ET-02

1月4日，Intellia宣布将进行“组织精简”，计划将资源重点集中在优先药物项目上，而伴随调整的是约15%的裁员 。这一消息的宣布，Intellia成为首批宣布在2024年裁员的生物技术公司之一。Intellia是首批将基因编辑技术转化为药物的公司之一，三个多月前该公司一款先进的候选药物NTLA-2001获得FDA的批准，进行后期临床试验阶段。NTLA-2001是首款进入临床试验的全身性给药CRISPR基因编辑疗法，用于治疗转甲状腺素蛋白（ATTR）淀粉样变性伴心肌病。NTLA-2001NTLA-2001是一种开创性、基于体内CRISPR/Cas9的基因组编辑治疗方法，目前正在作为转甲状腺素蛋白（ATTR）淀粉样变性的单次给药疗法进行研究。这种基于CRISPR的疗法是Intellia与再生元公司合作开发，NTLA-2001的设计是通过CRISPR/Cas9 基因编辑技术将ATTRv和ATTRwt基因全部敲除，通过LNP递送技术将gRNA和Cas9 mRNA递送到病人的肝脏，相比之前的疗法需要终身服药，此疗法有望一次“治愈”病人。NTLA-2001 在 临床1期试验最新中期研究结果。更新的结果包括超过60例受试者的数据，分析显示NTLA-2001单次给药后血清转甲状腺素（TTR）蛋白水平一致、显著和持续降低。预计这些持续的低TTR水平将减少进一步的淀粉样蛋白蓄积，并可能促进淀粉样蛋白消退，从而逆转疾病表现。NTLA-20013期试验已开始招募患者。截至 2023 年，财务状况强劲，Intellia在2023年底拥有现金和现金等价物约10 亿美元，现金跑道可延长至2026年年中。然而，Intellia还是遇到了挫折，包括中断与Novartis在镰状细胞病(SCD)项目的合作以及在去年11月进行战略转变放弃了NTLA-2003 用于 AATD 相关肝病项目。在此次“组织精简”后，Intellia将集中精力推进其两个优先药物项目，即NTLA-2001和NTLA-2002。NTLA-2001的关键性3期试验已经启动，预计首例患者将于2024年第一季度给药。该公司还计划今年启动第二项3期试验，评估NTLA-2001在ATTR淀粉样变性伴多发性神经病患者中的疗效。CRISPR公司人员走上“减速带”这一消息的宣布，Intellia成为首批宣布在2024年裁员的生物技术公司之一，加入了去年同样缩小规模的其他基因编辑生物技术公司的行列。包括Beam Therapeutics，Editas Medicine和CRISPR Therapeutics等。无独有偶，Intellia的这些竞争对手的人员也纷纷“走上减速带”。CRISPR Therapeutics也是股价市场表现最好的基因编辑公司，但目前仍在降本。在2023年12月获得了美国首个基于CRISPR的药物批准，用于治疗镰状细胞病（SCD）和输血依赖性β地中海贫血（TDT）的Casgevy有条件上市，成为全球首款获批上市的CRISPR基因编辑疗法。尽管如此，该公司近期仍裁员约10%并调整管线，首席医疗官也宣告离职。另一家早期的CRISPR公司Editas Medicine在经历了一系列挫折和高管离职后，于一年前裁员。当裁员频繁发生在看似获得不小突破的CGT领域，不得不让人担忧此赛道前景。CRISPR公司们的主动收缩是一个值得关注的信号。CRISPR在研公司进展据Allied Market Research以及Global Market Research机构统计，2021年至2022年，全球基因编辑行业市场规模由48.11亿美元增长至54.12亿美元，2022年同比增速为12.49%。行业增速较快，市场规模仍有较大的增长空间。据Statista统计，2023年至2030年，全球基因编辑行业市场规模将以22.3%的复合增速进行增长，2023年市场规模约为66.19亿美元，到2030年，预计达到360.61亿美元。同时，全球还有多款CRISPR基因编辑疗法正处于活跃研发状态。国内进展较快的企业有博雅辑因、瑞风生物、本导基因等公司，部分候选产品已迈入临床研究阶段。领先企业的核心管线的最新动态如下： 资料来源:医麦客,统计截至2023年11月博雅辑因研究在稳步推进，目前进展最快的是体外疗法的针对输血依赖型β地中海贫血的ET-01和针对癌症的异体CAR-T ET-02。博雅辑因产品管线2023年12月7日，瑞风生物公布地贫基因编辑药物RM-001临床一期进展，计划在2024年开展临床二期试验，该疗法的成功应用为β-地贫患者提供了新的治疗选择。瑞风生物CRISPR管线就在前天，1月3日国家药品监督管理局官网显示，本导基因的BD211注射液临床试验申请已获得默示许可，标志本导在基因编辑与基因补偿两大基因治疗路线上均有管线进入注册临床试验阶段。展望未来10年2023年1月，CRISPR技术先驱，诺贝尔化学奖得主Jennifer A. Doudna教授团队在《科学》杂志上发表综述文章，在总结过去10年进展的同时，展望了未来10年CRISPR技术需要克服的挑战及未来发展方向。图源：science未来10年，随着CRISPR技术的不断发展，更多临床试验将为设计新一代细胞和基因疗法体提供数据，在确立治疗疾病的安全性和效力前提下，为患者带来一次性长久的治愈希望。 通过CRISPR改造产生的产品，将不断开拓新的适用领域，不管是用于人类移植的猪器官、耐旱高产的农作物、还是利用CRISPR编辑改善人类健康的微生物组，都将变得更为常见。基因编辑领域将可能在机器学习、活细胞成像、更快速的DNA测序等多样化技术的推动下，在企业间合作中，探索更广阔的蓝海。相关阅读 完整版：2023 全年药企裁员汇总参考资料https://doi.org/10.1126/science.add8643参考CDE、各公司官网资料细胞系产品查询投稿丨商务合作转载丨加交流群往期推荐恒瑞医药生物药管线全梳理中生制药企业梳理石药集团生物药技术平台及管线梳理国内ADC热门靶点竞争格局一览点击下方“药研网”，关注更多精彩内容

10年一个医药周期，上一个属于PD-1，下一个会属于基因编辑吗？近期，全球首款CRISPR 基因编辑疗法 CASGEVY™在英国获批上市，打开了基因编辑治疗新征程。基因编辑疗法早在基础研究中就得到广泛的应用，因其可以精准的修饰人类基因组而备受关注，人们寄希望于它可以靶向治疗某些遗传疾病，但同时其安全性、伦理问题和昂贵的成本也备受质疑。近几年基因治疗市场规模得到大幅度增加，预计到2025年，全球市场规模将达到305.39亿美元。国内尚无基因编辑疗法获批上市，但是有很多新兴公司全力布局基因疗法，如博雅辑因、辉大基因、邦耀生物、本导基因、瑞风生物和中因科技等，百亿市场规模，有待瓜分。百亿美元蓝海市场，基因编辑新元年基因编辑技术是一种利用合成的DNA片段对基因组进行插入、缺失或碱基替换等精确的修改技术，用来改变基因的结构，从而改变特定基因的功能，进而改变某些特性或表型。基因编辑技术的独特之处在于，它可以精确地修改人类基因组的DNA序列。因此，基因编辑技术被认为是解决许多疾病和遗传缺陷的关键工具。弗若斯特沙利文数据显示，从2016年至2020年，全球基因治疗市场规模从 0.5亿美元增长至20.75亿美元，年复合增长率为153.3%，预计到2025年，市场规模将达到305.39亿美元。迄今为止，基因编辑技术经历了三代主要的发展：第一代基因编辑技术是锌指核酸酶（ZFNs）；第二代是转录激活因子样效应核酸酶（TALENs）；而应用最广泛的是第三代基因编辑技术成簇规律间隔短回文重复序列（CRISPR）/CRISPR 相关蛋白（Cas）系统。CRISPR/Cas系统是应用最广泛的基因组编辑技术，由具有核酸内切酶功能的Cas蛋白和一条人为重组的一段目的基因的单链向导RNA（sgRNA）组成，sgRNA可以指导Cas蛋白对靶基因进行敲除、插入和突变修饰。早在2017年12月10日，FDA批准首款用于治疗由视网膜色素上皮特异性65-kDa蛋白（RPE65）基因突变导致的遗传性视网膜疾病的基因疗法Luxturna上市，这是首款获得FDA批准的体内基因疗法，标志着人类可以摆脱遗传基因的限制，为基因治疗罕见遗传疾病谱写了新篇章。今年11月16日，Vertex和CRISPR Therapeutics共同宣布，英国MHRA有条件批准CASGEVY™（原Exa-cel）上市，用于治疗镰状细胞病和输血依赖性β-地中海贫血，下月FDA有望获批。这是全球首个获批治疗该适应症的CRISPR-Cas基因编辑疗法，这也标志着这种突破性技术的商业化之路正式开启。CRISPR技术的上市应用标志着基因编辑技术从理论和实验室研究转向了临床应用的实质性进展，也意味着基因编辑疗法的竞争开启新起点。01 博雅辑因ET-01：中国首个获受理的基因编辑临床试验博雅辑因成立于2015年，是一家致力于国际前沿的基因组编辑技术，为多种遗传疾病和癌症加速药物研究以及开发创新疗法的生物医药企业。博雅辑因打造了以基因编辑技术为基础的治疗平台，包括造血干细胞平台体外疗法，研发通过基因编辑自体造血干细胞，针对β地中海贫血病和其他贫血病的创新疗法；通用型CAR-T平台体外疗法，研发利用基因编辑去除健康供者T细胞上能够引起GvH和HvG等不良反应的受体和蛋白，针对癌症的通用型CAR-T疗法；RNA碱基编辑平台体内疗法，研发基于RNA单碱基编辑技术LEAPER™，针对包括眼科、神经肌肉病以及其他遗传病、非遗传病等疾病的疗法。该公司目前进展最快的是体外疗法的针对输血依赖型β地中海贫血的ET-01和针对癌症的异体CAR-T ET-02（图1）。 图1. 博雅辑因的研发管线地中海贫血是由于常染色体基因缺陷而导致血红蛋白（Hb）异常的一种遗传性疾病。血红蛋白是红细胞内运输氧气的载体，其正常结构为1对α类珠蛋白链和1对β类珠蛋白链所组成的四聚体。β-地中海贫血是指由于HBB基因的片段缺失或者突变，导致功能性β-珠蛋白严重缺乏，从而使血红蛋白合成不足而引发的遗传性溶血性贫血。β型地中海贫血根据严重程度可分为轻型、中度到重度的贫血特征。中度到重度β型地中海贫血需要定期输血来维持正常的血红蛋白水平，这种情况称为重型或输血依赖型（TDT）。目前，输血依赖型β地中海贫血还没有根治的方法，但有一些新兴的治疗手段正在研究和开发中，如基因治疗、基因编辑、干细胞移植等。ET-01是基于CRISPR/Cas9基因编辑技术修饰 BCL11A 红系增强子的自体 CD34+的造血干祖细胞注射液，可以诱导γ-血红蛋白的表达，用于治疗输血依赖型β地中海贫血。2020年10月，ET-01的临床试验申请获CDE受理，成为中国首个临床试验申请获受理的基因编辑疗法。去年11月份，博雅辑因公布了ET-01的初步临床结果：ET-01可显著而持久地提高胎儿血红蛋白水平，受试者在接受ET-01输注后3个月开始脱离输血，截至2022年5月20日数据提交时已经实现脱离输血15个月，且数据显示ET-01的安全性与自体造血干细胞移植和清髓预处理安全性一致。这些初步数据进一步验证了ET-01治疗输血依赖型β地中海贫血患者的安全性和有效性，支持ET-01开展针对β地中海贫血患者的后续临床试验研究[1]。02 辉大基因HG004：新型眼科基因治疗在研药物辉大基因由杨辉、姚璇等人于2018年创立，专注于发现、设计和开发基因编辑工具和基因疗法，以改写基因组医学的未来，长期目标是利用基因编辑技术治疗遗传病以及威胁人类健康的慢性疾病。该公司没有采用CRISPR-Cas9 DNA技术，而采用应用较少的CRISPR-Cas12 DNA和CRISPR-Cas13 RNA技术，主要是他们认为CRISPR-Cas9技术专利保护得很好，企业想要突破专利很难（图2）。该公司近年来深耕Cas13系统，并取得了一系列突破，于去年1月份公司自主开发的Cas13X和Cas13Y获得美国专利局授权。并且，去年8月，该公司开发了高保真Cas13突变体——hfCas13d和hfCas13X，它们既表现出对靶标RNA的高效降解能力，又显著降低了旁系切割活性，为CRISPR-Cas13系统的安全应用打开了新的大门，该公司期望成为全球第一个将基于CRISPR的RNA编辑推进到临床试验的公司。 图2. CRISPR-Cas9、CRISPR-Cas12和CRISPR-Cas13技术比较（图片来源于辉大基因官网）辉大基因总部位于上海和新泽西州，致力于通过涵盖眼科、神经内科、神经肌科、耳科和神经科的各种治疗项目来满足全球患者的需求，创立了丰富的管线（图3）。 图3. 辉大基因研发管线（图片来源于辉大基因官网）该公司目前研发进度最快的是用于治疗RPE65基因突变相关性视网膜病变的基因疗法HG004，这是一款单次注射给药的AAV介导的基因替代疗法。今年1月份，该公司宣布HG004获得FDA授予新药临床试验（IND）许可，并将用同一主方案开展用于治疗RPE65基因突变引起的相关性视网膜病变的国际多中心临床试验。10月26日，该公司宣布HG004治疗RPE65突变相关Leber先天性黑矇（LCA）的首个临床研究“LIGHT光”，临床备案号NCT06088992，完成全部受试者给药[2]。Leber先天性黑矇（LCA）是一组婴幼儿期发病的涉及视网膜变性的遗传性疾病，是婴幼儿早期失明的最常见原因之一。LCA2型（LCA2）是RPE65基因突变引起的，导致早期和严重的视力障碍甚至失明，影响大约20%的LCA患者。11月2日，该公司宣布，基因治疗药物HG004在多国主方案的1/2a期临床试验（NCT05906953;CTR20232920），或STAR（HG004治疗与Rpe65基因突变相关的LCA的安全性和有效性试验）研究，用于治疗由RPE65突变引起的遗传性视网膜营养不良（RPE65-IRD），在上海交通大学医学院附属新华医院进行[3]。03 邦耀生物BRL-101：首个患儿摆脱输血依赖已超3年上海邦耀生物科技有限公司成立于2013年9月，是一家以基因编辑技术引领创新，聚焦于基因和细胞治疗，开发突破性疗法，造福全人类为使命的高新技术企业。邦耀生物是全球首次将CRISPR/Cas9成功应用于哺乳动物基因编辑的企业，于2013年上半年获得了世界上第一只CRISPR/Cas9基因编辑小鼠，两个月后又获得世界上第一只CRISPR/Cas9基因编辑大鼠。这些年来，邦耀生物科学家不断的改进基因编辑系统，将其应用在包括基因治疗，细胞治疗及人源化动物等多个领域。该公司建立四大平台，包括造血干细胞平台、非病毒定点整合CAR-T平台、通用型细胞平台和增强型T细胞平台，开展丰富的研发管线，3个项目已获批IND，正式进入注册临床试验阶段，还有多个项目进入IND申报阶段（图4）。 图4. 邦耀生物的研发管线（图片来源于邦耀生物官网）BRL-101是一款依托邦耀生物自主研发的造血干细胞平台(ModiHSC®)开发的基因治疗产品，适应症为输血依赖型β-地中海贫血。2022年8月，BRL-101的临床试验申请正式取得CDE的批准，同年10月，邦耀生物正式启动BRL-101的多中心注册性临床试验。目前，邦耀生物利用BRL-101基因疗法，在全球范围内已经帮助9例地贫患者成功“脱贫”， 至今，首个接受BRL-101基因治疗的患儿——“希希”（化名）摆脱输血依赖已超3年，过上了正常的生活。这是亚洲首例、也是全世界首例通过CRISPR基因编辑技术治疗β0/β0型重度地贫的成功案例。目前，BRL-101即将完成1期注册临床试验，很快进入2期阶段[4]。今年5月份，邦耀生物在第26届美国基因与细胞治疗学会年会（ASGCT）上公开了针对输血依赖型β-地中海贫血的基因疗法产品BRL-101更新的早期临床研究结果：共入组6名年龄在5-15岁的患者，全部得到了治愈，其中包括4名β0/β0表型的重型地贫患者。这项研究表明，邦耀生物BRL-101基因疗法更为高效、便捷和安全，具有靶向性好、安全性高、作用范围广、治疗效果显著等优势，可以做到一次治疗终身治愈，有望成为更惠及大众的疗法。04 本导基因BD111：全球首个CRISPR抗病毒基因编辑药物上海本导基因技术有限公司由在基因治疗行业深耕10年的上海交通大学教授蔡宇伽于2018年发起创办，致力于为眼科、神经系统、造血系统、病毒感染以及肿瘤等多领域的难治性疾病开发具有全球意义的创新药物的一家基因治疗创新药物研发企业。该公司拥有国际领先的创新型递送技术平台BDlenti和BDmRNA，基于这些核心递送技术平台建立了多条产品管线，其中BD-111进展最快（图5）。 图5. 本导基因的研发管线（图片来源于本导基因官网）BD111是继Editas与Intellia的体内基因编辑治疗管线之后，全球第3个进入IND和临床阶段的体内基因编辑治疗候选药物，也是全球首个CRISPR抗病毒基因编辑药物，用于治疗单纯疱疹病毒性角膜炎。BD111利用本导基因原创性的新型基因治疗载体——类病毒体VLP转导CRISPR基因编辑工具直接靶向切割单纯疱疹病毒的基因组，达到降低甚至清除HSV-1病毒基因组的目的，从而实现对疱疹病毒型角膜炎的治疗。BD111已于2022年6月获得了美国FDA孤儿药资格批准，并且于今年2月份临床试验申请获得CDE受理，成为内首个体内基因编辑的IND申请，同步开展了FDA的IND申报的基因编辑疗法[5]。该临床试验申请于今年4月28日获得CDE默示许可，7月获得FDA批准，成为全球首个CRISPR抗病毒基因编辑药物，也是国内首个获批进入临床的体内基因编辑药物[6]。05瑞风生物RM-001：中国首个HBG新型靶点的基因编辑产品瑞风生物是中国头部的基因编辑药物创新企业，以基因编辑技术为核心驱动，为严重疾病患者提供可及性和治愈性药物，拥有体内和体外两大创新药物方向，在遗传病、复杂疾病和肿瘤领域等皆有管线布局。其中β-地中海贫血基因编辑疗法RM-001（HBG基因修饰的自体CD34+造血干细胞注射液）进展最快，它的IND申请于去年11月1日获得批准。 图6. 瑞风生物主要研发管线（图片来源于瑞风生物官网）RM-001是中国首个HBG新靶点地贫基因编辑创新药项目，使用非病毒离体CRISPR-Cas9的基因编辑技术永久修饰造血干细胞γ-珠蛋白启动子，激活人体内天然胎儿血红蛋白合成，使红细胞恢复正常生理功能并摆脱输血，达到单次给药根治β-地贫的目的。今年EHA会议上，瑞风生物展示了两项正在进行的临床试验（ChiCTR2100053406和ChiCTR2100052858）中接受RM-001输注的所有患者的可用安全性和有效性结果，包括最近携带两个α珠蛋白基因缺失（--/αα）接受治疗的TDT患者（β0 / β0）（图7）[7]。研究结果显示， 6 例输注RM-001的TDT患者显着增加总血红蛋白 （Hb） 和HbF水平。所有患者在RM-001 输注后1个月内均停止接受pRBC输注，并且在本分析期间保持无输血。RM-001的安全性与清髓性预处理和自体造血干细胞移植基本一致。这些结果有力地支持了RM-001作为患者潜在治愈方法。 图7. RM-001的临床活性06 中因科技ZVS101e：获得FDA的孤儿药认定中因科技成立于2016年，是一家专业从事遗传性眼病临床基因诊断、生育预防和基因治疗药物研发的国家高新技术企业，也是国内率先进行眼科基因治疗药物研发的企业。中因科技致力于单基因突变的遗传性眼病的治疗，在基因替代疗法和基因编辑疗法上均有深厚的技术储备，拥有眼科基因治疗的完整研发平台及丰富的基因药物管线，AAV载体平台也处于国内领先水平（图8）。 图8. 中因科技研发管线（图片来源于中因科技）结晶样视网膜变性（BCD）是一种特殊类型的视网膜色素变性，典型改变为黄白色闪光结晶样物质沉积于视网膜，全球发病率为1/67000，在亚洲人群特别是中国和日本相对多见，发病率约为1/24000，临床表现为进行性视力下降和视野缩窄，患者通常40岁左右失明，目前无任何有效疗法。ZVS101e是由中因科技研发的含人CYP4V2基因的重组AAV载体的基因替代疗法，补充视网膜细胞中正常CYP4V2基因的表达量，恢复视网膜细胞功能，用于治疗CYP4V2突变导致的 BCD。ZVS101e于2021年获得FDA的孤儿药认定（ODD）认证，2022年年底获得中美两地IND许可，2023年正式开展了I/II期临床。ZVS203e注射液是由中因科技研发的一款基于基因编辑技术开发的1类创新药，用于治疗RHO基因变异导致的视网膜色素变性。ZVS203e于2022年获得FDA的孤儿药认定（ODD），2023年11月，ZVS203e的IND申请获CDE受理，是国内受理的首个体内AAV基因编辑治疗产品。写在最后 基因编辑技术是一门应用广泛的技术，预计到2025年，市场规模将达到305.39亿美元。尚无国产基因编辑疗法获批上市，基因编辑技术是一门高风险、高难度和高成本的项目，针对的是有遗传缺陷的罕见病，即使药物成功上市定价也会很贵，很多大公司避而远之，但是国内还是有很多新兴公司在积极布局基因编辑技术，路途艰辛但终有曙光出现的那天。 主要参考文献 1.生物世界：博雅辑因将公布基因编辑造血干细胞在研疗法ET-01的IIT研究的初步安全性和有效性数据2.https://www.huidagene.com/new/news/473.https://www.huidagene.com/new/news/504.基因疗法，未来可期！邦耀生物全世界首次通过CRISPR基因编辑技术成功治疗的β0/β0型重度地贫患者“脱贫”已超3年5.https://www.bdgenetherapeutics.com/news/87.html6.https://www.bdgenetherapeutics.com/news/89.html7.Title: SAFETY AND EFFICACY OF RM-001 IN PATIENTS WITH TRANSFUSIONDEPENDENT Β-THALASSEMIA:EARLY RESULTS FROM THE ONGOING OF AUTOLOGOUS HBG1/2 PROMOTER-MODIFIED CD34+ HEMATOPOIETIC STEM AND PROGENITOR CELLS识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。