型的建立[20-21]。因此，本研究采用LPS建立肺上皮细胞炎症损伤模型。炎症损伤状态下，激活的免疫系统释放包括IL-6、TNF-α等大量炎症细胞因子，IL-6在机体的抗感染免疫反应中起重要作用，同时，IL-6又可作为机体肺部损伤的标志物，用以评价肺部炎症损伤状况。本研究运用网络药理学等方法探讨中药治疗感染性肺炎的作用机制。经使用中医传承辅助系统分析，选择甘草、半夏、茯苓、桔梗、杏仁等16味中药作为核心药物。甘草具有补益气血、调和诸药的作用，可用于润肺止咳、平喘化痰[22]；半夏与茯苓有助于燥湿化痰、健脾和胃，改善脾肺功能，促进痰液代谢[23]；桔梗则能宣肺化痰、利咽开音，适用于肺气不畅、痰多咳嗽的患者[24]；杏仁具备止咳平喘、润肠通便的作用，可用于缓解肺气上逆所致的咳喘症状[25]。这些药物的组合反映了中医在治疗疾病时注重化痰止咳、补肺健脾、调畅气机的核心思路。进行成分解析后，通过现代生物学技术进一步筛选出木犀草素、绿原酸、甘草次酸3种关键活性成分，木犀草素可以通过抑制博来霉素诱导的肺上皮细胞异常增殖与凋亡，延缓肺纤维化进程[26]。绿原酸具有显著的抗菌作用，通过抑制病原体增殖减轻肺部感染，同时调节免疫系统功能来缓解肺部炎症性疾病的过度免疫反应[27]。甘草次酸可以显著减少IL-6等促炎介质分泌，抑制炎症级联反应，进而减轻金黄色葡萄球菌诱导的肺组织病理损伤[28]。因此，以上结果表明高频中药组合的活性成分可有效治疗感染性肺炎，为网络药理学初步探讨其治疗感染性肺炎的作用机制提供了理论依据。PPI网络分析发现潜在作用靶点SRC、PIK3R1、PTPN11、EGFR、IL-6、AKT1等。KEGG通路富集分析得到3种活性成分可能通过Ras、PI3K-Akt、VEGF等信号通路抗感染性肺炎。分子对接结果提示PIK3R1、SRC、PTPN11作为关键核心靶标，SRC作为非受体型酪氨酸蛋白激酶，通过介导细胞增殖、迁移和炎症反应参与急性肺损伤的病理进程[29]。PIK3R1是PI3K/Akt信号通路的核心调节因子，其过度表达抑制Akt磷酸化，导致肺内皮屏障功能破坏和氧化应激损伤[30]。PTPN11则可以通过调控RAS/丝裂原活化蛋白激酶（RAS/MAPK）和核因子-κB（NF-κB）信号通路加剧肺纤维化和炎症因子释放，抑制其活性可减少中性粒细胞浸润和胶原沉积，改善肺组织损伤[31]。这些靶点均与肺部炎症、氧化应激及细胞损伤密切相关。这一研究结果表明，中药可能通过多成分-多靶点-多通路的协同作用干预感染性肺炎的病理过程，不仅能够抑制炎症因子释放，还可能促进肺组织修复、改善微循环障碍。本研究通过数据挖掘技术分析了45首治疗感染性肺炎的中药复方的用药规律并解析筛选了活性成分，结合利用现代生物学等技术从药物使用频次、药物组合规律、活性成分筛选和网络药理学分析等方面对核心中药组合的潜在靶点及作用机制进行探讨。但仍存在一定不足之处，需要开展实验进一步验证，以期能全面阐释中药复方治疗感染性肺炎的作用机制，为其临床应用提供理论参考。利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突参考文献（略）来源：孙晓波，张明慧，张语琪，王少峡，吕彬．基于数据挖掘联合虚拟计算探讨中药复方治疗感染性肺炎的关键药效物质及作用机制 [J]. 药物评价研究, 2025, 48(8): 2164-2176. END 文章内容仅供思路参考，不代表本刊观点，非中医药专业人员请勿试药文章来源:中草药杂志社，本草全球转载仅为传播行业信息，不做商业用途。若转载不当，请联系：28331285@163.com删除，感谢原作者的辛劳付出。文中插入广告与本公众号无关。本草全球服务内容包括但不限于: 中药新药、经典名方、配方颗粒、中药CMC、美国FDA IND、中药保护品种临床试验申报、中药上市再评价、药物经济学评价、新药研发及中药类注册备案全过程咨询与委托服务;可为有关单位疑难问题提供解决方案与技术支持、开展内训等服务。凡提交至本草全球的疑难问题,均可协助解决。联系人:田先生 13801667235

临床研究

2024-03-02

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ACS Pharm & Transl Sci｜天然化合物五味子素B或有望治疗人类结肠癌

结肠癌是世界上最致命和最普遍的恶性肿瘤之一，目前缺乏有效的疗法来突出患者对新型疗法的治疗需求，五味子素B（Sch B, Schisandrin B）是一种从五味子果实中提取出的木脂素（lignan），其具有一定的抗癌特性。然而，截止到目前为止，并没有研究分析五味子素B在结肠癌治疗中抗肿瘤效应背后的具体分子机制。近日，一篇发表在国际杂志ACS Pharmacology & Translational Science上题为“Schisandrin B Suppresses Colon Cancer Growth by Inducing Cell Cycle Arrest and Apoptosis: Molecular Mechanism and Therapeutic Potential”的研究报告中，来自中国香港大学等机构的科学家们通过研究发现，五味子中存在的一种天然化合物或有望成为治疗人类结肠癌的有效可替代疗法。结肠癌是一种影响机体大肠的疾病，其目前是全球人群所面临的一个重大的健康问题，是全球第三种常见的癌症类型。WHO预测到2040年，每年将会有320万新发病例和160万死亡病例，因此目前研究人员迫切需要开发出新型创新性且低毒性的疗法。这项研究中，研究人员发现，称之为五味子素B的多酚类活能在治疗结肠癌中表现出显著的抗肿瘤效应。这种化合物是在五味子果实中发现的，五味子原产于中国北方、俄罗斯远东地区和韩国的森林中，目前研究人员在日本也发现了五味子的野生品种，其经常被用于植物性食物和饮料中。当前研究表明，五味子素B在肝癌、乳腺癌、卵巢癌、胃癌和胆囊癌中具有一定的抗癌特性，然而到目前为止，研究人员并没有完全理解其在结肠癌中的抗肿瘤效应。天然化合物五味子素B或有望治疗人类结肠癌图片来源：ACS Pharmacology & Translational Science (2024). DOI:10.1021/acsptsci.4c00009研究者Murphy Wan说道，传统的癌症疗法通常具有多种副作用和器官毒性，其会导致患者的生活质量下降。此外，结肠癌的化疗治疗费用也较高。据估计，仅在英国，结肠癌就给经济会带来10亿英镑的损失。正因为如此，目前研究人员迫切需要开发出能改善患者临床治疗结局的新型癌症疗法，本文研究数据也发现了一种全新的疗法，其或能提供一种安全且经济的治疗选择。文章中，研究人员结合了拉曼光谱技术、RNA测序技术和分子及生物学实验发现五味子素或许有如下好处：1）其是一种天然多酚物质，具有较高的杀肿瘤能力和高度特异性；2）其能靶向作用不同阶段的结肠癌，尤其是对晚期结肠癌的治疗尤为有效；3）相比当前可用药物而言，其对正常细胞的毒性非常低。研究者Hani El-Nezami教授补充道，多酚类物质在预防癌症发生和抗癌特性方面能表现出显著的功效，其具有强大的抗氧化特性，且能预防癌细胞扩散。本文研究支持了一种假设，即五味子素B在治疗结肠癌上与治疗其它类型癌症具有相似的疗效。通过揭示五味子素B抗肿瘤效应背后的分子机制，或许就为研究人员进一步探索这种化合物作为潜在的治疗选择奠定了坚实的基础。目前研究人员需要对这种化合物进一步研究探索其是否能作为一种新型且更为有效的结肠癌疗法。综上，本文研究结果为分析五味子素B在治疗结肠癌患者疗效的临床试验提供了必要的背景。参考文献：Vanessa Anna Co,Hani El-Nezami,Yawen Liu, et al. Schisandrin B Suppresses Colon Cancer Growth by Inducing Cell Cycle Arrest and Apoptosis: Molecular Mechanism and Therapeutic Potential, ACS Pharmacology & Translational Science (2024). DOI:10.1021/acsptsci.4c00009本文仅用于学术分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！

细胞疗法

2022-11-10

·CPhI制药在线

研发 | 五味子乙素的器官保护作用及其作用机制

关注并星标CPHI制药在线五味子乙素是五味子中主要活性成分之一，具有联苯环辛烯结构，其结构式如下图所示。五味子乙素的器官保护作用首先在肝脏研究中被发现，即五味子乙素通过抗氧化对肝炎有显著疗效。随后的研究发现五味子乙素通过抗氧化、抗纤维化还具有抵抗外源性物质诱导的肝、肾毒性和缓解肝、肾、肺的纤维化作用。在心脑血管系统中，五味子乙素可保护心肌免受缺血再灌注损伤，缓解化疗药物引起的慢性心肌损伤，同时增强认知活动，并具有镇静催眠作用。五味子乙素还可舒张肺部血管平滑肌，拮抗原发性肺动脉高压，抑制气道平滑肌细胞的增殖和迁移，减轻气道高反应性从而缓解哮喘发生。五味子乙素结构式(参考文献[1]) 五味子乙素的多器官保护作用通过不同的途径起效，作用机制包括抗氧化、抗炎、抗纤维化、促进热休克反应、调节脂质代谢、抑制细胞凋亡。01抗氧化作用五味子乙素可参与调控双抗氧化防御系统，维持机体的氧化还原平衡，抵御氧化应激损伤，从而起到保护机体作用。五味子乙素是五味子发挥抗氧化作用最佳的单体活性成分。它能减少ROS的产生，提高酶抗氧化系统活性，如谷胱甘肽过氧化酶（GSH-Px）、超氧化物歧化酶（SOD）等，从而抑制脂质过氧化反应的发生，维持线粒体功能和结构的完整性，对身体组织产生广泛的保护作用。实验发现其抗氧化作用涉及多种信号调节通路，包括：Nrf2、AMPK、ATR、P53、TGF-β1/Smads等。此外，五味子乙素还具有调节抗氧化相关基因表达、提高细胞因子活性的作用。 02抗炎作用近年来研究表明五味子乙素具有抗炎作用，并在治疗各组织器官疾病中发挥作用。其机制主要包括调控炎症相关信号通路和抑制免疫细胞的分化和致炎因子的释放。研究表明，五味子乙素可调节 NF-κB 通路各环节来减轻炎症反应，五味子乙素（4、8 mg/L）可显著下调促炎因子 NO、TNF-α、IL-2、IL-6 水平，同时抑制小神经胶质细胞Toll 样受体 4（TolR4）依赖的 MyD88/IKK/ NF-κB炎症信号通路，从而减弱小神经胶质细胞介导的神经炎症反应。在三硝基苯磺酸诱导大鼠结肠炎模型中发现，五味子乙素通过调节转录因子 NF-κB、IκB 的活性缓解大鼠溃疡性结肠炎，降低溃疡性结肠炎的活动指数。氧化还原是炎症反应重要组成部分，其中氧化反应活性化合物具有潜在的免疫调节作用。研究发现，在 THP-1 细胞中，五味子乙素（10、20mg/L）可通过抑制树突状细胞分泌 IL-6 和 IL-12 抑制炎症因子的释放和免疫细胞分化。在广州管圆线虫感染治疗的研究中发现，阿苯达唑联合 20mg/kg 五味子乙素治疗后，小鼠免疫反应从 Th2 转向 Th1，从而减轻炎症，且能够减轻联合使用皮质类固醇对脑组织的不良反应。 03抗纤维化纤维化是多种慢性疾病发展过程的病理变化，纤维化进展会改变脏器结构和影响脏器的功能，导致各种难以治愈的不可逆性疾病。五味子乙素抗纤维化主要通过抑制 TGF-1β/Smad 信号转导通路实现。在肺纤维化的研究中发现，100mg/kg五味子乙素可通过抑制 TGF-β1/Smad2 通路和 NOX4 的过表达拮抗博来霉素诱导的雄性昆明小鼠肺纤维化。此外，五味子乙素能抑制TGF-β1 刺激的 Smad2/3 和丝裂原激活蛋白激酶通路的活化，在体内研究中发现五味子乙素能通过抑制瘢痕组织中细胞增殖和细胞外基质生成而抑制椎板切除手术术后小鼠的硬脑膜外纤维化进展。 04促进热休克反应热休克蛋白在温度过高、缺血缺氧、机械损伤等应激条件下表达，提高细胞对不良刺激耐受性，是一类分子伴侣蛋白，在各类细胞中广泛分布，参与细胞生长、发育、死亡，具有减少细胞凋亡和促进细胞修复的功能。CCl4、HgCl2、乙酰氨基酚诱导的肝损伤和心肌缺血再灌注小鼠模型中发现，0.8g/kg五味子乙素可上调热休克蛋白25/70（Hsp25/70）增强线粒体谷胱甘肽氧化还原作用并维持 72 h，另一方面上调热休克蛋白27/70（Hsp27/70）的表达而发挥肝脏保护作用和心肌保护作用。 05调节脂质代谢五味子乙素可通过抑制脂肪酸合成酶的活性和上调脂肪分化相关蛋白和甾醇调节元件结合蛋白 1、TNF-α 表达抑制棕榈酸表达、脂肪变性以及肝脏纤维化，且五味子乙素可激活激素敏感性脂肪酶加速 3T3-L1 脂肪细胞和饮食诱导的肥胖 C57BL/6 小鼠皮下脂肪细胞脂肪分解，并提高这些脂肪细胞中脂肪酸氧化基因的表达和减少脂质类物质水平，五味子乙素能降低小鼠皮下脂肪细胞的大小和皮下组织的质量，具有潜在的减肥治疗作用。不过有研究表明五味子乙素在治疗非酒精性脂肪性肝炎时，长期低剂量和快速高剂量可能会导致小鼠血清和肝脏中脂质增加。 06抑制细胞凋亡氧化应激和过度炎症反应也是引起细胞凋亡的原因。五味子乙素能通过降低氧化应激和炎症反应减少细胞凋亡。结扎 SD 雄性大鼠左前降支 40min、再灌注 1 h 建立缺血再灌注损伤模型，发现五味子乙素（20、40、80 mg/kg）通过抑制转录因子6、PERK、PI3K/AKT 信号通路来抑制内质网应激诱导的心肌细胞凋亡。环孢素 A[sc，30mg/(kg?d)，6 周]诱导 SD 大鼠肾损伤和 10 μmol/L 顺铂诱导的 HK-2 细胞损伤研究中发现，20 mg/kg 五味子乙素通过抑制肾小管上皮细胞释放乳酸脱氢酶和凋亡发生起到抗肾脏组织损伤作用。五味子乙素具有保护肝脏、肾脏、肺和心脑血管等作用，其多器官保护作用是通过不同的途径共同作用的结果。①对肝脏的保护。五味子乙素已被临床公认为是具有广泛作用的护肝药。非酒精性脂肪肝疾病包括一系列肝脏病变：非酒精性脂肪性肝炎、肝脂肪变性、肝硬化和肝细胞癌等，非酒精性脂肪肝发病机制涉及氧化应激、内质网（ER）应激、游离脂肪酸的异常蓄积及肝脏中的促炎状态。大量研究证明，五味子乙素在肝脏中具有抗炎、抗氧化、抗纤维化、调节脂质含量、抗ER应激作用。在中医领域，五味子乙素已用于肝炎治疗，实验证明，五味子乙素能减少胶原沉积，延缓CCL4 引起的大鼠肝纤维化进展，有效改善肝功能，其机制涉及氧化还原、内质网应激和凋亡等。用五味子乙素预处理小鼠可显著抑制CCL4 诱导的血浆丙氨酸氨基转移酶（ALT）活性，降低CCL4中毒小鼠的血浆SDH活性，说明五味子乙素具有肝保护作用，这与肝线粒体谷胱甘肽氧化还原状态的增强以及线粒体谷胱甘肽还原酶活性增强有关。进一步研究发现，五味子乙素对肝脏发挥抗氧化作用的机制是：通过抑制TGF-β/Smad信号通路来抑制肝星状细胞活化，激活Nrf2介导的抗氧化信号传导通路。②对肾脏的保护。五味子乙素对肾病综合征和糖尿病肾病有一定的治疗作用，并且能抑制终末期肾病肾小管间质纤维化。炎症和氧化应激是肾病综合征和糖尿病肾病的关键致病因素。研究显示，五味子乙素可改善阿霉素诱导的肾病综合征大鼠模型的肾功能，降低血清MDA及NO水平，增强SOD 活性，诱导谷氨酸?半胱氨酸连接酶催化亚基、NQO1醌NADH脱氢酶1及HO-1蛋白表达水平，其作用机制与活化Nrf2/ARE信号通路有关。研究显示糖尿病小鼠模型食用五味子乙素后可明显减轻高血糖引起的肾损伤，显著抑制肾细胞凋亡和纤维化。③对肺的保护。肺纤维化时会出现大量细胞外基质聚集，成纤维细胞过度增生，引发炎症损伤及组织破坏。氧化应激参与肺纤维化过程，ROS水平升高破环了DNA结构，引起脂质、蛋白质变性。实验证明，五味子乙素可以降低博来霉素给药2周后肺胶原的积累，并降低组织学和生化参数，当五味子乙素和甘草酸一起使用时，可以减轻炎性反应、降低Bml在肺胶原中积累并发挥抗氧化作用。氧化应激失衡参与了哮喘的发病，ROS可能通过NF-κB通路引起蛋白及脂质过氧化而对机体产生损伤。五味子乙素可以抑制上述模型的肺泡上皮细胞增殖，抑制模型的炎性因子表达，有良好的抗炎作用，其机制是通过调控NF-κB信号通路，下调与炎症密切相关的IL-8、COX-2等的表达，从而改善炎症微环境。④对心血管的保护。心血管疾病的发生与氧化应激关系密切，氧化应激导致线粒体功能障碍和细胞凋亡，影响内皮细胞功能，促进内皮-间质转化（EndMT）的发展，最终引起纤维化及血管重构。五味子乙素能抑制ROS生成，抑制血管 EndMT和纤维化，对预防心血管疾病进展起到积极作用。在主动脉弓缩窄术建立的小鼠心肌肥厚模型中发现，五味子乙素可改善心脏功能，减少心肌肥厚和纤维化。进一步研究表明，五味子乙素通过抑制心肌细胞中MAPK信号通路，抑制血管紧张素Ⅱ诱导的心肌肥大和纤维化。同时，五味子乙素可以抑制大鼠主动脉内皮细胞（RAEC）凋亡和线粒体膜电位（MMP）去极化，抑制血管紧张素Ⅱ诱导的ROS 生成并诱导RAEC中的抗氧化反应，其抗氧化活性涉及Keap1-Nrf2途径的调节，且Keap1为其在此过程中的作用靶点。五味子乙素是典型的天然小分子化合物，其在炎症反应和肿瘤治疗中的器官保护作用具有巨大的临床应用潜能。五味子乙素能够缓解蒽环类化疗药物引起的心肌损伤，为化疗药物的心脏毒性防护开辟了新的方法。五味子乙素抗炎作用有望替代皮质醇激素应用于寄生虫的联合治疗。随着小分子药物研究方法和技术的发展，五味子乙素的药理作用和机制被进一步阐明，将为其循证医学效果提供有力的理论依据和更加广阔的临床应用场景。参考资料 [1]马骏池,赵晋彤,高世勇,贾绍华,张秀娟.五味子乙素提纯工艺及药理作用研究进展[J].中国现代中药,2022,24(03):533-541.DOI:10.13313/j.issn.1673-4890.20201130004. [2]张玲玲,王漂,房艳华,王若雨,梁珊珊.五味子乙素器官保护作用的分子机制研究进展[J].现代药物与临床,2022,37(04):896-900. [3]王睿琦,白洁.五味子乙素抗氧化应激损伤作用及机制的研究进展[J].河北医药,2022,44(05):767-771. 作者简介：小米虫，药品质量研究工作者，长期致力于药品质量研究及药品分析方法验证工作，现就职于国内某大型药物研发公司，从事药品检验分析及分析方法验证-END-· 企业推荐智药研习社近期课程报名来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

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