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对于生物医药产业的投资者而言，港股通机制具有不一般的意义。 港股18A板块设立之后，很大一部分的国内Biotech公司选择了港交所上市，而港股通机制则为内地投资者提供了投资这部分标的的便捷通道。 但是，可以通过港股通交易的标的，不是一成不变的，而是在每年的3月和9月进行两次定期调整。 上述规则的存在，不可避免地使得相当一部分港股上市的Biotech公司，由于市值和流动性的波动，出现在港股通中“进进出出”的现象。 对于每一个通过港股通投资港股Biotech公司的内地投资者而言，如何审视和处理手中可能退出港股通的Biotech标的，是一项必须面对和思考的课题。 毫不夸张地说，这是对投资者的认知、策略和心态的一次考验。 那些告别港股通的Biotech 自从港股18A板块设立以来，已经产生了若干家进入港股通之后，因为各种原因，又从港股通名单中被调整出去的Biotech公司，整体数量在10~20家之间。 从这10多家公司之后的表现来看，确实有一部分到目前为止股价仍然处于低谷，但是也有一部分，在被调整出港股通之后，走出了大牛行情。 2024年3月4日，基石药业由于市值不达标，被正式从港股通名单中调出，当天收盘价格为1.13港元/股。 但是在此后的近一年的时间内，基石药业的基本面迎来了多个高光时刻。 2024年7月3日，基石药业的舒格利单抗成为全球首个在欧洲上市的、联合化疗一线治疗鳞状和非鳞状NSCLC的PD-L1单抗；同时，基石药业在2024年上半年首次实现半年度盈利。 在多个利好消息的推动下，基石药业的股价一路上涨，截至2025年2月底，其最新股价维持在3港元/股，一年不到的时间涨幅超过150%。 目前，基石药业的市值在40亿港元上下，如果其股价持续上涨，重返港股通也极有可能。 基石药业几乎是在被调出港股通的同时，股价就开始了华丽的逆袭，如果说这个案例有点过于理想，那么和铂医药的案例，可能更能说明问题。 2022年9月，和铂医药被调整出港股通，彼时股价在2.5港元/股。 然而，和铂医药的业务并没有受到影响，自2022年以来，和铂医药与多个国际知名医药企业达成授权合作协议，合作领域涵盖了ADC、mRNA、单抗等多个创新领域。 在良好基本面的支撑下，和铂的股价近期也实现了绝地反击。 目前，和铂医药的股价也强势反弹至5.7港元/股，相比于2年多之前调出港股通时候的股价，也实现了翻倍。 类似的案例还有从去年11月底至今，股价已经翻了4倍、市值回到50亿港币上方的歌礼制药。 上述案例充分说明，告别港股通，绝非投资者或者公司的末日，只要公司基本面依然强劲，因为调出港股通而造成的短期波动，反而可能成为价值投资的介入良机。 又一次港股通调整到来 2025年3月，是新一次的港股通调整时点。 根据恒生指数公司最新公布的综合指数名单，康宁杰瑞、艾美疫苗、宜明昂科、科济药业、来凯医药、科笛等多家Biotech企业，大概率将在此次调整中暂别港股通。 但是应该看到，上述列表中的多家企业，无论是其股价还是基本面走势，都正处于从底部向上反弹甚至反转的大趋势之中。 宜明昂科 作为一家多层次创新管线布局的biotech，宜明昂科既有能够提供足够安全垫的PD-L1/VEGF双抗，又有想象空间足够大的CD47靶向药布局，目前估值仅在20亿港币左右。 2024年8月初，宜明昂科宣布了一项总金额超20亿美金的重大海外BD。 宜明昂科与纳斯达克上市公司Instil达成独家对外授权协议：宜明昂科将其两款在研创新管线产品IMM2510（PD-L1/ VEGF）和IMM27M(CTLA-4, ADCC加强型)大中华区以外的开发及商业化权利，授权Instil子公司SynBioTx Inc.，同时保留两款产品在大中华区的权利。 IMM2510的一期爬坡数据安全性良好，针对包括免疫疗法在内的多线治疗失败后的NSCLC疗效确切，已经于2024年12月启动联合化疗针对NSCLC一线治疗的Ib/II期入组，且正在开展多个实体瘤的单药及联合IMM27M的探索性研究。 康方生物于去年9月在世界肺癌大会上公布了依沃西单抗（PD-1/VEGF双特异性抗体）单药头对头Keytruda (K药)一线治疗PD-L1阳性的NSCLC III期临床数据取得强阳性结果，点燃了业界对于其未来替代K药等PD-1单抗的期待。 根据最新数据，Keytruda 2024年销售金额达295亿美元，巨大的市场空间无疑令新一代肿瘤免疫药物PD-(L)1/VEGF们有“百花齐放”的机会。 而宜明昂科的核心管线-替达派西普（SIRPα融合蛋白），又为其估值上限打开了巨大的空间。 在近几年的全球CD47药物分子纷纷遭遇挫折的情况下，替达派西普(IMM01)拿出了优秀的II期临床数据，获得2024年 ASCO和ESMO等国际顶尖学术会议的口头报告资格。 替达派西普(IMM01)在与阿扎胞苷联用治疗HR-MDS（较高危的骨髓增生异常综合征）的适应症上，取得了64.7%的ORR和33.3%的CR（51例可评估患者）；在与阿扎胞苷联用治疗CMML（慢性粒单核细胞白血病）的适应症上，取得了72.7%的ORR和27.3%的CR（22例可评估患者）；在与替雷利珠单抗联用治疗经PD-1抗体治疗后复发难治的cHL取得了69.7%的ORR和24.2%的CR（33例可评估患者），且安全性良好。 替达派西普(IMM01)是基于宜明昂科自有研发平台研发、经基因修饰，并具有全球自主知识产权的新一代CD47靶向分子。 该分子具有双重机制，能够同时阻断来自肿瘤的“别吃我”信号，并通过IgG1激活巨噬细胞的“吃我”信号，解决了CD47靶点药物研发中的核心痛点，达到了疗效和安全性的完美平衡，相比同类竞品具有较大的差异化优势。 2024下半年，替达派西普(IMM01)两个适应症先后进入三期入组阶段。 这是替达派西普(IMM01)面临的一次关键大考，如果该分子最终成药，那将是对整个行业产生颠覆性影响的一个重磅事件。 对于价值投资者来说，这是一个被显著低估、具有长期投资价值且赔率极高的标的。 此外，宜明昂科的IMM0306 (CD47/CD20)，也颇值得关注。 这是全球首个进入临床阶段的CD47/CD20分子。 IMM0306与来那度胺联用的二期临床已完成受试者入组，初期临床表现亮眼，相关数据将会在ASCO会议展示。与此同时，IMM0306已对系统性红斑狼疮及视神经脊髓炎等自免适应症开展Ib/II期临床研究，初步疗效表现令人振奋。 根据公司资料，该分子在I期爬坡阶段不同剂量组一针治疗后即达到B细胞深度耗竭（治疗自免疾病的重要机制），且安全性良好，初步显示了在自免领域的强大潜力。 2024年内，国内多款针对自免疾病的双抗达成大额对外授权，海外药企对自免领域创新药热情不减。 在临床前的管线中，宜明昂科有一款靶向ActRIIA的Fc-融合蛋白也颇具想象空间，其进度仅次于来凯医药的LAE102。 整体来说，宜明昂科的管线中，具备多个有望在未来1~2年进入爆发阶段的管线，即使暂时退出港股通，也丝毫不影响其基本面的向上趋势。 来凯医药 2024年11月20日，来凯医药宣布，和全球医药巨头礼来公司达成了一项合作协议，礼来将支持和加速来凯医药在研管线LAE102针对肥胖症治疗的全球临床开发。 根据双方的协议，礼来将负责在美国执行一项I期临床研究并承担相关费用，而来凯医药则保留LAE102的全球权利。 LAE102是来凯医药自主研发的一款靶向激活素II型受体A (ActRIIA) 的单克隆抗体。 在激活素II型受体这个代谢领域的下一个战略性靶点上，来凯医药的布局全面，且整体研发进度处于全球领先的位置，这也是其能够与全球巨头礼来达成合作的关键因素。 有市场人士分析认为，如果与礼来的合作进展顺利，最终LAE102这款管线对外大额BD的预期非常强烈。 也正是基于这样的基本面趋势，来凯医药的股价，在过去一年多时间内，从最低的3.15港元/股，最高反弹至超过17港元/股。 但是，由于其过去12个月的平均市值未能达标，这次来凯医药也只能遗憾地暂时告别港股通。 这是一个港股通调整规则与企业发展趋势和价值走向显著背离的又一个典型案例。 科济药业 从2024年9月底开始，由于在通用型CAR-T研发领域的进展，科济药业的股价从最低的2.48港元/股暴涨至目前的超过12港元/股。 2024年11月初，科济药业在ASH（美国血液学会）年会上，公布了其在研的通用型CAR-T疗法CT0590 I期临床试验数据。 试验数据显示，CT0590首次人体I期共入组5例受试者，中位随访时间为16.6个月，3例达到客观缓解，1例达到未确认的客观缓解（因为患者原因无法及时再评估），其中2例达到严格的完全缓解（sCR）。 在2例完全缓解的患者种，CT0590均实现了20个月及以上的持久缓解，这在以往通用型CAR-T报道中是从来没有出现过的。 这是目前在通用型CAR-T领域最鼓舞人心的研究数据之一。 然而由于过往12个月的平均市值低于40亿港元，科济药业此次仍然要面对从港股通名单中被调出的命运。 结语 从上述多个案例来看，作为一个通道型的投资工具，港股通的调整和企业的未来发展趋势，并没有必然性的联系。 甚至在很多时候，港股通的调整和企业的基本面走向完全背道而驰。 因此，以港股通的调整作为投资决策的唯一依据，并不可取。 港股通的调入或者调出，本质是一场基于简单的流动性与市值规则的数字游戏，不可能改变一家企业的长期发展趋势。 对于已经持有即将“退通”公司股票的内地投资人，一旦卖出手中的潜力股，在这些公司重新“入通”前，也将面临未来很长一段时间内无法再次投资这些公司的尴尬局面。 进入2025年以来，港股创新药板块的热度有明显的上升，截至2025年2月24日，港股创新药ETF已经上涨了17%左右，这是该板块过去几年以来最好的开局。 如果仅仅因为“出通”带来的情绪性恐慌，就直接看空相关标的，这显然不是一个理性的选择。 对于企业长期趋势的判断，还是要回到对管线的核心价值、未来催化性事件等基本面要素的审慎研判，在对上述关键要素有确定性信心的基础之上，由于“出通”带来的股价波动，甚至可能是很好的长期投资的介入时机。

继PD-1/VEGF双抗后，又有一种双抗头对头K药。 近期，阿斯利康启动了Rilvegostomig（PD-1/TIGIT双抗）头对头帕博利珠单抗（K药）治疗非鳞状非小细胞肺癌的III期研究。 值得一提的是，TIGIT这个被誉为“下一个PD-1”的明星靶点，研发之路却充满坎坷，至今未能成药。 Rilvegostomig能否打破魔咒，为TIGIT正名？又能否复制依沃西单抗头对头击败K药的成功传奇，掀起新的BD交易热潮？ 1 阿斯利康放手一搏 K药身为“全球药王”，必然成为众矢之的。 当前，开展头对头K药的临床试验非常多，而Rilvegostomig之所以备受关注，在于PD-1/TIGIT双抗主要靶向PD-1和TIGIT两种免疫检查点分子，其中TIGIT在多种实体瘤中广泛表达，被称为“下一个PD-1”。 然而，TIGIT靶向药的研发接连遭遇失败，MNC巨头陆续退出。作为仍在暴雨中坚守的阿斯利康，无疑肩负着“为TIGIT正名”的重任。 Rilvegostomig是PD-1/TIGIT双抗领域中进展最快的：针对胆道癌和非小细胞肺癌已处于III期阶段，针对胃癌、头颈部鳞状细胞癌分别处于临床II期、I期。 近日，阿斯利康还启动了Rilvegostomig联合ADC“神药”德曲妥珠单抗（Enhertu，DS-8201）治疗晚期HER2表达胆道癌患者的III期研究。这一适应症的看点在于，目前全球仅获批1款HER2阳性（IHC 3+）胆道癌新药，即Zymeworks的全球首款HER2双抗Zanidatamab（泽尼达妥单抗）。 而更大的看点在于，Rilvegostomig头对头K药。 目前，Rilvegostomig联合化疗对比帕博利珠单抗联合化疗一线治疗肿瘤表达PD-L1（TC≥1%）的非鳞状非小细胞肺癌，已经处于III期临床。这项研究不仅关乎TIGIT能否打破“不可成药”魔咒，还影响着PD-1/TIGIT双抗赛道能否掀起BD交易热潮。 毕竟，在康方生物依沃西单抗头对头击败K药的临床数据公布后，PD-(L)1/VEGF双抗领域掀起了出海狂潮： Instil公司以超20亿美元引进了宜明昂科的IMM2510（PD-L1/VEGF双抗）和IMM27M（下一代CTLA-4抗体）；BioNTech以近10亿美元收购普米斯生物，拿下PM8002（PD-L1/VEGF双抗）的全球权益；默沙东以总额近33亿美元引进礼新医药的PD-1/VEGF双抗LM-299。 依沃西单抗头对头击败K药，也在一定程度上促使PD-(L)1双抗药物成为新的研发方向。而PD-1/TIGIT双抗就是其中之一。 但现实是，TIGIT靶点命运多舛，MNC巨头节节败退。其中，最意难平的是默沙东：PD-1联用TIGIT单抗Vibostolimab未能成功研发。 自2023年以来，这种联合疗法接连遭遇失败：治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效不如多西他赛，联用K药辅助治疗黑色素瘤的III期临床因免疫副作用问题而停止，联用K药一线治疗NSCLC的III期研究也失败了。 去年12月，默沙东宣布终止Vibostolimab的临床开发项目。这也意味着，TIGIT靶点失去了最大的潜在买家。毕竟，默沙东手握“全球药王”K药，为了其延长生命周期，必然要探索新的治疗方案，甚至重金押注新疗法，拓展其肿瘤免疫治疗产品线。 TIGIT靶点“不可成药”的魔咒，真的无法被打破吗？ 2 能否打破魔咒？ TIGIT之所以被称为“下一个PD-1”，在于其免疫抑制的机制与PD-1具有一定的相似性，并在多种实体瘤中广泛表达，特别是联用PD-1/PD-L1可发挥协同抗肿瘤作用，吸引了默沙东等MNC巨头入局。 然而，随着实际临床试验的推进，不仅TIGIT单抗未能成药，联合治疗策略也是接连遭遇挫折。 例如，罗氏的TIGIT单抗Tiragolumab就是节节败退：先是与T药（Tecentiq）联合化疗治疗NSCLC的III期临床失败，接着联合T药一线治疗PD-L1高表达局部晚期或转移性NSCLC的III期研究失败，之后联合T药和化疗一线治疗非鳞状非小细胞肺癌（nSq-NSCLC）对比K药联合化疗的II/III期研究也未能成功。 事实上，TIGIT最初能够成为明星靶点，就是因为罗氏在2020 ASCO年会上公布了Tiragolumab与T药联合治疗NSCLC的优异数据，吸引了百时美施贵宝（BMS）、葛兰素史克（GSK）、诺华等MNC巨头纷纷重金押注。 不料后来事与愿违，除了罗氏，默沙东的PD-1联用TIGIT单抗Vibostolimab策略也是倒在了Ⅲ期临床，相当惋惜。 随着一连串的临床试验失利，TIGIT靶点被蒙上阴影，还上演了退货潮：BMS退回Agenus的TIGIT/CD96双抗AGEN1777，2亿多美元打了水漂；诺华终止与百济神州关于TIGIT抑制剂欧司珀利单抗的选择权协议；Coherus公司也退回了君实生物TIGIT单抗JS006的权益。 不过，道路是曲折的，前途是光明的。 正如MASH（旧称NASH）领域，历经40年的坎坷，最终还是迎来了“从0到1”的历史性突破：Madrigal的THR-β抑制剂Resmetirom，成为首款获FDA批准上市的MASH新药； KRAS三十余年“不可成药”的魔咒，也被安进的全球首款KRAS抑制剂Lumakras（sotorasib）打破了，而信达生物/劲方医药的中国首个KRAS G12C抑制剂氟泽雷塞，更是填补了40年中国KRAS G12C突变靶向治疗的空白。 尽管TIGIT靶向药研发充满挑战，仍不乏坚守的“选手”。 比如，近期接连启动III期研究的阿斯利康；还没有彻底放弃的罗氏，正在开展Tiragolumab联用T药+贝伐珠单抗一线治疗肝癌的III期临床，以及Tiragolumab联合疗法一线治疗食管鳞状细胞癌的III期研究。 另外，GSK以20亿美元从iTeos Therapeutics引进的TIGIT单抗Belrestotug，正在开展联用Dostarlimab（PD-1抑制剂）一线治疗PD-L1表达的晚期/转移性NSCLC的III期研究； 吉利德的TIGIT单抗Domvanalimab联用PD-1单抗Zimberelimab（DZ组合）也处于III期阶段，用于治疗PD-L1高表达的局部晚期或转移性NSCLC患者，而且该组合联合化疗一线治疗晚期胃食管癌的II期临床已取得优异数据。 如此多的III期临床，大大增加了打破TIGIT“不可成药”魔咒的可能性。 3 尚未落幕 TIGIT靶点并非毫无机会，也还未到终结的时刻。不单单海外药企，国内药企也在积极探索当中。 以PD-1/TIGIT双抗为例，还留在牌桌上的泽璟生物ZG005、信达生物IBI321，已进入临床阶段。其中，ZG005的最高研究进度已处于Ⅱ期阶段（用于治疗肝细胞癌），并在开展针对宫颈癌、神秘内分泌肿瘤、NSCLC和小细胞肺癌等适应症的Ⅰ/Ⅱ期研究。 在2024 ASCO年会上，泽璟制药公布了ZG005针对晚期实体瘤患者的I/II期研究数据，结果呈现出良好的耐受性和安全性及良好的抗肿瘤疗效，支持在多瘤种中开展进一步的临床研究，特别是在接受20 mg/kg剂量治疗的晚期宫颈癌患者中初步结果显示疗效更优，客观缓解率（ORR）达到63%。 值得一提的是，目前标准疗法（AK104、PD-1单抗等），针对末线宫颈癌的ORR不足40%，而ZG005已展现出优于标准疗法的显著疗效，且安全性良好，具有明显的临床价值。 此外，国内药企还布局了TIGIT/PVRIG双抗。 TIGIT和PVRIG被认为是继PD-1/PD-L1之后极有潜力的免疫疗法靶点，有望克服肿瘤患者中PD-L1低表达以及PD-1/L1抗体耐药等问题。从作用机制看，阻断TIGIT和PVRIG通路可有效增强T细胞和NK细胞的抗肿瘤能力。 基于此，恒瑞医药研发了全球首创针对全新靶点TIGIT/PVRIG的双抗SHR-2002，正在开展联合（阿得贝利单抗+SHR-8068+贝伐珠单抗）治疗晚期实体瘤的II期研究。 普米斯生物和美国Adimab公司合作研发的PM1009，是国内第2个获批进入临床阶段的TIGIT/PVRIG双抗，目前该药联合PM8002（PD-L1/VEGF双抗）治疗肝细胞癌的Ib/II期试验正在进行中。 另外，先声药业的PVRIG/TIGIT双抗SIM0348也已进入临床阶段。据临床前研究显示，SIM0348效果优于PVRIG单抗和TIGIT单抗联用，且与抗PD-L1抗体联合显示出了显著的联用效果，优于任一单药药效且优于三药联用，而且相比罗氏TIGIT单抗Tiragolumab有更好的抗肿瘤活性，能达到1+1＞2的效果。 当然，上述新药管线都还处于临床早期阶段，最终能否成药，还有待进一步的临床验证。 — 结语 — 综上可见，TIGIT靶点未死。 尽管研发之路充满波折，但阿斯利康、罗氏等MNC巨头的坚持，为这一领域留下了点燃希望的火种，期待“不可成药”的魔咒早日被打破。 参考资料： 1.各家公司的财报、公告、官微 2.《头对头K药！阿斯利康PD-1/TIGIT双抗启动III期临床》，Insight数据库 3.太平洋证券、开源证券研报 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓