主要研究目的 Ia期：观察BC007在CLDN18.2表达的晚期实体瘤患者中的安全性和耐受性，从而确定BC007单药治疗的最大耐受剂量（MTD）和扩展期推荐剂量（RDE）。 Ib期：进一步观察BC007在CLDN18.2表达的晚期实体瘤患者中的安全性和耐受性。次要研究目的评价BC007在CLDN18.2表达的晚期实体瘤患者中的初步抗肿瘤疗效；评价BC007在CLDN18.2表达的晚期实体瘤患者体内的药代动力学（PK）特征；评价BC007在CLDN18.2表达的晚期实体瘤患者中的免疫原性。探索性研究目的探索BC007的暴露量与疗效和安全性的相关性；探索受试者肿瘤组织基线CLDN18.2表达水平与疗效的相关性；探索受试者给药后外周血红细胞、白细胞CD47受体占有率（RO）的变化；探索受试者给药后外周血中细胞因子表达的变化；探索受试者给药后外周血中淋巴细胞亚群分布特征。

开始日期2023-03-27

申办/合作机构

宝船生物医药科技（上海）有限公司

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项与 BC007抗体相关的文献（医药）

2020-12-01·Autoimmunity Highlights

Autoantibodies directed against α1-adrenergic receptor and endothelin receptor A in patients with prostate cancer

Article

作者: Jandrig, Burkhard ; Schostak, Martin ; Müller, Johannes ; Wallukat, Gerd ; Wendler, Johann J ; Schimke, Ingolf ; Becker, Niels-Peter ; Göttel, Peter

AbstractBackgroundFor prostate cancer, signaling pathways induced by over-boarding stimulation of G-protein coupled receptors (GPCR) such as the endothelin, α1- and β-adrenergic, muscarinic and angiotensin 1 receptors were accused to support the carcinogenesis. However, excessive receptor stimulation by physiological receptor ligands is minimized by a control system that induces receptor sensitization and down-regulation. This system is missing when so-called “functional autoantibodies” bind to the GPCR (GPCR-AAB). If GPCR-AAB were found in patients with prostate cancer, uncontrolled GPCR stimulation could make these autoantibodies an additional supporter in prostate cancer.MethodsUsing the bioassay of spontaneously beating cultured rat neonatal cardiomyocytes, GPCR-AAB were identified, quantified and characterized in the serum of 25 patients (aged 56–78 years, median 70 years) with prostate cancer compared to 10 male patients (aged 48–82 years, median 64) with urinary stone disorders (controls).ResultsOf the cancer patients, 24 (96%) and 17 (68%), respectively, carried autoantibodies directed against the α1-adrenergic receptor (α1-AAB) and endothelin receptor A (ETA-AAB). No patient was negative for both GPCR-AAB. In contrast, ETA-AAB and α1-AAB were absent in all (100%) and 9 (90%) of the 10 control patients, respectively. While α1-AAB targeted a specific epitope of the first extracellular loop of the α1-adrenergic receptor subtype A, an epitope of the second extracellular loop of the ETA receptor was identified as a target of ETA-AAB. As demonstrated in vitro, the functional activity of both autoantibodies found in prostate cancer can be neutralized by the aptamer BC007.ConclusionsWe hypothesized that α1-AAB and ETA-AAB, which are highly present in prostate cancer patients, could by their functional activity support carcinogenesis by excessive receptor stimulation. The in vitro demonstrated neutralization of α1- and ETA-AAB by the aptamer BC007 could open the door to complement the treatments already available for prostate cancer.

2020-06-01·ESC Heart Failure2区 · 医学

The aptamer BC 007 for treatment of dilated cardiomyopathy: evaluation in Doberman Pinschers of efficacy and outcomes

2区 · 医学

ArticleOA

作者: Becker, Niels‐Peter ; Schimke, Ingolf ; Müller, Johannes ; Werner, Sabine ; Wess, Gerhard ; Wallukat, Gerd ; Wenzel, Katrin

AbstractAimsAptamer BC 007, a 15‐mer single‐strand DNA oligonucleotide (5'‐GGTTGGTGTGGTTGG‐3'), was developed to neutralize functional autoantibodies that bind to the extracellular domains of G protein‐coupled receptors (GPCR‐AAB), leading to the modulation of receptor‐mediated signalling cascades that induce pathophysiological states. Among the GPCR‐AAB, there are those directed against the β1‐adrenergic receptor (β1‐AAB) that are highly present in patients with dilated cardiomyopathy (DCM) and are increasingly accepted as disease drivers.Using Doberman Pinschers (DP) with DCM, which possess similarities with human DCM among these β1‐AAB positivity for that the disease‐driving role in DP DCM was demonstrated, the safety of BC 007, efficacy for neutralizing β1‐AAB, and the DP's outcome were investigated.Methods and resultsFourteen client‐owned β1‐AAB‐positive DP with electrocardiographically and echocardiographically indicated DCM were treated with BC 007. For controlling, two groups were created: 14 β1‐AAB‐positive DP with DCM not treated with BC 007 (Control 1) and 14 DP with DCM closely matched to the BC 007‐treated DP (Control 2), retrospectively selected from the institutional database of DP. After treatment, DP were monitored both echocardiographically, and for β1‐AAB, and survival curves were calculated. Based on clinical and laboratory examination, no adverse effects associated with BC 007 treatment were observed during the study. Forty‐eight hours after treatment, the DP's blood was free of β1‐AAB, which led to a reduction or stabilization of left ventricular end‐systolic volume (ESVI) during β1‐AAB free time in 10 of the treated DP. In one DP, where β1‐AAB returned after 3 months and ESVI worsened again, a second BC 007 treatment after 9 months again cleared the blood from β1‐AAB and improved the ESVI. Compared with the controls, DP treated with BC 007 showed a significantly longer survival time [572 days, interquartile range (IQR) 442–840 days] vs. Control group 1 (266 days, IQR 97–438 days; logrank: P = 0.009) and Control group 2 (229 days, IQR 174–319 days; logrank: P = 0.012).ConclusionsTreatment with BC 007 for β1‐AAB neutralization was safe, resulted in a long‐lasting reduction of β1‐AAB combined with improved cardiac function and prolonged the survival of DP with DCM. Using a natural large animal model of DCM considered superior to small animal models of immunization‐induced cardiomyopathy, combined with a study design comparable with clinical trials, we believe that our results provide the basis for optimism that treatment with BC 007 might also be effective in human patients with DCM.

2020-05-01·Clinical Drug Investigation4区 · 医学

A Three-Part, Randomised Study to Investigate the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics and Mode of Action of BC 007, Neutraliser of Pathogenic Autoantibodies Against G-Protein Coupled Receptors in Healthy, Young and Elderly Subjects

4区 · 医学

Article

作者: Davideit, Hanna ; Müller, Johannes ; Iavarone, Laura ; Becker, Susanne ; Hönicke, Anne-Sophie ; Schulze-Rothe, Sarah ; Grossmann, Matthias ; Göttel, Peter ; Boergermann, Jan H ; Wallukat, Gerd ; Bartel, Sabine ; Haberland, Annekathrin ; Prilliman, Kiley ; Sinn, Angela ; Becker, Niels-Peter ; Schimke, Ingolf ; Wenzel, Katrin ; Golor, Georg

BACKGROUND AND OBJECTIVEBC 007 is a substance with a novel and innovative mode of action for the first-time causal treatment of chronic heart failure, associated with the occurrence of autoantibodies against the β1-adrenoceptor, and other diseases of mostly the heart and vascular system, being accompanied by the occurrence of functionally active agonistic autoantibodies against G-protein-coupled receptors (_fGPCR-AAb). The proposed mechanism of action of BC 007 is the neutralisation of these pathogenic autoantibodies which stimulate the respective receptor. To evaluate the safety, tolerability, pharmacokinetics and mode of action of BC 007, single intravenous infusions of increasing concentration were given to healthy young males and healthy elderly autoantibody-negative and autoantibody-positive participants of both sexes.METHODSThis study was subdivided into three parts. Part A was a single-centre, randomised, double-blind, placebo-controlled safety and tolerability study including healthy young male autoantibody-negative Whites (N = 23) and Asians (N = 1), testing doses of 15, 50 and 150 mg BC 007 (Cohorts 1-3) and elderly male and female Whites (N = 8), testing a dose of 150 mg BC 007 (Cohort 4), randomly assigned in a 3:1 ratio to BC 007 or placebo. Open-label Part B included _fGPCR-AAb-positive subjects (50 and 150 mg BC 007, Cohorts 1 and 2, respectively). Open-label Part C included _fGPCR-AAb-positive subjects for testing doses of 300, 450, 750, 1350 mg and 1900 mg BC 007. Lower doses were either given as an infusion or divided into a bolus plus infusion up to a dose of 300 mg followed by a constant bolus of 150 mg up to a dose of 750 mg, while at doses of 1350 mg and 1900 mg it was a slow infusion with a constant infusion rate. Infusion times increased with increasing dose from 20 min (15, 50 or 150 mg) to 40 min (300, 450 or 750 mg), 75 min (1350 mg) and 105 min (1900 mg).RESULTSThe mean observed BC 007 area under the concentration-time curve (AUC_0-24) increased with increasing dose in a dose proportional manner (slope estimate of 1.039). No serious adverse events were observed. Drug-related adverse events were predominantly the expected mild-to-moderate increase in bleeding time (aPTT), beginning with a dose of 50 mg, which paralleled the infusion and returned to normal shortly after infusion. _fGPCR-AAb neutralisation efficiency increased with increasing dose and was achieved for all subjects in the last cohort.CONCLUSIONBC 007 is demonstrated to be safe and well tolerated. BC 007 neutralised _fGPCR-AAb, showing a trend for a dose-response relationship in elderly healthy but _fGPCR-AAb-positive subjects. CLINICALTRIALS.GOV REGISTRATION NUMBERNCT02955420.

项与 BC007抗体相关的新闻（医药）

2024-11-08

·凯莱英药闻

首发！康方生物披露靶向CLDN18.2/CD47双抗机制研究详细数据

欢迎关注凯莱英药闻近期，康方生物在美国休斯敦召开的2024年肿瘤免疫治疗学会年会（SITC 2024）上，披露了双特异性抗体新药AK132的机制研究成果。 AK132是一款靶向Claudin18.2/CD47双抗，也是公司第六个进入临床研究阶段的创新双抗。关于最新研究数据 1、在小鼠皮下移植瘤模型中： AK132显示出优于anti-CLDN18.2单抗的高效抗肿瘤药效；可有效抑制带有皮下MC38-hCD47hCLDN18.2肿瘤的小鼠的肿瘤生长；对CHO-K1-CLDN18.2/CD47细胞表现出ADCC活性；对KATOIII-CLDN18.2肿瘤细胞显示出增强的ADCP活性。其中，对CHO-K1-CLDN18.2/CD47细胞具有CDC活性。 2、在体外研究中： AK132对人红细胞的结合极少；不促进针对人红细胞的ADCP和ADCC活性；亦不引起红细胞凝集。关于AK132 AK132是一种“1+1”价态的不对称双特异性抗体，可同时靶向和阻断CLDN18.2和CD47，并具有野生型IgG1 Fc结构。研究显示，AK132能以高亲和力同时与人CLDN18.2和人CD47特异性地结合，一方面竞争性地阻断CD47与配体SIRPα的结合，阻断CD47-SIRPα相互作用，解除对肿瘤细胞吞噬作用的抑制，介导巨噬细胞对CLDN18.2+/CD47+肿瘤细胞的吞噬，促进免疫细胞的抗肿瘤功能。该药物降低了对CD47的亲和力，减少了抗体与红细胞的结合，有望降低临床上贫血发生的可能性，且可特异性靶向肿瘤双表达的CLDN18.2和CD47，提高对实体瘤的靶向性，逆转肿瘤对髓系细胞的先天免疫抑制。关于CLDN18.2/CD47双抗 Claudin18.2是Claudin家族中最受关注的靶点，在多种原发恶性肿瘤中异常激活和过度表达，尤其高发于胃癌、食管癌、胰腺癌、卵巢癌和肺腺癌等；CD47在多类肿瘤中呈现高表达。Claudin18.2和CD47均是继PD-1/L1之后被广泛寄予厚望的重要靶点，目前全球范围内尚无同靶点抗体药物获批上市。 CD47高表达于多种肿瘤细胞，通过与巨噬细胞表面的SIRPα结合释放“别吃我”信号，抑制巨噬细胞的吞噬作用。靶向CD47药物单药和联合治疗在血液肿瘤和实体瘤中均显示出良好的抗肿瘤疗效，是下一代肿瘤免疫治疗的热门靶点。据不完全统计，除AK132外，还有3款anti-CLDN18.2/CD47双特异性抗体位于临床研究阶段，分别为宝船生物BC007、凡恩世PT886和尚健生物的SG1906。关于康方生物康方生物成立于2012年，为国内首个国产双抗商业化落地的企业，拥有国际领先的创新体系-ACE 平台，以及Tetrabody 技术解决双抗链匹配的问题。公司发展历程近年来，公司收入整体呈现上涨的的趋势；由于许可费收入的减少，仅在2024H1出现了短暂的下滑。截至2024 年6 月30 日，公司总计拥有50 多个在研创新项目，涵盖肿瘤、自身免疫及代谢性疾病等多个领域，其中已有10 款产品处于商业化或注册性III 期临床试验阶段，包括41 款自主研发的产品获批上市以及2 款产品在NMPA 上市审评中，另有12个处于I/II 期临床研究阶段的新药分子。具体来看，PD-1/CTLA-4双抗卡度尼利和PD-1/VEGF双抗依沃西已经获批上市，另外4个双特异性抗体包括PD-1/LAG-3双抗AK129，TIGIT/TGF-β双功能融合蛋白AK130、PD-1/CD73双抗AK131、CLDN18.2/CD47双抗AK132，均处于临床研究阶段。参考资料 1、公司官网 2、中信建投、国联证券感谢关注、转发，转载授权、加行业交流群，请加管理员微信号“hxsjjf1618”。 “在看”点一下

抗体药物偶联物免疫疗法上市批准

2024-11-02

·摩熵医药

胃癌市场趋势：CLDN18.2靶点药物研发加速，信达、康方、恒瑞...竞相布局

注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需要得到授权。胃癌作为一种常见的恶性肿瘤，其治疗手段和药物研发一直是医药市场的关注焦点。随着医疗技术的不断进步和人们对健康需求的日益增长，胃癌市场的治疗方法和药物研发呈现出蓬勃发展的态势。其中，CLDN18.2靶点的发现为胃癌治疗带来了新的机遇。本文基于摩熵咨询（原药融咨询）最新权威发布的《胃癌药物市场研究专题报告》部分精彩内容，深入剖析胃癌治疗市场的最新趋势，特别聚焦于CLDN18.2靶点相关药物的研发动态，旨在为读者呈现该领域的前沿进展与广阔前景。 01 CLDN18.2有望成为胃癌靶向治疗理想靶点紧密连接蛋白（Claudin，CLDN）在邻近细胞间可形成紧密通道，调控离子、溶质等物质流通。CLDN18.2在胃癌、食管癌等恶性肿瘤中特异性高表达，且肿瘤细胞因增殖快、易侵袭转移等特性丧失紧密连接结构，导致其表面的CLDN18.2分子表位更易暴露出来。因此CLDN18.2在众多潜力型靶点中脱颖而出，有望成为胃癌靶向治疗理想靶点。目前，CLDN18.2可开发成多种不同类型药物，包括单抗、双抗、ADC、CAR-T，为胃癌治疗提供更多选择。 ICH是目前应用最广泛的检测手段，不同研究中CLDN18.2的表达值存在较大差异，不同种族之间阳性率差异性较高。在一项中国人群的研究中，胃印戒细胞癌CLDN18.2的阳性率高达95.2%。 02 CLDN18.2靶向药物市场现状及展望（1）靶向CLDN18.2的单克隆抗体药物 Zolbetuximab（佐妥昔单抗）是全球第一个靶向Claudin18.2（CLDN18.2）的IgG1单克隆抗体，其通过与肿瘤细胞表面CLDN18.2结合从而激活抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）和补体依赖的细胞毒性（CDC）效应诱导癌细胞死亡。 2024年3月，安斯泰来宣布其创新药物佐妥昔单抗（Zolbetuximab）获日本厚生劳动省批准，用于治疗不可切除晚期或复发性CLDN18.2阳性胃癌。目前，我国国家药监局药审中心已受理其上市申请。据摩熵医药（原药融云）数据库显示，目前全球已进入临床阶段的重点CLDN18.2单抗产品有近20款，其中进入III期临床及以上的共有4款，包括安斯泰来的Zolbetuximab、明济生物的FG-M108、创胜集团的osemitamab、奥赛康药业的ASKB-589。；处于II期临床阶段的有再鼎医药的ZL-1211、礼新医药的LM-102。 Osemitamab (TST001) 是创盛集团自主研发的一种高亲和力的靶向Claudin18.2的人源化单克隆抗体，具有增强的抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC）活性，在异种移植试验中显示出强大的抗肿瘤活性。中国和美国均一直在进行Osemitamab的临床试验(TranStar101/NCT04396821, TranStar102/NCT04495296)。美国FDA已授予Osemitamab用于治疗胃癌或胃食管结合部腺癌和胰腺癌患者的孤儿药资格认定。 2024年5月，创盛集团公布了Osemitamab联合纳武利尤单抗和CAPOX作为晚期胃或胃食管结合部腺癌一线治疗的I/IIa期G队列研究数据。该项研究的患者未经过CLDN18.2和PD-L1 CPS表达筛选入组，研究结果显示三联疗法取得令人鼓舞的疗效，特别在CLDN18.2高/中表达的患者群体中（无论PD-L1 CPS表达水平如何）尤为显著。 ASKB589为奥赛康自主研发的靶向CLDN18.2的重组人源化单克隆抗体药物。作为第二代抗CLDN18.2人源化单克隆抗体，ASKB589在对CLDN18.2的亲和力和特异性方面显著优于第一代产品。 ASKB589全球研发现状截图来源：摩熵医药全球药物研发数据库摩熵医药数据库显示，2023年10月，ASKB589注射液获CDE批准在中国开展III期关键性临床试验。其在II期临床试验中的优异表现，包括高的客观缓解率和疾病控制率，以及可接受的安全性和耐受性，均表明这种新疗法在治疗CLDN18.2阳性胃癌及胃食管交界处腺癌方面具有重大的临床应用价值。（2）靶向Claudin18.2的双抗药物双抗药物可以同时特异性结合2个抗原或抗原表位的人工抗体，已成为近几年新药研发的热点。目前关于CLND18.2双抗的另一个靶点大多针对免疫细胞相关分子设计，旨在发挥抗肿瘤免疫作用。主要为CD3/CLDN18.2、CD47/CLDN18.2、4-1BB/Claudin18.2、PD-1/CLDN18.2这几类。研究表明CD47-SIRPα信号轴是是癌症的先天免疫检查点，抗CD47和抗SIRPα可以阻断CD47-SIRPα抑制信号并促进巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬。摩熵医药数据库显示，目前已有多个CD47/CLDN18.2双抗进入临床阶段。如凡恩世生物的PT-886已进入Ⅱ期临床，宝船生物/三优生物的BC-007、康方生物的AK-132、尚健生物的SG-1906也已进入Ⅰ期临床。（3）靶向CLDN18.2 的ADC药物 ADC药物是最近几年抗肿瘤领域非常火热的领域，由具有生物活性的细胞毒性药物和mAb通过化学键连接而成，并由mAb搭载细胞毒性药物进入特定细胞发挥肿瘤杀伤作用。胃癌领域目前研究最多的ADC药物主要聚焦在HER2靶点上，但靶向CLDN18.2的ADC药物也在陆续进入临床阶段。部分ADC药物由CLDN18.2单抗与单甲基澳瑞他汀E结合而成，如阿斯利康的CMG-901、百时美施贵宝/礼新医药的LM-302、石药集团的COP-102；部分ADC药物由CLDN18.2单抗与DNA拓扑异构酶抑制剂结合而成，如恒瑞医药的SHR-A1904、NBE的SOT-102等。（4）CLDN18.2靶向的CAR-T疗法 CAR-T是通过基因工程手段，在T细胞的细胞膜上嵌合某种特定肿瘤抗原受体基因，形成修饰的T细胞，进而可特异性识别和结合肿瘤细胞表面的抗原，并引导T细胞杀伤特定的肿瘤细胞。 Satricabtagene autoleucel是目前研发进展最快的CLND18.2靶向的CAR-T疗法，也是在胃癌领域取得较好结果的CAR-T。在中国人群中开展了Ⅰ期临床试验，中期分析结果显示，CT041治疗既往接受过治疗的CLDN18.2阳性消化系统肿瘤患者的耐受性良好，总体人群ORR为48.6%，DCR为73.0%；在胃癌患者中，ORR为57.1%，DCR为75.0%，6个月OS率为81.2%。 03 胃癌市场的未满足临床需求与未来展望尽管胃癌治疗手段不断丰富，但晚期胃癌的整体预后仍不佳，单纯化疗效果提升进入瓶颈期，靶向药物选择有限，免疫单药在整体人群中疗效不佳，PD-1单抗联合化疗已成为一线治疗优先选择，但免疫联合策略有待进一步优化和提升。基于已公布的临床数据，CLDN18.2有望成为胃癌的第二个精准治疗靶点，左妥昔单抗已验证其胃癌成药性，国产药物研发势头正盛。2024 CSCO胃癌指南也推荐患者在术后进行IHC检测，以评估CLDN18.2表达情况。在CLDN 18.2靶向药物获批上市后，晚期复发患者能够根据既往检测结果及时接受相应靶向治疗。一线治疗方案预计为CLDN18.2单抗联合化疗联合/不联合PD-1单抗。目前，国内有多款药物正处于胃癌适应症的申请上市阶段，其中包括康方生物的卡度尼利单抗、阿斯利康的德曲妥珠单抗、和记黄埔医药的呋喹替尼以及安斯泰来的左妥昔单抗。这些新药为胃癌治疗带来了新的希望。结语随着医学研究的深入，胃癌治疗领域正迎来一场革命。CLDN18.2靶点的发现和相关药物的研发，不仅为胃癌患者提供了新的治疗选择，也为整个医药市场注入了新的活力。从单克隆抗体到双抗药物，再到ADC药物和CAR-T疗法，多样化的治疗手段正在逐步满足胃癌患者的临床需求。尽管挑战依然存在，但未来的治疗前景无疑是光明的。我们期待这些创新药物能够早日获批上市，为胃癌患者带来更有效的治疗方案，改善他们的生存质量和预后。市场研究专题报告：胃癌药物完整报告领取识别下方二维码领取 END 本文为原创文章，转载请留言获取授权联系我们，体验摩熵医药更多专业服务会议合作园区服务数据库咨询定制服务媒体合作点击阅读原文，了解更多品牌升级详情！

抗体药物偶联物细胞疗法免疫疗法临床2期临床3期

2023-11-03

·生物制药小编

四面楚歌，CD47还值得期待吗？

研究CD47抑制剂的生物制药公司，最近大多过的不太好。吉利德在其CD47靶向抗体Magrolimab上的数十亿美元赌注岌岌可危；艾伯维最近结束了与另一种抗CD47药物生产商天境生物的合作，并在去年8月终止了该候选药物的两项早期临床研究。CD47这个曾经看起来竞争激烈的领域，如今正是四面楚歌。一些业内人士推测，CD47抗体药物可能存在致命的缺陷。被认为是下一个PD-1CD47是一种广泛表达的跨膜糖蛋白，广泛表达于体细胞表面，可与信号调节蛋白 α (SIRP α)、血小板反应蛋白 (TSP1) 以及整合素相互作用，介导凋亡、增殖、免疫等一系列反应。其作用机制是与巨噬细胞表面的SIRPα结合，形成CD47-SIRPα信号复合物，进而促进“别吃我”信号的释放，这些信号抑制巨噬细胞介导的吞噬作用，保护正常细胞免受免疫系统的损害。癌细胞利用这个“被吃我”信号机制，在肿瘤细胞表面表达高水平的CD47,实现免疫逃逸。研究者认为抑制癌细胞中 CD47 信号可能促进巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬，从而限制肿瘤生长，这为抗肿瘤治疗提供了新的可行的免疫靶点。由于CD47的作用机制与PD-1类似，又能广泛表达在不同的癌细胞，所以CD47被看成是下一个PD-1。全球药企都希望再现PD-1的传奇，从CD47赛道中挖出下一个“全球药王”。据统计，目前全球已有超百款针对CD47靶点的药物处于临床研究阶段，涉及单抗、双抗和融合蛋白等药物类型。其中，仅国内就有36款产品进入临床阶段，涉及天境生物、康方生物和信达生物等超30家药企。不过，由于CD47容易出现安全性问题，研发失败率高，至今没有一款CD47靶向药物能获批上市。难以解决的安全性难题CD47药物研发遇到的第一个问题就是对红细胞的误伤，这是因为CD47不仅表达于肿瘤细胞，还表达于正常的红细胞表面，在正常生理条件下主导红细胞在体内的清除和平衡。在杀伤肿瘤时会波及到红细胞，引发贫血、血小板减少症等血液毒性问题。第一代CD47单抗如Arch Oncdogy公司的Ti-061、新基公司的CC-90002以及Surface Oncology公司的SFR231均由于严重的血液不良反应而被迫终止开发。自此，行业内对CD47药物的成药价值产生了严重质疑。直到2019年，Forty Seven公司展示了其自行研发的IgG4 CD47单抗Hu5F9-G4（Magrolimab）的临床数据，优秀的疗效重新燃起了行业内对CD47的希望。为了解决细胞毒素问题，各大药企采用了不同的研发策略。其中抗体亚型的选择是一大关键，一般而言，针对免疫细胞上靶点，多选IgG4抗体，如K药、O药；针对肿瘤细胞表面靶点，多选择IgG1抗体，如美罗华、赫赛汀等。由于CD47在肿瘤细胞表面表达，理论上应选择Fc效应器功能最强的IgG1型抗体，但由于CD47在正常细胞中的广泛表达，IgG1抗体血液毒性问题可能难以解决。IgG1单药可以展现出一定的抗肿瘤活性，但可能存在安全性问题。而临床上，Fc效应器功能较弱的IgG4、IgG2亚型单抗单药基本无效，多以联合用药为主。Magrolimab就是选择在Fc端采用IgG4亚型而非IgG1亚型，通过削弱抗体的杀伤力来实现减毒目标，并选择联合化疗药物阿扎胞苷，但是结果也是差强人意。一些药企开始将注意力落在了针对CD47亲和力的改造策略和双抗的尝试上。所谓针对CD47亲和力的改造策略，其实就是只结合肿瘤细胞的CD47，不结合红细胞等正常组织的CD47，实现方式有两种：要么利用特殊的SIRPα结合CD47的结构域，要么筛选只针对肿瘤CD47的特殊偏向性抗体。例如，辉瑞斥资22.6亿美元收购的Trillium Therapeutics，以及国内药企宜明昂科、天境生物和康方生物，都是采取这种策略来研发CD47药物。但是不管是哪种策略都会面临新的问题。药企相继折戟对于CD47来说，最严峻的一个问题是，一些生物科技巨头付出了很多努力，都无法将其转化为有效的治疗方法。鉴于Magrolimab让行业看到了新希望，2020年3月，吉利德发布公告称，将支付49亿美元现金来收购Forty Seven，获得该公司旗下的Magrolimab。随后更多的热钱涌入其中，艾伯维与天境生物达成了协议，辉瑞以22.2亿美元收购了两种抗CD47蛋白的生产商Trillium Therapeutics。但是大厂们的入局，以及相继的碰壁，又给CD47的药物研发泼上了冷水。去年1月份，由于研究人员报告的可疑意外严重不良反应（SUSARs）在各研究组间存在明显的不平衡，FDA部分暂停了吉利德Magrolimab+阿扎胞苷的联合研究。虽然3个月后，FDA解除了临床搁置，但是几个月后的八月份，Magrolimab再次因为临床疗法问题碰壁，一项Ib期研究发现，在接受Magrolimab+阿扎胞苷治疗的AML患者中，28.7%发生了与抗CD47药物相关的贫血。今年7月份，吉利德因疗效问题，终止CD47单抗Magrolimab联合阿扎胞苷治疗高风险MDS的III期ENHANCE研究；8月份，FDA暂停了Magrolimab在AML患者中的部门临床试验；9月底，吉利德宣布停止Magrolimab用于TP53突变急性髓系白血病（AML）的ENHANCE-2研究，原因是与现有标准治疗相比，Magrolimab在TP53突变的AML患者中显示出生存获益的可能性并不大。今年9月，艾伯维全面终止与天境生物就CD47单抗在研药物——来佐利单抗等产品的合作协议。但其实在去年艾伯维就有想要终止合作的迹象，2022年8月，艾伯维就决定停止来佐利单抗联合阿扎胞苷和维奈托克治疗MDS和AML的全球1b期临床试验。一些好消息今年10月份，ALX Oncology公布了其CD47单抗Evorpacept治疗Her2阳性胃癌的Ⅱ期临床试验的中期数据，并宣布将在2024年下半年进入III期试验，扭转了该领域近期的颓势。ALX首席执行官Jason Lettmann表示这一积极的结果证明了抗CD47疗法的故事仍在继续。与吉利德的Magrolimab选择在Fc端采用不同亚型的策略不同的是，ALX Oncology采取让“Fc域”灭活的策略。由于失活突变的Fc域无法募集巨噬细胞，因而不会对红细胞造成伤害。放弃CD47抗体引发的杀伤作用，仅利用其将肿瘤细胞充分暴露，联合其他疗法杀死肿瘤。10月3日，ALX宣布其CD47抑制剂Evorpacept（ALX-148）联合曲妥珠单抗、雷莫西尤单抗和紫杉醇治疗HER2阳性胃或为食管交界处（GEJ）癌患者的国际多中心ASPEN-06试验在预先指定的2期部分中期分析中获得积极结果。接受Evorpacept +曲妥珠单抗、雷莫西尤单抗+紫杉醇联合治疗的ORR为52%，而仅接受后三种药物治疗的对照组为22%。ALX计划明年报告该试验的最终分析结果。ALX也并非一帆风顺，该公司最近取消了Evorpacept用于治疗骨髓增生异常综合征（MDS）和急性髓系白血病（AML）的CD47项目。ALX解释说，Evorpacept在这两种血液癌症中的作用机制不同于在实体瘤中的作用机制。在针对CD47亲和力的改造策略方面，也有一些好消息传出。辉瑞收购的Trillium改造策略是利用特殊的SIRPα结合CD47的结构域，通过天然变体V2的Domain1（一种特殊的SIRPα亚型）来结合肿瘤细胞表面的CD47，研发了针对IgG1的TTI-621和针对IgG4的TTI-622两种均没有红细胞毒性的融合蛋白管线。近日，辉瑞的发言人对外表示其抗CD47候选药物Maplirpacept已经显示出与红细胞结合最少的情况，并且很少有贫血的报告病例。该发言人说，Maplirpacept对癌细胞和巨噬细胞都有作用，在超过75例患者的研究中，Maplirpacept作为单药疗法显示出“令人鼓舞的活性”。目前，辉瑞正在进行卵巢癌、多发性骨髓瘤和弥漫性大b细胞淋巴瘤的I期和II期试验。国内的药企也在各自的策略下顺利推进中。宜明昂科也是采用特殊的SIRPα结合CD47的结构域策略，目前，公司布局了7款CD47药物，其中进度最快的IMM01正在推进多项联合疗法；天境生物和康方生物选择筛选只针对肿瘤CD47的特殊偏向性抗体的改造策略，天境生物的来佐利单抗已于2023年4月在中国启动了治疗MDS的Ⅲ期临床研究。康方生物莱法利单抗是目前国内唯一针对三阴乳腺癌适应症的CD47靶向药物，联合阿扎胞苷治疗MDS的随机、双盲、全球多中心II期临床研究已于9月26日获FDA批准。还有一些企业在尝试双抗的研发，包括CD47/PD-L1双抗（如迈威生物的6MW3211、百奥泰的BAT7104）和CD47/CLDN18.2双抗（如康方的AK132、宝船生物的BC007）。虽然艰难坎坷一直都在，但是各个药企都在自己的创新之路上奔跑。参考来源：1.https://www.biospace.com/article/embattled-researchers-see-path-forward-for-anti-cd47-cancer-drugs/2.https://baijiahao.baidu.com/s?id=1779146583620953723&wfr=spider&for=pc3.https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA4MzgzMDM5Mg==&mid=2651739174&idx=3&sn=056c6cc0bfbf749fbf5b42bdd97f4b40&chksm=840a8731b37d0e275dc824bb6ea94925ca05d4164f5a5da489151cda3be59feb08fddd65aacc&scene=274.https://baijiahao.baidu.com/s?id=1779171563869776831&wfr=spider&for=pc5.https://it.sohu.com/a/713979727_1211245436.https://weixin.sogou.com/weixin?query=CD47&_sug_type_=&sut=1519&lkt=5%2C1698737045086%2C1698737046345&s_from=input&_sug_=y&type=2&sst0=1698737046455&page=2&ie=utf8&w=01019900&dr=1

临床1期

100 项与 BC007抗体相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
晚期恶性实体瘤	临床1期	中国	宝船生物医药科技（上海）有限公司	2023-03-27
CLDN18.2阳性实体瘤	临床1期	中国	宝船生物医药科技（上海）有限公司	2023-03-27