主要研究目的 Ia期：观察BC007在CLDN18.2表达的晚期实体瘤患者中的安全性和耐受性，从而确定BC007单药治疗的最大耐受剂量（MTD）和扩展期推荐剂量（RDE）。 Ib期：进一步观察BC007在CLDN18.2表达的晚期实体瘤患者中的安全性和耐受性。次要研究目的评价BC007在CLDN18.2表达的晚期实体瘤患者中的初步抗肿瘤疗效；评价BC007在CLDN18.2表达的晚期实体瘤患者体内的药代动力学（PK）特征；评价BC007在CLDN18.2表达的晚期实体瘤患者中的免疫原性。探索性研究目的探索BC007的暴露量与疗效和安全性的相关性；探索受试者肿瘤组织基线CLDN18.2表达水平与疗效的相关性；探索受试者给药后外周血红细胞、白细胞CD47受体占有率（RO）的变化；探索受试者给药后外周血中细胞因子表达的变化；探索受试者给药后外周血中淋巴细胞亚群分布特征。

开始日期2023-03-27

申办/合作机构

宝船生物医药科技（上海）有限公司

100 项与 BC007抗体相关的临床结果

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项与 BC007抗体相关的文献（医药）

2020-12-01·Autoimmunity Highlights

Autoantibodies directed against α1-adrenergic receptor and endothelin receptor A in patients with prostate cancer

Article

作者: Jandrig, Burkhard ; Schostak, Martin ; Müller, Johannes ; Wallukat, Gerd ; Wendler, Johann J ; Schimke, Ingolf ; Becker, Niels-Peter ; Göttel, Peter

AbstractBackgroundFor prostate cancer, signaling pathways induced by over-boarding stimulation of G-protein coupled receptors (GPCR) such as the endothelin, α1- and β-adrenergic, muscarinic and angiotensin 1 receptors were accused to support the carcinogenesis. However, excessive receptor stimulation by physiological receptor ligands is minimized by a control system that induces receptor sensitization and down-regulation. This system is missing when so-called “functional autoantibodies” bind to the GPCR (GPCR-AAB). If GPCR-AAB were found in patients with prostate cancer, uncontrolled GPCR stimulation could make these autoantibodies an additional supporter in prostate cancer.MethodsUsing the bioassay of spontaneously beating cultured rat neonatal cardiomyocytes, GPCR-AAB were identified, quantified and characterized in the serum of 25 patients (aged 56–78 years, median 70 years) with prostate cancer compared to 10 male patients (aged 48–82 years, median 64) with urinary stone disorders (controls).ResultsOf the cancer patients, 24 (96%) and 17 (68%), respectively, carried autoantibodies directed against the α1-adrenergic receptor (α1-AAB) and endothelin receptor A (ETA-AAB). No patient was negative for both GPCR-AAB. In contrast, ETA-AAB and α1-AAB were absent in all (100%) and 9 (90%) of the 10 control patients, respectively. While α1-AAB targeted a specific epitope of the first extracellular loop of the α1-adrenergic receptor subtype A, an epitope of the second extracellular loop of the ETA receptor was identified as a target of ETA-AAB. As demonstrated in vitro, the functional activity of both autoantibodies found in prostate cancer can be neutralized by the aptamer BC007.ConclusionsWe hypothesized that α1-AAB and ETA-AAB, which are highly present in prostate cancer patients, could by their functional activity support carcinogenesis by excessive receptor stimulation. The in vitro demonstrated neutralization of α1- and ETA-AAB by the aptamer BC007 could open the door to complement the treatments already available for prostate cancer.

2020-06-01·ESC Heart Failure2区 · 医学

The aptamer BC 007 for treatment of dilated cardiomyopathy: evaluation in Doberman Pinschers of efficacy and outcomes

2区 · 医学

ArticleOA

作者: Becker, Niels‐Peter ; Schimke, Ingolf ; Müller, Johannes ; Werner, Sabine ; Wess, Gerhard ; Wallukat, Gerd ; Wenzel, Katrin

AbstractAimsAptamer BC 007, a 15‐mer single‐strand DNA oligonucleotide (5'‐GGTTGGTGTGGTTGG‐3'), was developed to neutralize functional autoantibodies that bind to the extracellular domains of G protein‐coupled receptors (GPCR‐AAB), leading to the modulation of receptor‐mediated signalling cascades that induce pathophysiological states. Among the GPCR‐AAB, there are those directed against the β1‐adrenergic receptor (β1‐AAB) that are highly present in patients with dilated cardiomyopathy (DCM) and are increasingly accepted as disease drivers.Using Doberman Pinschers (DP) with DCM, which possess similarities with human DCM among these β1‐AAB positivity for that the disease‐driving role in DP DCM was demonstrated, the safety of BC 007, efficacy for neutralizing β1‐AAB, and the DP's outcome were investigated.Methods and resultsFourteen client‐owned β1‐AAB‐positive DP with electrocardiographically and echocardiographically indicated DCM were treated with BC 007. For controlling, two groups were created: 14 β1‐AAB‐positive DP with DCM not treated with BC 007 (Control 1) and 14 DP with DCM closely matched to the BC 007‐treated DP (Control 2), retrospectively selected from the institutional database of DP. After treatment, DP were monitored both echocardiographically, and for β1‐AAB, and survival curves were calculated. Based on clinical and laboratory examination, no adverse effects associated with BC 007 treatment were observed during the study. Forty‐eight hours after treatment, the DP's blood was free of β1‐AAB, which led to a reduction or stabilization of left ventricular end‐systolic volume (ESVI) during β1‐AAB free time in 10 of the treated DP. In one DP, where β1‐AAB returned after 3 months and ESVI worsened again, a second BC 007 treatment after 9 months again cleared the blood from β1‐AAB and improved the ESVI. Compared with the controls, DP treated with BC 007 showed a significantly longer survival time [572 days, interquartile range (IQR) 442–840 days] vs. Control group 1 (266 days, IQR 97–438 days; logrank: P = 0.009) and Control group 2 (229 days, IQR 174–319 days; logrank: P = 0.012).ConclusionsTreatment with BC 007 for β1‐AAB neutralization was safe, resulted in a long‐lasting reduction of β1‐AAB combined with improved cardiac function and prolonged the survival of DP with DCM. Using a natural large animal model of DCM considered superior to small animal models of immunization‐induced cardiomyopathy, combined with a study design comparable with clinical trials, we believe that our results provide the basis for optimism that treatment with BC 007 might also be effective in human patients with DCM.

2020-05-01·Clinical Drug Investigation4区 · 医学

A Three-Part, Randomised Study to Investigate the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics and Mode of Action of BC 007, Neutraliser of Pathogenic Autoantibodies Against G-Protein Coupled Receptors in Healthy, Young and Elderly Subjects

4区 · 医学

Article

作者: Davideit, Hanna ; Müller, Johannes ; Iavarone, Laura ; Becker, Susanne ; Hönicke, Anne-Sophie ; Grossmann, Matthias ; Schulze-Rothe, Sarah ; Göttel, Peter ; Boergermann, Jan H ; Wallukat, Gerd ; Bartel, Sabine ; Haberland, Annekathrin ; Prilliman, Kiley ; Sinn, Angela ; Becker, Niels-Peter ; Schimke, Ingolf ; Wenzel, Katrin ; Golor, Georg

BACKGROUND AND OBJECTIVEBC 007 is a substance with a novel and innovative mode of action for the first-time causal treatment of chronic heart failure, associated with the occurrence of autoantibodies against the β1-adrenoceptor, and other diseases of mostly the heart and vascular system, being accompanied by the occurrence of functionally active agonistic autoantibodies against G-protein-coupled receptors (_fGPCR-AAb). The proposed mechanism of action of BC 007 is the neutralisation of these pathogenic autoantibodies which stimulate the respective receptor. To evaluate the safety, tolerability, pharmacokinetics and mode of action of BC 007, single intravenous infusions of increasing concentration were given to healthy young males and healthy elderly autoantibody-negative and autoantibody-positive participants of both sexes.METHODSThis study was subdivided into three parts. Part A was a single-centre, randomised, double-blind, placebo-controlled safety and tolerability study including healthy young male autoantibody-negative Whites (N = 23) and Asians (N = 1), testing doses of 15, 50 and 150 mg BC 007 (Cohorts 1-3) and elderly male and female Whites (N = 8), testing a dose of 150 mg BC 007 (Cohort 4), randomly assigned in a 3:1 ratio to BC 007 or placebo. Open-label Part B included _fGPCR-AAb-positive subjects (50 and 150 mg BC 007, Cohorts 1 and 2, respectively). Open-label Part C included _fGPCR-AAb-positive subjects for testing doses of 300, 450, 750, 1350 mg and 1900 mg BC 007. Lower doses were either given as an infusion or divided into a bolus plus infusion up to a dose of 300 mg followed by a constant bolus of 150 mg up to a dose of 750 mg, while at doses of 1350 mg and 1900 mg it was a slow infusion with a constant infusion rate. Infusion times increased with increasing dose from 20 min (15, 50 or 150 mg) to 40 min (300, 450 or 750 mg), 75 min (1350 mg) and 105 min (1900 mg).RESULTSThe mean observed BC 007 area under the concentration-time curve (AUC_0-24) increased with increasing dose in a dose proportional manner (slope estimate of 1.039). No serious adverse events were observed. Drug-related adverse events were predominantly the expected mild-to-moderate increase in bleeding time (aPTT), beginning with a dose of 50 mg, which paralleled the infusion and returned to normal shortly after infusion. _fGPCR-AAb neutralisation efficiency increased with increasing dose and was achieved for all subjects in the last cohort.CONCLUSIONBC 007 is demonstrated to be safe and well tolerated. BC 007 neutralised _fGPCR-AAb, showing a trend for a dose-response relationship in elderly healthy but _fGPCR-AAb-positive subjects. CLINICALTRIALS.GOV REGISTRATION NUMBERNCT02955420.

项与 BC007抗体相关的新闻（医药）

2023-11-03

·生物制药小编

四面楚歌，CD47还值得期待吗？

研究CD47抑制剂的生物制药公司，最近大多过的不太好。吉利德在其CD47靶向抗体Magrolimab上的数十亿美元赌注岌岌可危；艾伯维最近结束了与另一种抗CD47药物生产商天境生物的合作，并在去年8月终止了该候选药物的两项早期临床研究。CD47这个曾经看起来竞争激烈的领域，如今正是四面楚歌。一些业内人士推测，CD47抗体药物可能存在致命的缺陷。被认为是下一个PD-1CD47是一种广泛表达的跨膜糖蛋白，广泛表达于体细胞表面，可与信号调节蛋白 α (SIRP α)、血小板反应蛋白 (TSP1) 以及整合素相互作用，介导凋亡、增殖、免疫等一系列反应。其作用机制是与巨噬细胞表面的SIRPα结合，形成CD47-SIRPα信号复合物，进而促进“别吃我”信号的释放，这些信号抑制巨噬细胞介导的吞噬作用，保护正常细胞免受免疫系统的损害。癌细胞利用这个“被吃我”信号机制，在肿瘤细胞表面表达高水平的CD47,实现免疫逃逸。研究者认为抑制癌细胞中 CD47 信号可能促进巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬，从而限制肿瘤生长，这为抗肿瘤治疗提供了新的可行的免疫靶点。由于CD47的作用机制与PD-1类似，又能广泛表达在不同的癌细胞，所以CD47被看成是下一个PD-1。全球药企都希望再现PD-1的传奇，从CD47赛道中挖出下一个“全球药王”。据统计，目前全球已有超百款针对CD47靶点的药物处于临床研究阶段，涉及单抗、双抗和融合蛋白等药物类型。其中，仅国内就有36款产品进入临床阶段，涉及天境生物、康方生物和信达生物等超30家药企。不过，由于CD47容易出现安全性问题，研发失败率高，至今没有一款CD47靶向药物能获批上市。难以解决的安全性难题CD47药物研发遇到的第一个问题就是对红细胞的误伤，这是因为CD47不仅表达于肿瘤细胞，还表达于正常的红细胞表面，在正常生理条件下主导红细胞在体内的清除和平衡。在杀伤肿瘤时会波及到红细胞，引发贫血、血小板减少症等血液毒性问题。第一代CD47单抗如Arch Oncdogy公司的Ti-061、新基公司的CC-90002以及Surface Oncology公司的SFR231均由于严重的血液不良反应而被迫终止开发。自此，行业内对CD47药物的成药价值产生了严重质疑。直到2019年，Forty Seven公司展示了其自行研发的IgG4 CD47单抗Hu5F9-G4（Magrolimab）的临床数据，优秀的疗效重新燃起了行业内对CD47的希望。为了解决细胞毒素问题，各大药企采用了不同的研发策略。其中抗体亚型的选择是一大关键，一般而言，针对免疫细胞上靶点，多选IgG4抗体，如K药、O药；针对肿瘤细胞表面靶点，多选择IgG1抗体，如美罗华、赫赛汀等。由于CD47在肿瘤细胞表面表达，理论上应选择Fc效应器功能最强的IgG1型抗体，但由于CD47在正常细胞中的广泛表达，IgG1抗体血液毒性问题可能难以解决。IgG1单药可以展现出一定的抗肿瘤活性，但可能存在安全性问题。而临床上，Fc效应器功能较弱的IgG4、IgG2亚型单抗单药基本无效，多以联合用药为主。Magrolimab就是选择在Fc端采用IgG4亚型而非IgG1亚型，通过削弱抗体的杀伤力来实现减毒目标，并选择联合化疗药物阿扎胞苷，但是结果也是差强人意。一些药企开始将注意力落在了针对CD47亲和力的改造策略和双抗的尝试上。所谓针对CD47亲和力的改造策略，其实就是只结合肿瘤细胞的CD47，不结合红细胞等正常组织的CD47，实现方式有两种：要么利用特殊的SIRPα结合CD47的结构域，要么筛选只针对肿瘤CD47的特殊偏向性抗体。例如，辉瑞斥资22.6亿美元收购的Trillium Therapeutics，以及国内药企宜明昂科、天境生物和康方生物，都是采取这种策略来研发CD47药物。但是不管是哪种策略都会面临新的问题。药企相继折戟对于CD47来说，最严峻的一个问题是，一些生物科技巨头付出了很多努力，都无法将其转化为有效的治疗方法。鉴于Magrolimab让行业看到了新希望，2020年3月，吉利德发布公告称，将支付49亿美元现金来收购Forty Seven，获得该公司旗下的Magrolimab。随后更多的热钱涌入其中，艾伯维与天境生物达成了协议，辉瑞以22.2亿美元收购了两种抗CD47蛋白的生产商Trillium Therapeutics。但是大厂们的入局，以及相继的碰壁，又给CD47的药物研发泼上了冷水。去年1月份，由于研究人员报告的可疑意外严重不良反应（SUSARs）在各研究组间存在明显的不平衡，FDA部分暂停了吉利德Magrolimab+阿扎胞苷的联合研究。虽然3个月后，FDA解除了临床搁置，但是几个月后的八月份，Magrolimab再次因为临床疗法问题碰壁，一项Ib期研究发现，在接受Magrolimab+阿扎胞苷治疗的AML患者中，28.7%发生了与抗CD47药物相关的贫血。今年7月份，吉利德因疗效问题，终止CD47单抗Magrolimab联合阿扎胞苷治疗高风险MDS的III期ENHANCE研究；8月份，FDA暂停了Magrolimab在AML患者中的部门临床试验；9月底，吉利德宣布停止Magrolimab用于TP53突变急性髓系白血病（AML）的ENHANCE-2研究，原因是与现有标准治疗相比，Magrolimab在TP53突变的AML患者中显示出生存获益的可能性并不大。今年9月，艾伯维全面终止与天境生物就CD47单抗在研药物——来佐利单抗等产品的合作协议。但其实在去年艾伯维就有想要终止合作的迹象，2022年8月，艾伯维就决定停止来佐利单抗联合阿扎胞苷和维奈托克治疗MDS和AML的全球1b期临床试验。一些好消息今年10月份，ALX Oncology公布了其CD47单抗Evorpacept治疗Her2阳性胃癌的Ⅱ期临床试验的中期数据，并宣布将在2024年下半年进入III期试验，扭转了该领域近期的颓势。ALX首席执行官Jason Lettmann表示这一积极的结果证明了抗CD47疗法的故事仍在继续。与吉利德的Magrolimab选择在Fc端采用不同亚型的策略不同的是，ALX Oncology采取让“Fc域”灭活的策略。由于失活突变的Fc域无法募集巨噬细胞，因而不会对红细胞造成伤害。放弃CD47抗体引发的杀伤作用，仅利用其将肿瘤细胞充分暴露，联合其他疗法杀死肿瘤。10月3日，ALX宣布其CD47抑制剂Evorpacept（ALX-148）联合曲妥珠单抗、雷莫西尤单抗和紫杉醇治疗HER2阳性胃或为食管交界处（GEJ）癌患者的国际多中心ASPEN-06试验在预先指定的2期部分中期分析中获得积极结果。接受Evorpacept +曲妥珠单抗、雷莫西尤单抗+紫杉醇联合治疗的ORR为52%，而仅接受后三种药物治疗的对照组为22%。ALX计划明年报告该试验的最终分析结果。ALX也并非一帆风顺，该公司最近取消了Evorpacept用于治疗骨髓增生异常综合征（MDS）和急性髓系白血病（AML）的CD47项目。ALX解释说，Evorpacept在这两种血液癌症中的作用机制不同于在实体瘤中的作用机制。在针对CD47亲和力的改造策略方面，也有一些好消息传出。辉瑞收购的Trillium改造策略是利用特殊的SIRPα结合CD47的结构域，通过天然变体V2的Domain1（一种特殊的SIRPα亚型）来结合肿瘤细胞表面的CD47，研发了针对IgG1的TTI-621和针对IgG4的TTI-622两种均没有红细胞毒性的融合蛋白管线。近日，辉瑞的发言人对外表示其抗CD47候选药物Maplirpacept已经显示出与红细胞结合最少的情况，并且很少有贫血的报告病例。该发言人说，Maplirpacept对癌细胞和巨噬细胞都有作用，在超过75例患者的研究中，Maplirpacept作为单药疗法显示出“令人鼓舞的活性”。目前，辉瑞正在进行卵巢癌、多发性骨髓瘤和弥漫性大b细胞淋巴瘤的I期和II期试验。国内的药企也在各自的策略下顺利推进中。宜明昂科也是采用特殊的SIRPα结合CD47的结构域策略，目前，公司布局了7款CD47药物，其中进度最快的IMM01正在推进多项联合疗法；天境生物和康方生物选择筛选只针对肿瘤CD47的特殊偏向性抗体的改造策略，天境生物的来佐利单抗已于2023年4月在中国启动了治疗MDS的Ⅲ期临床研究。康方生物莱法利单抗是目前国内唯一针对三阴乳腺癌适应症的CD47靶向药物，联合阿扎胞苷治疗MDS的随机、双盲、全球多中心II期临床研究已于9月26日获FDA批准。还有一些企业在尝试双抗的研发，包括CD47/PD-L1双抗（如迈威生物的6MW3211、百奥泰的BAT7104）和CD47/CLDN18.2双抗（如康方的AK132、宝船生物的BC007）。虽然艰难坎坷一直都在，但是各个药企都在自己的创新之路上奔跑。参考来源：1.https://www.biospace.com/article/embattled-researchers-see-path-forward-for-anti-cd47-cancer-drugs/2.https://baijiahao.baidu.com/s?id=1779146583620953723&wfr=spider&for=pc3.https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA4MzgzMDM5Mg==&mid=2651739174&idx=3&sn=056c6cc0bfbf749fbf5b42bdd97f4b40&chksm=840a8731b37d0e275dc824bb6ea94925ca05d4164f5a5da489151cda3be59feb08fddd65aacc&scene=274.https://baijiahao.baidu.com/s?id=1779171563869776831&wfr=spider&for=pc5.https://it.sohu.com/a/713979727_1211245436.https://weixin.sogou.com/weixin?query=CD47&_sug_type_=&sut=1519&lkt=5%2C1698737045086%2C1698737046345&s_from=input&_sug_=y&type=2&sst0=1698737046455&page=2&ie=utf8&w=01019900&dr=1

临床1期

2023-10-07

·药智网

CD47靶点的“战国时代”

PD-1赛道愈发内卷，全球药企都在寻找“下一个PD-1”。伴随自身释放出的泛癌药潜力，及吉利德、艾伯维和辉瑞等MNC巨头的助力，CD47赛道逐渐火热，CD47靶点的战国时代也正式开启。01下一个PD-1？没那么简单尽管如今PD-1已成“内卷之王”，但淹没不了它成就年销售额几十亿美元甚至超百亿美元“全球药王”的历史。由于CD47的作用机制与PD-1类似，又能广泛表达在不同的癌细胞，所以CD47被看成是下一个PD-1。从作用机制看，CD47与SIRPα结合后向巨噬细胞传递“别吃我”信号，从而抑制其吞噬作用，同时也造成巨噬细胞无法将肿瘤抗原提呈给特异性免疫细胞。因此，阻断CD47-SIRPα通路具备泛癌种治疗的潜力，总体作用机制和PD-1/PD-L1有诸多相似之处。正因如此，全球药企都希望再现PD-1的传奇，从CD47赛道中挖出下一个“全球药王”。据统计，目前全球已有超百款针对CD47靶点的药物处于临床研究阶段，涉及单抗、双抗和融合蛋白等药物类型。其中，仅国内就有36款产品进入临床阶段，涉及天境生物、康方生物和信达生物等超30家药企。不过，由于CD47容易出现安全性问题，研发失败率高，至今没有一款CD47靶向药物能获批上市。靶向CD47药物安全性问题图片来源：广发证券这是因为，CD47不光表达在肿瘤细胞，还表达在人体内红细胞上，在杀伤肿瘤时会波及到红细胞，引发贫血、血小板减少症等血液毒性问题。此前已有不少CD47在研药物栽在了安全性问题上。例如，此前有3款在研药物都因发生严重溶血反应而折戟沉沙。可见，由于结构的独特性、表达的广泛性、临床验证安全隐患较大和技术门槛较高等多因素制约，靶向CD47药物的研发难度显著高于抗PD-1单抗，CD47想成为“下一个PD-1”并不容易。02针对Fc结构域的改造策略，为何接连败北？为了解决细胞毒素的问题，各大药企都采取了不同的研发策略。在CD47药物研发上，抗体亚型的选择十分关键。一般而言，针对免疫细胞上靶点，多选IgG4抗体，如K药、O药；针对肿瘤细胞表面靶点，多选择IgG1抗体，如美罗华、赫赛汀等。由于CD47在肿瘤细胞表面表达，理论上应选择Fc效应器功能最强的IgG1型抗体，但由于CD47在正常细胞中的广泛表达，IgG1抗体血液毒性问题可能难以解决。这意味着，IgG1单药可以展现出一定的抗肿瘤活性，但可能存在安全性问题。而临床上，Fc效应器功能较弱的IgG4、IgG2亚型单抗单药基本无效，多以联合用药为主。IgG亚型图片来源：宜明昂科招股书为此，吉利德Magrolimab选择在Fc端采用IgG4亚型而非IgG1亚型，通过削弱抗体的杀伤力来实现减毒目标，并选择联合化疗药物阿扎胞苷治疗高风险AML（急性髓系白血病）和MDS（骨髓增生异常综合征，无法进行诱导化疗的患者）。但最终结果说明，这一策略行不通。图片来源：广发证券另一边，ALX Oncology同样在Fc结构域上做文章，却是采取让“Fc域”灭活的策略。由于失活突变的Fc域无法募集巨噬细胞，因而不会对红细胞造成伤害。实际上是放弃了CD47抗体引发的杀伤作用，仅利用其将肿瘤细胞充分暴露，联合其他疗法杀死肿瘤。但是，这种研发策略仍未改变CD47靶向药对红细胞的强结合特性，依然会发生影响疗效的“抗原沉默效应”，依旧行不通。03新策略、新技术路线，CD47靶点的“战国时代”针对Fc结构域的改造策略接连败北，最终能否成药的希望，便落在了针对CD47亲和力的改造策略和双抗的尝试上。所谓针对CD47亲和力的改造策略，其实就是只结合肿瘤细胞的CD47，不结合红细胞等正常组织的CD47，实现方式有两种：要么利用特殊的SIRPα结合CD47的结构域，要么筛选只针对肿瘤CD47的特殊偏向性抗体。例如，辉瑞斥资22.6亿美元收购的Trillium Therapeutics，以及国内药企宜明昂科、天境生物和康方生物，都是采取这种策略来研发CD47药物。全球范围内主要临床阶段的靶向CD47的融合蛋白和单抗图片来源：宜明昂科招股书Trillium Therapeutics的改造策略是利用特殊的SIRPα结合CD47的结构域，通过天然变体V2的Domain1（一种特殊的SIRPα亚型）来结合肿瘤细胞表面的CD47，研发了针对IgG1的TTI-621和针对IgG4的TTI-622两种均没有红细胞毒性的融合蛋白管线。宜明昂科也采用了上述改造策略，不过结构设计存在差异。据招股书显示，宜明昂科开发的IMM01（SIRPαV2D1-Fc融合蛋白）具有与CD47结合的一个工程化的人类SIRPα结构域，在体外研究中，并不与人体红细胞结合，并对该结构域采取了去糖基化的修饰，降低了该分子的免疫原性，减少血液毒性，避免抗原沉默，并具有更好的药代动力学特征。另外，IMM01选择了具有Fc受体结合能力更强的lgG1型抗体，能引发更强的Fc效应功能，使其能够发挥对巨噬细胞的全面激活属重要的双重作用机制，兼顾了疗效和安全性。目前，宜明昂科布局了7款CD47药物，其中进度最快的IMM01正在推进多项联合疗法（包括阿扎胞苷、替雷利珠单抗、伊尼妥单抗、硼替佐米+地塞米松）。宜明昂科的CD47研发管线图片来源：宜明昂科官网另一边，天境生物和康方生物选择筛选只针对肿瘤CD47的特殊偏向性抗体的改造策略。其中，天境利用红细胞反向筛选方式筛选到主要结合肿瘤CD47的抗体Lemzoparlimab（TJC4，来佐利单抗），并选择IgG4亚型，不过临床研究结果显示，在未采用“预激剂量”给药的情况下均显示出良好的安全性和耐受性，此前已于2023年4月在中国启动了治疗MDS的Ⅲ期临床研究。康方也基于反向筛选思路开发了Ligufalimab（AK117，莱法利单抗），同样选择IgG4亚型抗体。根据临床研究显示，无论单药或联合化疗、联合双抗±化疗，AK117在血液瘤或实体瘤中总体安全性良好且无种族差异，而且AK117是目前国内唯一针对三阴乳腺癌适应症的CD47靶向药物，联合阿扎胞苷治疗MDS的随机、双盲、全球多中心II期临床研究已于9月26日获FDA批准。另外，信达生物研发了CD47单抗Letaplimab（IBI188），正在开展非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌等多种适应症。根据Ia期临床研究结果显示，IBI188安全性良好，单药使用后整体贫血发生率为15%，3例3/4级不良反应。除了上述研发策略外，目前市场上也有一些药企尝试多种双抗的研发，包括CD47/PD-L1双抗（如迈威生物的6MW3211、百奥泰的BAT7104）和CD47/CLDN18.2双抗（如康方的AK132、宝船生物的BC007）。04结语国产药企在CD47赛道上的布局相当积极，涌现了不少敢于尝试的探索者，既有不同以往的研发策略，也囊括了单抗、联合用药、融合蛋白和双抗等各种技术路线。不过，国产药企若想先于海外药企摘得全球首款CD47药物，还需时间验证。参考资料：1.《天境生物-IMAB.US-根植肿瘤免疫，持续创新超越-220102》，广发证券2.《《CD47前途之辩》，医药投资部落，2023-09-253.《CD47废墟之上，如何筑起高楼？》，猎药人俱乐部，2023-09-26声明：本内容为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 八角转载开白 | 马老师 18996384680（同微信）商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）阅读原文，是受欢迎的文章哦

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【药研发0919】亚虹MetAP2抑制剂早期临床积极 | 深圳福沃口服SERD上Ⅰ期临床...

「本文共：16条资讯，阅读时长约：3分钟」今‍日‍头条亚虹MetAP2抑制剂早期临床积极。亚虹医药口服可逆性MetAP2抑制剂APL-1202联合替雷利珠单抗对比替雷利珠单抗单药，用于新辅助治疗肌层浸润性膀胱癌（MIBC）的I/II期临床结果积极。APL-1202具有抗血管生成、抗肿瘤活性及调节肿瘤免疫微环境的作用。期中分析显示，联用治疗组和单药组均达到Simon二阶段试验最优设计对第一阶段疗效的要求，该试验进入第二阶段。‍‍‍国‍‍‍‍‍‍‍‍‍内‍‍‍‍药‍‍讯‍‍‍‍1.昂科免疫CTLA-4抗体启动Ⅲ期临床。昂科免疫CTLA-4单抗ONC-392登记启动一项Ⅲ期临床，拟评估与多西他赛头对头比较，用于治疗经PD-1/PD-L1抑制剂治疗后进展的转移性非小细胞肺癌受试者的有效性与安全性。这是国际Ⅲ期临床的中国部分，将由广东省人民医院吴一龙教授担任主要研究者。2023年3月，BioNTech公司与昂科免疫达成合作，共同开发和商业化ONC-392用于（单药或联合用药）治疗多种实体瘤。2.礼来FGFR3抑制剂中国报IND。礼来1类化药LOXO-435片的临床试验申请获CDE受理。LOXO-435是一款选择性FGFR3抑制剂，可避免因抑制FGFR1和FGFR2导致的剂量限制性毒性，避免出现高磷酸血症和其他慢性不耐受的不良事件。目前全球尚无FGFR3抑制剂获批上市。在海外，LOXO-435正在I期临床中评估用于治疗尿路上皮癌的安全性与有效性。3.恒瑞源正HPV18靶向TCR-T上Ⅰ期临床。恒瑞源正靶向HPV18的TCR-T疗法HRYZ-T101登记启动一项Ⅰ期临床，拟评估用于治疗HPV18阳性实体瘤的安全性和有效性。该项试验主要研究者由复旦大学附属肿瘤医院吴小华医学博士和张剑医学博士共同担任。今年5月，恒瑞源正已完成超2亿元C轮融资，紫金港资本作为本轮主要投资机构继续加投，其他主要投资机构包括恒瑞医药、中科科创等。4.深圳福沃口服SERD上Ⅰ期临床。福沃药业自主研发的口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）FWD1802，在首次人体Ⅰ期临床中完成首例受试者给药。该项试验旨在评估FWD1802单药治疗，和与哌柏西利联合治疗用于ER+/HER2-不可切除的局部晚期或转移性乳腺癌受试者中安全性和有效性，主要研究者由复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任医师张剑副教授担任。5.诺诚健华SHP2抑制剂获批肺癌临床。诺诚健华新型SHP2变构抑制剂ICP-189获国家药监局临床许可，拟开展单药治疗晚期实体瘤，以及联合EGFR抑制剂甲磺酸伏美替尼片用于治疗EGFR突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的临床研究。SHP2是一种非受体蛋白酪氨酸磷酸酶，在MAPK信号通路和免疫检查点通路中发挥作用，可调节细胞增殖和存活。此前，该新药已在美国获临床批件。6.康方CLDN18.2/CD47双抗国内获批临床。康方生物CLDN18.2/CD47双抗AK132注射液获国家药监局批准开展用于治疗晚期恶性肿瘤的临床研究。AK132能同时特异性结合CLDN18.2和CD47分子，具有协同抗肿瘤的潜力。此前，全球已有3款同类药物在研，分别是宝船生物BC007、尚健生物SG1906和Phanes公司PT886；BC007和SG1906正在中美两国同步进行临床开发，分别评估用于晚期实体瘤的治疗潜力。‍‍‍‍国‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍际‍‍‍‍药‍讯‍‍1.缬苯那嗪颗粒剂报NDA。Neurocrine公司VMAT2抑制剂新剂型缬苯那嗪（Valbenazine，Ingrezza）颗粒剂的上市申请获FDA受理，旨在寻求覆盖Valbenazine胶囊所获批的适应症，包括迟发性运动障碍和亨廷顿病的舞蹈症状，PDUFA日期为明年4月30日。Valbenazine能够通过降低突触前的多巴胺水平来减少不可自控行为的发生。Ingrezza的颗粒剂配方有望为吞咽困难的迟发性运动障碍和亨廷顿病舞蹈症患者提供替代治疗选择。2.口服非肽类偏向性激动剂Ⅲ期临床成功。Crinetics公司口服非肽类偏向性激动剂Paltusotine（CRN00808）治疗肢端肥大症的Ⅲ期临床PATHFNDR-达到主要终点和所有次要终点。与安慰剂相比，paltusotine治疗组第36周时达到IGF-1（胰岛素样生长因子1）水平保持在正常值上限的1.0倍以下的患者比例更高（83%vs4%，p<0.0001）；paltusotine的耐受性良好。此前，该新药已获FDA授予治疗肢端肥大症的孤儿药资格。3.GPR119激动剂上NASH Ⅱ期临床。NeuroBo公司新型G-蛋白偶联受体119（GPR119）激动剂DA-1241治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的Ⅱa期临床首例患者给药。DA-1241可促进关键肠肽GLP-1、GIP和PYY的释放，对肝脏炎症、脂质代谢、体重减轻和葡萄糖代谢具有潜在益处。在NASH和2型糖尿病临床前动物模型中，DA-1241已显示出可减少肝脏脂肪变性、肝脏炎症和肝纤维化，同时改善血糖控制。4.新型IL-2偶联物皮炎早期临床积极。Nektar公司新型IL-2偶联物rezpegaldesleukin治疗特应性皮炎的Ⅰb期临床结果积极。rezpegaldesleukin能剂量依赖性地改善ESAI评分；24µg/kg剂量组在受影响的体表面积（BSA）、皮肤科生活质量指数调查表（DLQI）以及患者湿疹自我评估（POEM）等临床疗效终点上也具有统计学上显著的改善。此外，药物的安全性良好。5.BMS终止多款新药临床开发。百时美施贵宝在研发日上透露，公司终止TIGIT单抗BMS-986207、RNAi疗法BMS-986263、RIPK1抑制剂、CC-90009、CD47/CD20双抗等新药的开发。BMS-986207（ONO-4686）是一款TIGIT单抗，在O药+Y药+TIGIT的三免疫检查点抑制剂联合方案治疗IV期未接受全身抗癌治疗的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的Ⅱ期临床中，由于毒性太大，还没披露结果就直接终止。6.AlveoGene融资开发AATD吸入式基因疗法。AlveoGene公司宣布正式成立并完成种子轮融资。AlveoGene由OSE、Harrington和OCC与英国呼吸基因治疗联盟（GTC）的六位顶尖科学家合作创建，该公司将利用GTC开发的下一代慢病毒递送平台，开发吸入式基因疗法用于罕见呼吸系统疾病的治疗。AlveoGene公司先导候选药物AVG-001是一种新型的吸入式基因疗法，预计2-3年内将进入临床开发，用于治疗α-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）患者。‍‍‍‍‍‍‍‍‍医‍‍‍‍‍‍药‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍热‍‍‍‍‍‍‍点‍‍‍。1.山东中医药大学党委书记履新。9月14日下午，山东中医药大学召开干部会议，宣布省委关于学校党委主要领导调整的决定：张立祥同志任山东中医药大学党委书记，武继彪同志不再担任山东中医药大学党委书记职务。根据公开资料，张立祥，男，汉族，1966年9月生，省委党校研究生，公共卫生硕士，中共党员。张立祥曾任山东省卫生厅办公室主任，山东中医药高等专科学校校长、党委副书记、党委书记，山东省卫生健康委员会党组成员、副主任等职务。2.中国中医科学院西苑医院济宁医院挂牌。9月15日，中国中医科学院西苑医院济宁医院挂牌仪式举行。西苑医院济宁医院新院区总投资32.3亿元，建筑面积26.1万平方米，规划床位1300张，停车位2253个，配置国内一流医疗设备及信息化系统。医院将重点建设心脑血管病科等六大专科，打造一流的国家区域医疗中心，助力国家中医药综合改革示范区建设。3.孟加拉国暴发严重登革热疫情。孟加拉国卫生服务总局16日发布数据显示，截至当日，该国今年以来已累计报告登革热病例164562例，死亡病例804例，其中9月死亡病例211例。世界卫生组织称，这是该国有记录以来最严重的登革热疫情。目前，孟加拉国所有8个专区下的64个县均报告了登革热病例。‍‍‍‍‍‍‍评‍‍‍‍‍审‍‍‍‍动‍‍态‍‍‍‍‍‍‍ 1. CDE新药受理情况（09月17日) 2. FDA新药获批情况（北美09月15日）股市资讯上个交易日 A 股医药板块 +1.06%涨幅前三跌幅前三双成药业+9.97% *ST吉药-9.02%通化金马+7.82% *ST太安-4.85%亚虹医药+6.81% 珍宝岛-3.80%【浙江医药】下属子公司浙江新码生物收到NMPA下发的关于公司在研药物注射用NCB003的《药物临床试验批准通知书》，同意本品单药在晚期实体瘤开展临床试验。【泽璟制药】注射用重组人促甲状腺激素(rhTSH)用于分化型甲状腺癌患者术后辅助诊断的I期临床试验达到了方案预设的主要终点，公司将向CDE提交 Pre-BLA的沟通交流申请。【我武生物】公司的“烟曲霉点刺液”在华科大同济医学院附属同济医院完成了“一项在中国志愿者中探索烟曲霉点刺液安全性及有效性的临床研究--单中心、开放的I期临床研究”的首例受试者入组，正式进入该临床试验。【常山药业】控股子公司常山凯捷健收到艾本那肽Ⅲ期临床研究总结报告。- The End -戳“阅读原文”，了解更多医药研发及股市资讯。

临床1期临床2期临床3期

100 项与 BC007抗体相关的药物交易

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研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
晚期恶性实体瘤	临床1期	中国	宝船生物医药科技（上海）有限公司	2023-03-27
CLDN18.2阳性实体瘤	临床1期	中国	宝船生物医药科技（上海）有限公司	2023-03-27