Sotatercept

从“扩张血管”到“修复源头”，肺动脉高压治疗迎来全新思路的探索。 近期，辉瑞公司一款代号为PF-07868489 的新药在中国获得了临床许可。这标志着这款全球首创、靶向于全新机制的药物，距离为中国肺动脉高压患者带来新选择又近了一步。 与现有药物主要通过“扩张血管”来缓解症状不同，这款新药旨在从源头入手，修复血管自身的“保护力”，为疾病治疗开辟了一条充满希望的新路。 一、新药：全球唯一的“修复型”新药 你可以把我们的血管想象成一个需要被精心维护的管道系统。在健康人体内，有一种名为BMP9的关键蛋白，它就像是血管的“守护卫士”，不断发出“保持健康、抵抗损伤”的保护信号。 然而，在肺动脉高压患者体内，这个保护信号因为各种原因被削弱了，血管因此容易受损、发炎和异常增厚。 辉瑞的这款新药PF-07868489，正是一款BMP9 靶向药物。它的作用机制非常独特，不直接去扩张血管，而是像一个“信号增强器”，致力于增强和恢复患者体内本已减弱的 BMP9 保护信号，从而帮助血管维持健康状态，从根源上对抗疾病进展。 目前，它是全球唯一一个针对此靶点并已进入临床试验阶段的药物，代表了全新的研发方向。 二、新机制：与现有突破性药物“强强联合” 看到这里，一些病友可能会联想到另一款去年在国内获批的突破性新药——默沙东的索特西普。它们有什么关系呢？ 答案是：互补协同，强强联合。 我们可以把这条导致肺动脉高压的病理通路，想象成一个失衡的天平。天平的一端是促使血管异常增生的“坏信号”，另一端是维护血管健康的“好信号”。 索特西普的作用，是精准地抑制、减轻“坏信号” 这一端的重量。 而辉瑞的 PF-07868489，则是专门增强、补足“好信号” 这一端的重量。 两者作用于同一条失衡通路的两端，目标都是让天平重归平衡。它们并非竞争关系，而是潜在的“最佳搭档”。未来，这两种不同机制的药物甚至有可能联合使用，为患者提供更全面、更强效的治疗方案。 三、 新进展：中国临床进程正在加快 目前，PF-07868489 仍处于临床试验阶段，尚未在全球任何地区上市。 不过，此次在华获得新的临床许可，意味着其在国内的临床研究进程正在加快，更多中国患者有望参与到这项国际研究中，提前接触前沿疗法。这为国内患者带来了一线新的希望。 重要提示 本文旨在分享前沿医药研发资讯，帮助患者了解科学进展。所有新药均需经过严格临床试验验证其安全有效性，并获监管部门批准后方可上市。我们期待更多创新疗法早日完成验证，为肺动脉高压患者带来更光明的生活。本文内容不能替代专业医疗建议，患者的所有治疗决策务必在主治医生指导下进行。

摘要： 右心室功能障碍是肺动脉高压（PH）预后评估的关键因素，严重影响患者发病率和死亡率。在PH发展过程中，肺血管阻力（PVR）升高导致右心室承受慢性压力超负荷。初期，右心室通过肥厚性重塑（室壁增厚）进行代偿，以维持心输出量。随着时间推移，持续的PVR升高最终引发不良性重塑，表现为右心室扩张、纤维化、右心室舒张期僵硬度增加以及右心室-肺动脉（RV-PA）解耦联。RV-PA解耦联是右心室收缩力无法代偿后负荷增加的结果，为右心衰竭（HF）的发生奠定基础，而右心衰竭是晚期PH患者的主要死因。近年来，对右心室在慢性心力衰竭中关键作用的认知已发生显著转变，其功能障碍不仅在动脉性肺动脉高压（PAH）中至关重要，在射血分数保留的心力衰竭、先天性心脏病、扩张型心肌病、SARS-CoV-2感染等全身性疾病以及晚期左心室功能障碍患者接受左心室辅助装置植入后，均是发病率和死亡率的重要影响因素。随着对右心室在多种心血管疾病进程和严重性中关键作用的认识加深，研究愈发聚焦于揭示右心室衰竭的分子和血流动力学机制。因此，提高右心室衰竭的分子表型分析以识别关键信号通路和生物标志物，并通过更精确的影像表型分析改善适应性/不良性右心室重塑和右心室衰竭的诊断，变得日益重要。特别是当右心室并非衰竭的直接原因，但为原发病因解决前提供临时性右心室支持符合临床需求时，这些进展尤为重要。右心室展现出显著的适应能力，其重塑和衰竭过程受多种分子、代谢和遗传因素调节。随着PAH治疗手段的进步，包括具有潜在抗重塑特性的药物（如激活素信号抑制剂Sotateercept）的出现，我们有望大幅降低PVR和右心室后负荷。然而，在完全实现这些治疗目标前，仍持续需要旨在增强右心室功能、防止其进展为衰竭的策略。本科学声明旨在综合阐述PH背景下右心室衰竭的相关知识，重点探讨右心室功能障碍的复杂机制、其临床相关性、分子驱动因素、先进诊断技术、新兴管理策略及潜在治疗干预。通过整合该领域最新进展，我们期望深化理解并启发创新方法，以改善PH患者右心室相关并发症的预后。我们的目标是将右心室确立为新的治疗靶点，为PH开发更有效的治疗方案铺平道路。 正文： 右心室功能障碍与衰竭的血液动力学和分子机制 右心室衰竭是一个复杂的病理生理过程，由血液动力学应激、代谢失调、炎症、纤维化和分子信号异常等多方面因素相互作用驱动。这些机制共同破坏右心室的收缩功能和效率，使心脏随时间从代偿状态过渡到失代偿状态，严重影响患者预后。 血液动力学应激与右心室-肺动脉解耦联 在PH中，PVR升高对右心室施加持续的压力超负荷，导致室壁张力增加并启动肥厚性重塑。然而，右心室后负荷是多因素的，不仅包括PVR，还包括肺动脉顺应性、特征阻抗以及肺动脉树施加的搏动负荷。这些综合因素决定了右心室收缩时必须对抗的总负荷。在许多患者中，早期的右心室肥厚使其能够在后负荷增加的情况下维持心输出量，从而有效代偿升高的压力。然而，随着时间的推移，持续的血液动力学应激可能超过右心室的适应能力，导致RV-PA解耦联，即右心室无法产生足够的收缩力来匹配肺循环的阻力和搏动需求，从而导致功能受损。右心室收缩末期弹性（Ees）与动脉弹性（Ea）的比值是衡量RV-PA耦合的成熟指标。最佳耦合通常出现在Ees/Ea比值在1.5至2.0之间；Ees/Ea比值<≈0.7则表示RV-PA解耦联，这是与右心室衰竭相关的关键生理阈值。临床上，解耦联与每搏输出量降低、右心房压力升高、灌注受损以及对缺血-再灌注损伤和全身静脉充血的易感性增加相关。 然而，这种从适应性重塑到不良性重塑的线性进展模型并不普遍适用。临床观察显示出相当大的异质性：一些患者在病程早期就表现出不良性重塑的特征，并且可能在治疗后仍无改善；而另一些患者则可维持右心室适应性长达数年，最终死于与PH无关的原因。目前，控制个体是遵循渐进性轨迹还是表现出非典型模式的机制仍知之甚少。这种变异性凸显了本科学声明的重点：即利用先进的分子、代谢和成像方法来确定右心室适应和衰竭的决定因素。 在PH的更晚期或不良性阶段，右心室扩张和功能性三尖瓣反流会加剧血液动力学不稳定并加速右心室失代偿。 炎症与纤维化 炎症日益成为PH背景下右心室功能障碍的关键驱动因素。在PH患者中，肿瘤坏死因子-α、白介素-6和白介素-1β等炎性细胞因子水平升高，且与右心室衰竭的严重程度密切相关。此外，炎症细胞（包括巨噬细胞和肥大细胞）的募集在右心室重塑过程中显著增加。近期研究已确定单核细胞来源的巨噬细胞是右心室衰竭中促炎环境的关键介质，部分通过激活NLRP3炎症小体实现。这些免疫反应不仅导致持续的炎症，还促进不良性组织重塑。 炎症驱动的成纤维细胞活化促进了病理性细胞外基质沉积和右心室纤维化，从而增加心肌僵硬度并损害收缩和舒张功能。这一过程建立了右心室功能障碍的自我延续循环。参与此纤维化反应的关键信号通路——包括转化生长因子-β、基质金属蛋白酶和整合素——已成为有前景的分子靶点。例如，在PH的临床前模型中，α5β1整合素的上调与右心室纤维化和收缩功能障碍增加相关。 将这些发现转化为临床应用是一个不断发展的研究领域。几种抗炎和抗纤维化疗法正在临床前和早期临床试验中进行研究。例如，白介素-1和白介素-6阻断（例如使用阿那白滞素或托珠单抗等药物）已在左心衰竭中显示出疗效，可能对右心室衰竭，特别是存在全身炎症的患者具有潜力。同样，靶向转化生长因子-β信号通路或整合素通路的新兴小分子抑制剂和生物制剂可能为减轻PH中的右心室纤维化提供新的治疗途径。源自炎症或纤维化信号级联的生物标志物也可能支持早期识别有不良性重塑风险的患者，并指导精准治疗。 最终，将抗炎和抗纤维化策略纳入PH的临床管理，可以补充当前的血管扩张疗法，并直接针对右心室病理。需要进一步的临床试验来评估此类干预措施的安全性、有效性和时机，特别是在出现早期右心室不良性适应迹象的患者中。 线粒体功能障碍与代谢重编程 线粒体功能障碍是PH中右心室衰竭的另一标志。在正常生理条件下，右心室主要依赖脂肪酸氧化供能，这是一种满足心肌能量需求的有效途径。然而，在代偿性肥厚阶段，右心室经历代谢转向葡萄糖代谢，这种变化旨在满足疾病进展初期的能量需求增加。尽管这种转换最初是有利的，但随着PH的进展，线粒体效率下降，右心室越来越依赖糖酵解，即使在氧气充足的情况下也是如此，这种现象被称为沃堡效应。此外，右心室不良性重塑导致心肌细胞中脂质积累和脂毒性，以及心肌中活性氧生成增加，进一步加剧氧化应激并最终损害右心室收缩力。线粒体功能障碍加剧了右心室对缺血-再灌注损伤的脆弱性，这种状况加速了向明显右心室衰竭的转变。因此，专注于恢复脂肪酸氧化、增强线粒体生物发生或提高线粒体效率的治疗策略在临床前模型中显示出前景。这些方法代表了通过代谢调节解决右心室衰竭的新药开发领域。 右心室衰竭的新兴分子靶点 几个不同的分子通路已成为右心室功能障碍的关键驱动因素，提供了潜在的治疗干预途径。PARP1过度激活是一个值得注意的例子：它促进PKM2活性，导致代谢功能障碍、氧化应激和炎症的级联反应。近期研究表明，在经受肺动脉束带术的啮齿动物模型中，药物抑制PARP1或调节PKM2活性可对右心室衰竭产生保护作用，凸显了一个潜在的治疗干预靶点。 另一个有前景的靶点是Wnt/β-连环蛋白信号通路，该通路与心脏成纤维细胞的激活和PH背景下右心室纤维化的促进有关。抑制该通路已显示出减轻纤维化和帮助保护右心室功能的潜力。此外，E2或ER-α激动剂治疗通过BMPR2依赖性机制上调促收缩和促生存肽apelin，从而减轻PAH诱导的右心室衰竭。通过肾上腺素能受体和肾素-血管紧张素-醛固酮系统调节进行的神经激素激活是已在临床前和临床环境中测试的进一步方法。 除了开发这些新的概念性靶点外，研究人员对BMP/TGF-β信号紊乱（在PAH中起关键作用）的作用也有了更好的理解。携带BMPR2序列变异（这是遗传性PAH中最常见的序列变异）的患者与非携带者相比，死亡和移植的风险增加，并且尽管右心室后负荷相似，但右心室功能障碍更严重。此外，通过结合英国生物银行的CMR右心室表型和遗传生物标志物，最近发现BMPR1A位点的遗传变异是改善右心室射血分数的女性特异性遗传决定因素，这表明BMP/TGF-β通路可能作为不同形式PAH的潜在治疗靶点。 免疫抑制剂FK506（他克莫司）已被证明可以减少慢性压力超负荷小鼠模型中的右心室纤维化，可能通过涉及激活BMP信号和靶向免疫系统的双重作用模式。通过激活素配体陷阱抑制TGF-β信号通路是最新的临床进展，sotatercept已被美国食品和药物管理局批准作为晚期PAH的新型治疗方法。在PAH患者中，sotatercept可显著改善肺动脉压力、肺动脉顺应性、肺动脉-右心室耦合和右心室功能。在一项研究中，sotateercept被证明可以减少右心室质量，增加血红蛋白和峰值摄氧量，而不改变静息心输出量。这可能是由于维持了全身血管阻力，或是sotatercept在其他器官（包括心肌）的额外作用。事实上，sotatercept已被证明可改善左心室慢性超负荷小鼠模型的心脏纤维化和射血分数，这表明sotatercept具有普遍的心脏保护作用，可能直接作用于心肌细胞。sotateercept对右心室心肌的这种额外作用的潜在长期后果尚不清楚，值得进一步关注。识别参与右心室适应或衰竭的分子通路作为关键治疗靶点，标志着向针对右心室衰竭的精准医学迈出了一步，为直接解决右心室功能障碍的潜在机制提供了新的治疗机会。 区分适应性右心室重塑与不良性右心室重塑：影像学、血液动力学和生物标志物的启示 确定右心室功能障碍和衰竭的治疗窗口，关键在于明确定义和诊断从适应性右心室重塑到不良性右心室重塑的转变。在本节中，我们介绍了对右心室进行深入表型分析的方法，重点是利用血液动力学、影像学和生物标志物来区分和监测这种转变。我们还强调了未来整合分子生物标志物与先进成像技术的方向，以提供对疾病发病机制更全面的理解，并为个性化治疗策略铺平道路。 适应性右心室重塑与不良性右心室重塑的定义 在PH背景下，适应性重塑使右心室能够主要通过心肌细胞肥厚来应对增加的后负荷。这种适应过程导致向心性右心室肥厚，通常伴有最小的心腔扩张和有限的纤维化。这种适应使右心室能够维持收缩功能和正常的充盈压，从而增强收缩力。这是通过增加并联肌小节的数量，产生更大的收缩力和扩大心肌细胞的横截面积来实现的。适应性重塑的初始阶段对于在肺动脉压力升高的情况下维持心输出量和保存运动能力至关重要。尽管这些适应性变化在短期内是有益的，但随着时间的推移可能导致并发症。由于间质纤维化和右心室肌节机械特性的改变（主要由肌联蛋白的β-肾上腺素能受体介导的磷酸化减少驱动），舒张功能可能因僵硬度增加而恶化。这种变化会损害右心室在舒张期充分充盈的能力，从而引发一系列不利影响。 不良性重塑的特征是显著的心腔扩张和对于给定后负荷的收缩力不足。此阶段与症状性心力衰竭、运动耐量降低、充盈压升高和进行性右心室纤维化相关。经历不良性重塑的患者面临右心衰竭、心律失常和死亡率增加的更高风险。右心室衰竭可通过减少氧输送损害终末器官功能，这具有严重的临床后果，凸显了在靶向右心室不良性重塑的治疗中进行早期干预的重要性。 从适应性重塑向不良性重塑转变的机制尚不清楚，但受多种疾病发病机制的影响，包括先天性心脏病、左心疾病和慢性肺病，以及右心室承受的后负荷严重程度。此外，患者特异性因素，如年龄、性别、早期生命暴露、生活方式因素、合并症和遗传易感性，在调节右心室应对血液动力学应激的能力以及影响这种转变中也起着至关重要的作用。由于患者在诊断时通常已表现出不良性右心室功能，且纵向患者数据有限，使得转变点难以捉摸。成像技术的进步，特别是CMR，以及霍普金斯小组在右心室收缩储备方面的重要工作表明，这种转变与右心室增强收缩力的能力的关联，比单纯与后负荷程度的关系更为密切。因此，量化右心室-肺动脉耦合，为了解右心室对压力增加的适应能力提供了宝贵见解，是评估PH患者症状和预后的关键。 用于区分适应性右心室重塑与不良性右心室重塑的成像和血液动力学指标 成像和血液动力学测量对于区分适应性和不良性右心室重塑至关重要。评估右心室-肺动脉耦合的金标准是Ees/Ea比值，通常使用右心室电导导管测量。鉴于压力-容积环分析的有创性，人们越来越关注开发无创成像技术以获取右心室-肺动脉耦合的替代标志物。 超声心动图指标，如三尖瓣环平面收缩期位移与肺动脉收缩压的比值，是右心室-肺动脉耦合的关键无创指数，在毛细血管前和毛细血管后PH以及心力衰竭等各种临床场景中具有预后价值。然而，TAPSE主要反映纵向缩短，并且可能受到角度、前负荷和心脏整体负荷状况等多种因素的影响，这限制了其准确区分重塑类型的有效性。TAPSE通常在早期重塑期间降低，但在疾病晚期可能保持不变，这使得右心室功能的评估进一步复杂化。 新兴的超声心动图测量指标，包括右心室游离壁应变与肺动脉收缩压的比值，在克服TAPSE测量固有的局限性方面显示出前景。近期研究表明，在预测PAH患者的临床结局方面，右心室游离壁应变可能优于TAPSE/肺动脉收缩压。 右心室的复杂形状和收缩动力学使得传统评估技术，特别是那些源自二维成像的技术，具有挑战性。通过超声心动图或CMR获得的三维体积测量允许进行更全面的评估，揭示收缩模式的动态变化，这些变化可能在射血分数显著下降或心脏容积增加之前提示重塑。其中，右心室射血分数，特别是治疗反应引起的右心室射血分数变化，已被公认为疾病进展和治疗效果的稳健标志物，正如Vonk Noordegraaf及其同事的工作中所强调的那样。考虑到人口结构的变化以及未来几年肥胖患病率的预期升高，CMR将是一种获取右心室适应情况见解的良好替代方法。 除了容积和功能测量外，CMR还能够进行组织表征。延迟钆增强和T1/T2 mapping等技术可以检测心肌纤维化和炎症，这两者都与不良性右心室重塑和较差的临床结局相关。四维血流成像有可能进一步阐明右心室和右心房形态随时间的变化，并且与金标准右心导管检查相比，也可能提供对PH的可靠预测。四维血流成像还可用于评估三尖瓣关闭不全对右心房功能的影响，并识别可能引起或使右心室功能障碍复杂化的先天性异常。 心脏正电子发射断层扫描成像通过识别右心室的代谢变化提供进一步的机制见解。例如，从氧化磷酸化向糖酵解的转变——这是代谢重塑的标志——可以通过PET检测到，并且与PH中的不良性表型相关。这种代谢特征可能作为右心室功能障碍的早期标志物和新兴疗法的潜在靶点。此外，像68Ga-Dotatate（反映炎症）和CGP-12177（评估β-肾上腺素能受体表达）这样的示踪剂可用于验证和转化病理生理机制。 随着肥胖和合并症的临床负担增加，CMR和PET等能够提供独立于体型的高分辨率、可重复评估的模式，将在评估右心室适应和指导患者管理中发挥越来越重要的作用。 用于区分适应性右心室重塑与不良性右心室重塑的代谢和分子靶点 代谢生物标志物 在PH背景下，成人右心室的代谢适应在适应性重塑和不良性重塑之间存在差异。在健康的成人心脏中，脂肪酸是线粒体氧化的主要底物，有效支持能量生产。然而，在胎儿发育期间，当循环脂肪酸水平较低时，糖酵解和葡萄糖氧化主导三磷酸腺苷的生产。当成人在后负荷增加时，会发生复杂的代谢转变，这通常在动物模型中，特别是在右心室肥厚的早期阶段进行研究。在适应性重塑的初始阶段，右心室部分重现了胎儿基因表达模式，导致代谢变化，有利于葡萄糖利用而非脂肪酸代谢。使用啮齿动物模型的研究表明，这种早期适应性反应的特点是葡萄糖摄取增强和糖酵解活性增加。这些适应对于在氧气输送减少的情况下维持三磷酸腺苷生产至关重要，这在后负荷升高的早期阶段变得至关重要。 这些代谢转变在短期内可能有益，但可能导致线粒体活性氧的产生增加，随着时间的推移加剧氧化应激和右心室衰竭的逐步进展。随着右心室功能障碍的进展，常观察到脂肪酸氧化的减少，导致心肌细胞脂质沉积和具有脂毒性的神经酰胺积累。这种代谢转变加剧了心功能的下降，并可能导致进一步的不利重塑。近期研究报告称，在人类样本的右心室失代偿期间，三羧酸循环基因表达显著下降，突出了疾病晚期阶段出现的显著代谢紊乱。先进的成像技术同样揭示了代谢变化，包括PH患者右心室的葡萄糖摄取增强和脂质积累。 循环三羧酸代谢物，如琥珀酸和乳酸，与右心室的线粒体功能障碍相关。例如，琥珀酸水平升高与氧化应激和炎症增加相关，两者都促进右心室功能障碍的进展。琥珀酸积累可以作为线粒体功能障碍的指标，反映与能量缺陷相关的潜在病理生理学。同样，乳酸积累表明即使在氧气存在的情况下也依赖糖酵解，加剧右心室的能量缺陷，并凸显了从高效的三磷酸腺苷生产转向。监测这些代谢生物标志物可以深入了解右心室的代谢健康状况，并可能有助于识别疾病快速进展风险较高的患者。这种方法可能有助于旨在恢复正常代谢功能的早期干预策略。 鉴于理解从右心室适应到功能障碍转变的重要性，研究人员正在积极探索血浆代谢物作为右心室功能和功能障碍早期指标的潜在生物标志物。新兴证据表明，犬尿氨酸途径中的代谢物可能与PAH中的右心室功能障碍相关。此外，血浆酰基肉碱（作为脂肪酸转运的标志物）水平升高与PAH患者右心室脂质含量增加相关。尽管有这些有前景的发现，但这些代谢变化与从适应性重塑到不良性重塑转变之间的关系仍有待充分阐明。正在进行的研究对于确定这些代谢物如何作为监测右心室功能和识别PH患者功能障碍早期迹象的可靠标志物至关重要，从而促进及时干预和有效的管理策略。 作为右心室不良性重塑生物标志物的长链非编码RNA 正在研究的最有前景的生物标志物之一是H19，这是一种在细胞应激反应和组织重塑中至关重要的长链非编码RNA。已发现H19在表现出失代偿性右心室功能，特别是不良性重塑的患者中上调。H19不翻译成蛋白质，而是在转录和转录后水平发挥调节功能，影响纤维化、炎症和肥厚的关键分子通路。临床前研究表明，H19通过调节转化生长因子-β信号和细胞外基质沉积来调节纤维化通路。因此，循环H19水平较高的患者可能经历加速的纤维化，导致右心室僵硬度增加和收缩功能受损。因此，H19可作为右心室功能障碍的潜在预后标志物和治疗靶点，基于RNA的抑制策略旨在减轻纤维化和改善右心室功能。 细胞外基质蛋白生物标志物 细胞外基质蛋白是右心室功能障碍生物标志物研究的另一个焦点，因为它们密切参与右心室不良性肥厚和纤维化的结构重塑。两种关键的细胞外基质蛋白——富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白样1（SPARCL1）和软骨中间层蛋白1（CILP1）——已成为与右心室纤维化和不良性重塑密切相关的新型生物标志物。SPARCL1参与细胞外基质组织并调节胶原沉积，这对于维持右心室的结构完整性至关重要。SPARCL1水平升高与纤维化增加和右心室僵硬度增加相关，损害收缩和舒张功能。类似地，CILP1调节细胞外基质转换和纤维化；在PH患者，特别是晚期右心室衰竭患者中观察到循环CILP1水平升高。SPARCL1和CILP1都有望作为反映疾病严重程度和提供右心室心肌纤维化损伤见解的生物标志物。鉴于它们在右心室纤维化中的作用，SPARCL1和CILP1正在作为抗纤维化疗法的潜在治疗靶点进行研究。最近成为右心室疗法潜在候选的其他细胞外基质蛋白包括半乳糖凝集素-3、COL18A1（内皮抑素）、骨桥蛋白和结缔组织生长因子。 炎症生物标志物 炎症生物标志物也正日益成为右心室功能障碍的指标。心脏局部和全身的炎症在驱动右心室功能障碍和纤维化，特别是在与PH相关的慢性压力超负荷条件下，起着关键作用。与肿瘤坏死因子-α、白介素-6和白介素-1β一起，右心室衰竭中一个特别有前景的炎症生物标志物是卵泡抑素样3（FSTL3），这是一种反映心肌活跃炎症和纤维化的糖蛋白。FSTL3水平升高与PH患者，特别是晚期右心室功能障碍患者的不良结局相关。鉴于其在介导纤维化中的作用，FSTL3已成为一个显著的治疗靶点。早期临床试验已经探索了抑制激活素信号（一种与FSTL3活性密切相关的通路）的抗炎药物的疗效。这些药物在减少右心室纤维化和改善收缩力方面显示出前景，从而凸显了靶向局部炎症治疗右心室衰竭的潜力。此外，特异性靶向转化生长因子-β或白介素通路等炎症信号通路的抗纤维化疗法代表了右心室衰竭管理的新领域。通过减弱炎症反应，这些疗法旨在减缓或逆转右心室重塑，从而保护心脏功能并延迟向心力衰竭的进展。 未来方向 提高先进成像技术的预后价值 欧洲心脏病学会和欧洲呼吸学会（ESC/ERS）的指南包含了用于初步诊断的成像指标，但缺乏用于PH持续风险评估的综合模型。因此，大规模前瞻性研究对于评估先进成像技术的预后价值并将其纳入简化的风险分层模型至关重要。改进的患者管理策略依赖于有效识别有进行性疾病风险的患者。多参数方法可以优化心脏成像的效用，同时解决与个体测量相关的局限性。近期研究通过结合各种超声心动图指标，识别了不同的表型，从而为PH患者提供了更准确的预后预测。 为了更好地捕捉右心室的复杂性，未来的研究不仅应采用以右心室为中心的方法，还应整合先进的测量指标，包括应变分析、三维超声心动图、心房功能、左心室功能和心肌做功评估。最近的研究结果表明，结合新的测量指标可以增强风险检测，尽管需要在更大的队列中进一步验证以确定其临床效用。例如，将左心室偏心指数（短轴平面上左心室长径和短径的比值）添加到REVEAL Lite 2风险评分计算器中，比单独的REVEAL Lite 2提供了更准确的风险预测。严重PH患者左心室舒张功能障碍相关的空间隔移位、左心室受压以及可能左心室顺应性降低的患病率增加。人们越来越认识到非右心室相关因素对PH右心衰竭的贡献，包括左心室功能障碍、心房功能和右心房-心室耦合。心脏腔室自动或半自动分割的出现将有助于在稳健的模型中纳入这些非右心室相关因素，以便早期检测右心衰竭。通过对基于成像的表型分析采取全面的方法，我们可以加深对右心室适应和不良性适应的理解，最终为PH患者制定改进的管理策略。这种整合方法不仅提高了诊断精度，还为旨在保护右心室功能并通过知情临床决策改善患者预后的靶向治疗干预开辟了新途径。 多组学方法与疾病特异性和右心室状态特异性生物标志物的识别 识别PH中右心室功能障碍和衰竭的新型生物标志物正迅速成为一个活跃的研究领域，因为它有望改善早期诊断、疾病监测和治疗干预。针对右心室病理的特异性生物标志物可用于完善风险分层、追踪疾病进展并指导个性化治疗策略。 整合转录组学、蛋白质组学和代谢组学的近期研究已确定了与动物模型和人类PH患者的适应性和不良性右心室重塑相关的独特分子特征。整合人类右心室组织的转录组分析和两个独立PAH队列中循环生物标志物的血浆蛋白质组谱分析，已确定巢蛋白1、C1q和肿瘤坏死因子相关1以及软骨酸性蛋白1是右心室不良性状态的预测性生物标志物，与磁共振成像测量和不良临床结局相关。通过整合右心室组织的转录组和蛋白质组谱分析与血浆蛋白质组分析，发现了一种纤维化相关蛋白——潜在转化生长因子β结合蛋白2，它是一个重要的生物标志物，与右心室功能相关，并改善了PAH长期生存预测的风险分层。 炎症蛋白质组学也发现了循环生物标志物——如富含半胱氨酸的跨膜BMP调节因子1、卵泡抑素样3和腱生蛋白1——可改善PAH的风险分层。整合代谢组学和转录组学确定乳酸是右心室衰竭的关键代谢特征，在右心室组织和血浆中均可检测到。比较多物种分析也表明，猪右心室模型在代谢通路变化方面与人类右心室功能障碍非常相似。随着多组学研究的进展，这些发现将推动精准医学方法，为右心室功能障碍的潜在分子机制提供新的治疗途径。 整合分子生物标志物与先进成像技术 组织样本的分子分析可以提供从适应性重塑向不良性重塑转变过程中激活通路的关键见解，从而增强我们对潜在病理生理学的理解，并促进个体分子表型分析。未来的大规模研究应旨在整合成像和分子表型分析，以提供对疾病发病机制更全面的理解，并实现个性化治疗策略。涵盖基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学的多组学方法与复杂成像模式的融合，有可能彻底改变诊断精度和治疗决策。 将分子数据与高分辨率心脏成像联系起来，为提高右心室表型分析提供了强大的机会。通过多组学鉴定的分子特征，包括遗传变异、转录组谱或蛋白质表达模式，可以与先进的成像特征，如右心室游离壁应变、三维超声心动图和心脏磁共振相关联。通过结合这些模式，临床医生将能够更准确地分析右心室的表型，区分适应性和不良性重塑，并识别可能受益于靶向干预的患者。最近发现的BMPR1A遗传变异，可预测女性PAH患者（通过心脏磁共振评估）更好的右心室功能，就是通过将大型多组学数据集与成像相结合来例证这种方法。 人工智能和机器学习等新兴技术将在右心室功能障碍管理的未来中发挥关键作用。这些工具可以分析来自分子和成像研究的大型数据集，生成识别有右心室衰竭风险患者的预测模型。人工智能驱动的算法可以帮助根据患者的分子谱对患者进行分层，指导针对其右心室功能障碍特定驱动通路的个性化治疗计划。分子和成像数据的整合也为临床试验带来了希望，基于个体疾病机制实现更好定制的患者选择和治疗反应。这种个性化方法标志着右心室功能障碍管理的转变，并可能最终改善PH患者的结局。 当前的研究主要是描述性的，识别分子特征与表型之间的相关性。展望未来，更整合的系统生物学方法将是必不可少的。通过应用基于网络的分析、通路富集和机器学习，研究人员可以开发超越相关性、揭示驱动右心室重塑的调控通路的因果推断模型。这些方法能够识别上游效应物和网络枢纽，提供更深入的机制见解和新的治疗靶点。 人工智能和机器学习在右心室功能障碍中的新兴作用 随着组学和成像数据复杂性的增加，人工智能和机器学习有望在右心室功能障碍研究和护理中发挥变革性作用。这些工具可以整合不同的数据集来构建预测模型，识别分子-成像关联，并根据个体风险和病理生物学对患者进行分层。人工智能可以帮助发现高维数据集中的隐藏模式和因果关系，促进可检验假设的生成和更有针对性的治疗策略。 将人工智能与系统生物学和多模态数据整合，还将优化临床试验中的患者选择和结局预测，加速开发针对PH右心室衰竭的精准疗法。最终，这些创新代表了向机制驱动的、针对右心室功能障碍患者的个性化护理的范式转变。 为右心室功能障碍和不良性重塑制定个性化治疗方法 开发针对右心室功能障碍和不良性重塑的个性化治疗策略，取决于能复制人类右心室病理复杂性的实验系统。近年来，出现了几个创新平台，为研究右心室特异性疾病机制和在患者衍生模型中测试靶向疗法提供了前所未有的机会。 诱导多能干细胞、右心室类器官和活体右心室切片是三种这样的工具，能够对右心室重塑进行功能、遗传和代谢探索。从PH患者的体细胞重编程而来的诱导多能干细胞，可以分化为心肌细胞、内皮细胞和成纤维细胞。这有助于模拟右心室重塑的遗传易感性和分子驱动因素，实现高通量药物筛选、基因编辑干预（例如CRISPR-Cas9）以及识别患者特异性治疗靶点。右心室类器官（三维多细胞结构）复制了右心室微环境和细胞异质性。这些平台允许评估细胞-细胞相互作用、细胞外基质重塑以及对机械应力或缺氧的反应，同时作为在受控条件下研究纤维化、炎症和代谢重编程的工具。活体右心室切片（即功能性离体心肌组织）保留了天然结构、电生理学和收缩功能。这些切片非常适合实时分析纤维化、代谢转变和免疫细胞浸润对药物或遗传调控的反应。 除了这些平台之外，新兴的生物工程和计算模型提供了新的前沿。Singh 等人的一项近期研究介绍了一个机器人右心室平台，该平台将生物力学刺激与人类心脏组织整合，以精确模拟右心室压力超负荷并测试机械和药物干预。该系统能够在可编程的负荷条件下实时评估收缩储备、组织刚度和机械转导通路。此类工具弥合了体外模型与体内生理学之间的差距，为疗法开发提供了强大的转化桥梁。 通过将这些实验平台与多组学技术（例如基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学）和先进的成像方式（例如三维超声心动图、心脏磁共振、正电子发射断层扫描）相结合，研究人员可以开发全面、个体化的右心室疾病模型。这些模型有助于通过精准疗法（包括基于 RNA 的干预、表观遗传修饰剂或小分子抑制剂）靶向患者特异性机制，如线粒体功能障碍、代谢转变或适应不良性纤维化。 其中许多平台仍在发展中，但右心研究领域可以通过借鉴左心研究中成熟的方法论来加速进展。来自左心室疾病建模、药物开发和生物标志物发现的转化见解，对于完善右心室特异性策略和推动临床应用至关重要。 结论 右心室功能障碍是决定肺动脉高压患者预后的一个关键因素。血流动力学应激、炎症、代谢重编程和分子信号传导之间复杂的相互作用，驱动了右心室从适应性重构向最终衰竭的进展。认识右心室功能障碍的潜在机制至关重要，不仅能为临床实践提供信息，也有助于识别可能改善患者预后的新治疗靶点。对生物标志物、分子通路和先进成像技术的持续研究，有望开发出更有效的、旨在保护右心室功能和预防心力衰竭的治疗方法。通过整合这些方法，临床医生可以更好地定制干预措施，从而制定出更优化的管理策略。此外，对这些多层面相互作用的更深入理解，可能为解决右心室功能障碍根本原因的靶向疗法开辟新途径，最终推动改善肺动脉高压患者的预后和生活质量。随着我们对右心室病理生理学理解的不断深入，创新性治疗方法和更个性化患者护理方案的实现变得越来越触手可及。 参考文献：Pullamsetti SS, Vanderpool RR, de Man F, de Jesus Perez VA, Hemnes AR, Mukherjee M, Mercer-Rosa L, Spiekerkoetter E, Tello K, Bonnet S; Council on Cardiopulmonary, Critical Care, Perioperative, and Resuscitation; Council on Clinical Cardiology; and Council on Cardiovascular Surgery and Anesthesia. Advanced Molecular, Metabolic, and Imaging Approaches to Characterizing Right Ventricular Failure: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation. 2026 Apr 2. Epub ahead of print. PMID: 41924886. 本公众号致力于传播肺动脉高压及右心衰竭等相关心血管及呼吸领域的最新研究进展、专业知识和临床动态，为医务工作者、研究人员、健康关注者及患者提供优质内容和交流平台。我们支持学术交流及患者沟通，欢迎投稿、分享与转载！投稿或转载请联系：电话：13671017901；Email：liushaofei_med@163.com；如果您喜欢我们的文章，别忘了“点赞”和“在看”，让更多人了解肺血管学科！ 点击上面 关注我们