Pancreatic cancer driven by the KRAS^G12D mutation faces therapeutic challenges from KRAS undruggability and acquired resistance to inhibitors like MRTX1133 via secondary mutations (e.g., Q95/Y96). Here, we report ZJK-807, a novel cereblon (CRBN)-based proteolysis-targeting chimera (PROTAC), conjugating a KRAS^G12D inhibitor to a CRBN ligand. It selectively degrades KRAS^G12D (DC₅₀ = 79.5 ± 5.4 nM in AsPC-1 cells) with minimal impact on wild-type KRAS or other mutants (G12C/S/V, G13D), inducing mutant-specific cytotoxicity. Critically, ZJK-807 overcomes secondary mutation resistance by degrading mutant KRAS^G12D and suppressing resistant cell growth where MRTX1133 fails. Transcriptomic analysis revealed that ZJK-807 suppresses RAS/MAPK signaling and uniquely modulates TNF signaling and eukaryotic ribosome biogenesis, suggesting distinct mechanistic advantages. In vivo, ZJK-807 (30 mg/kg, subcutaneous) achieved 47% tumor growth inhibition in AsPC-1 xenografts with favorable pharmacokinetics. This study presents a CRBN-based PROTAC to selectively target and degrade resistant KRAS^G12D mutants, establishing a groundbreaking approach for KRAS-driven malignancies.

2025-07-01·JOURNAL OF MOLECULAR BIOLOGY

Switch II Pocket Inhibitor Allosterically Freezes KRASG12D Nucleotide-binding Site and Arrests the GTPase Cycle

Article

作者: Kim, Ha-Neul ; Gebregiworgis, Teklab ; Gasmi-Seabrook, Geneviève M C ; Uchida, Arisa ; Ikura, Mitsuhiko ; Marshall, Christopher B

KRAS is frequently mutated in multiple cancers, with the most common mutation being G12D. The recently developed KRAS^G12D inhibitor MRTX1133 binds a cryptic allosteric pocket near switch II (SII-P), similar to covalent G12C inhibitors, with remarkable picoM non-covalent affinity. Despite its advancement to clinical trials, some aspects of the molecular mechanisms-of-action remain unclear, indicating a need to uncover the mechanisms underlying MRTX1133 efficacy and potential acquired resistance, thus we characterized the biochemical and biophysical outcomes of MRTX1133 binding KRAS. Hydrogen/deuterium exchange experiments showed that MRTX1133 binding to the induced SII-P reduces the overall conformational plasticity of KRAS^G12D. This extends well beyond SII-P, with the nucleotide-binding regions (P-loop and G-3/4/5-box motifs) particularly exhibiting stabilization. This conformational rigidification by MRTX1133 is coupled with complete arrest of the GTPase cycle: When the compound engages KRAS^G12D-GDP, both intrinsic and GEF-mediated nucleotide exchange are blocked while engagement of KRAS^G12D-GTP blocks both intrinsic and GAP-mediated hydrolysis. MRTX1133 attenuates the interaction between activated KRAS^G12D and the RAS-binding domain of the effector BRAF. The binding site in Switch I remains flexible, which enables binding, albeit with ∼10-fold lower affinity, and remarkably, this interaction with BRAF reverses the compound's blockage of intrinsic GTP hydrolysis. Unlike KRAS^WT, GDP-loaded KRAS^G12D surprisingly maintains a low-affinity interaction with BRAF-RBD, but MRTX1133 can circumvent this mutant-specific abnormal interaction. Taken together, MRTX1133 allosterically 'freezes' the KRAS^G12D nucleotide-binding site conformation, arresting the canonical GTPase cycle of this oncogenic mutant. This provides a framework for understanding the mechanisms-of-action of SII-P-directed inhibitors and how tumours may acquire resistance.

2024-08-02·EXPERT OPINION ON THERAPEUTIC PATENTS

Inhibition of GTPase KRAS ^G12D : a review of patent literature

Review

作者: Li, Xiaoran ; Li, Yuhang ; Zhang, Xiaojin ; Yang, Le

INTRODUCTION:

KRAS is a critical oncogenic protein intricately involved in tumor progression, and the difficulty in targeting KRAS has led it to be classified as an 'undruggable target.' Among the various KRAS mutations, KRAS^G12D is highly prevalent and represents a promising therapeutic target, yet there are currently no approved inhibitors for it.

AREA COVERED:

This review summarizes numerous patents and literature featuring inhibitors or degraders of KRAS^G12D through searching relevant information in PubMed, SciFinder and Web of Science databases from 2021 to February 2024, providing an overview of the research progress on inhibiting KRAS^G12D in terms of design strategies, chemical structures, biological activities, and clinical advancements.

EXPERT OPINION:

Since the approval of AMG510 (Sotorasib), there has been an increasing focus on the inhibition of KRAS^G12D, leading to numerous reports of related inhibitors and degraders. Among them, MRTX1133, as the first KRAS^G12D inhibitor to enter clinical trials, has demonstrated excellent tumor suppression in various KRAS^G12D-bearing human tumor xenograft models. It is important to note, however, that understanding the mechanisms of acquired resistance caused by KRAS inhibition and developing additional combination therapies is crucial. Moreover, seeking covalent inhibition of KRAS^G12D also holds significant potential.

项与 KRAS G12D抑制剂(亚盛医药) 相关的新闻（医药）

2025-09-29

·劲方医药GenFleet

首例患者入组：劲方医药启动分子胶Pan RAS (ON) 抑制剂GFH276 I/II期临床研究

劲方医药（2595.HK）宣布GFH276治疗RAS突变型晚期实体瘤的I/II期试验首例患者近日完成入组。国家药品监督管理局已于9月初批准GFH276进入一项开放标签及多中心研究的临床试验申请，该产品为劲方自主开发的分子胶Pan RAS（ON）抑制剂、拥有全球权益。沙利文数据显示2025年全球癌症发病人数预计达到近2200万，其中约30%（超过650万）癌症患者的肿瘤细胞中会出现不同亚型的RAS基因（KRAS、NRAS、HRAS）突变。目前全球尚无泛RAS靶向药获批上市，GFH276开发进度位于Pan RAS（ON）抑制剂赛道的全球前三位。GFH276为劲方管线中第三款进入临床研究的RAS靶向疗法，目前KRAS G12C抑制剂氟泽雷塞（GFH925）已成功上市、GFH375则位于口服KRAS G12D抑制剂开发第一梯队。 GFH276临床研究的Ia期试验将在中山大学肿瘤防治中心、上海复旦大学附属肿瘤医院等约10家研究中心开展，整体I期试验主要研究目的为评估GFH276在患者当中的安全性/耐受性以及II期推荐剂量，并评估GFH276的初步疗效和药代动力学特征。 GFH276可靶向抑制多数活化状态的野生/突变型RAS蛋白。依据今年AACR年会壁报数据：GFH276在多种RAS突变肿瘤模型中，显示了相较于海外同类产品的更低起效剂量和更佳药代动力学特征，并在激酶选择性和安全相关靶点测试中展现良好的安全性及靶向特异性；此外在多种机理诱导的KRAS抑制剂耐药细胞系中，均保持强效活性、显示多重抗耐药潜力。劲方医药首席医学官汪裕博士： “通过氟泽雷塞和GFH375的成功开发，我们已经积累了丰富的RAS靶向疗法研发经验。GFH276是劲方管线中首个进入临床研究的分子胶产品，公司自研的EGFR-Pan RAS ADC也进入临床申报阶段。多靶点、多元化分子形态的创新产品展现了公司RAS疗法矩阵的深度，我们也期待GFH276在临床研究中展现良好疗效、造福患者。” 关于RAS蛋白及GFH276 RAS蛋白为二元分子开关，在与GDP（二磷酸鸟苷）结合的失活状态和与GTP（三磷酸鸟苷）结合的活化状态之间切换，以此调控RAF-MEK-ERK、PI3K-AKT-mTOR等通路。RAS的致癌突变导致其 GTP 水解酶活性被破坏，从而令RAS蛋白主要以活化的GTP结合形式存在，会导致细胞恶性增殖和生物行为学的改变。RAS家族蛋白主要分为KRAS、HRAS、NRAS三大类，其中KRAS突变是肿瘤中最常见的基因突变之一。 GFH276为机制独特的口服小分子Pan RAS（ON）抑制剂，采用三复合物作用机制(CypA-GFH276-RAS)，可更高效抑制多数活化状态的野生/突变型RAS蛋白亚型，包括常见的KRAS突变型（G12C、G12D、G12V等）以及NRAS、HRAS亚型蛋白。临床前研究显示，GFH276呈现剂量依赖式的抗肿瘤活性并促进肿瘤消退；与第一代SIIP（switch II pocket）结合型KRAS抑制剂相比，GFH276有望克服现有药物导致的适应性、获得性耐药局限。关于劲方医药劲方医药（2595.HK）是一家全球布局的创新药物开发企业，聚焦肿瘤、免疫类疾病领域高度未满足的临床需求，以疾病生物学机理和临床转化医学为核心，构建并发挥自主化、一体化研发体系优势，主攻尚无临床验证的创新靶点与适应症，并拥有全球自主知识产权。自2017年成立以来，劲方医药已建立包含多个自主研发的“全球新”大、小分子项目，多个产品在中国、欧洲、美国进入全球多中心临床试验，包括多项后期或关键性临床研究。达伯特®（氟泽雷塞）为劲方管线中首个国内上市获批产品，也是国内首个、全球第三个上市的KRAS G12C抑制剂；目前公司已形成RAS靶向疗法的一体化深耕矩阵，包括多靶点、多种分子类型的选择性及泛RAS抑制剂，多个产品开发进度在国内外同靶点赛道处于领先，且研究数据多次登陆国际学术会议突破性研究摘要及口头报告。同时，公司积极拓展其他“全球新”靶向药开发，采用协同机制打造全球首创的多类型双靶点疗法；并结合临床需求与治疗理念的创新，以产品矩阵进军胰腺癌、非小细胞肺癌、恶病质等大适应症市场。劲方已获得国家级专精特新“小巨人”、国家级高新技术企业称号，并获得上海市专精特新中小企业、上海市跨国公司研发中心、上海市企业技术中心认定。公司近年来不断深化商业合作网络，已与多个境内外上市公司达成战略授权协议、或开展“全球新”临床合作并已取得积极进展。前瞻性声明本新闻稿包含的特定信息可能包含或可能构成非历史事实的前瞻性陈述。前瞻性陈述可通过使用如下具有前瞻性的词汇辨识，例如“预计”、“相信”、“计划”、“预估”、“期望”、“将”、“可能”、“应”和其他具有类似含义的词汇。前瞻性陈述表达了公司对未来的信念、计划、预估以及期望，是基于公司管理层目前对于公司的经营情况和市场变化情况（该等变化情况不受其控制）所持的信念、计划、预估以及期望而作出。受市场、政策、研发等不确定性因素影响，实际结果可能与该等前瞻性陈述有较大差异。在前述不确定性的前提下，公司不保证前瞻性陈述的准确性、完整性或可实现性，并提请您注意不应单独依赖于该等前瞻性陈述，公司及其任何董事、管理人员、雇员、股东、代理人、关联方、顾问或代表均不因使用相关文稿而对您或其他人士承担任何责任。请您审慎评估，并参考公司正式披露文件作出决策。

AACR会议抗体药物偶联物临床1期申请上市临床结果

2025-09-19

·药咖荟

热烈祝贺劲方医药正式在港交所上市！

吕强 CBIITA常务理事劲方(北京)医药科技有限公司董事长今日（9月19日），中国创新药企劲方医药（股票代码：2595.HK）正式登陆香港联交所主板，发行价20.39港元/股，超额配售前发行规模达2.33亿美元，创2022年以来港股18A生物科技公司最大IPO纪录。此次上市获得9家顶级基石投资者加持，包括RTW基金、奥博资本、瑞银资管等国际知名机构，认购总额达1亿美元，同样刷新近年18A板块基石投资规模。作为港股首家IPO阶段即拥有上市新药与多笔BD授权收入的Biotech，劲方医药的上市标志着中国创新药企从“研发投入”到“自我造血”的战略转型进入新阶段。劲方医药为IPO阶段首个拥有上市产品及授权收入的18A板块新药企业。氟泽雷塞为国内首个、全球第三个上市的KRAS G12C抑制剂，劲方在氟泽雷塞开发经验的基础上已完成多靶点、多分子形态的选择性及泛RAS抑制剂布局。氟泽雷塞同时开启了公司的商业合作之路、并持续获得授权收入，自2021年以来劲方已与信达生物、SELLAS生命科学、Verastem Oncology等国内外上市企业达成授权交易。此外，公司在上市前私募融资总额为14.21亿元，多家优秀的领投方及跟投机构多轮加持，劲方也以高效的资金使用效率及自我造血能力，在八年的创业运营过程中不断突破、打造了与时俱进的“全球新”管线。通过自主研发及与国内外伙伴的临床、商业合作，目前劲方管线中多个原研产品的开发速度位于国内或国际同赛道领先。氟泽雷塞立项六年后获批上市、并率先获得KRAS抑制剂的国内上市优先审评资格；GFH375则位于口服KRAS G12D抑制剂开发第一梯队，中美多项单药及联合疗法研究展现了该产品治疗胰腺癌、非小细胞肺癌等瘤种的优秀初步疗效，国内单药疗法也将进入针对胰腺癌和非小细胞肺癌的关键性研究；本月，公司管线中的分子胶泛RAS抑制剂GFH276也在国内临床获批进入I/II期临床研究，进度位于国内泛RAS抑制剂开发第一梯队。此外公司采用双靶点协同机制推出多个全球首创的双靶点疗法，并结合临床需求与治疗理念的创新，以产品矩阵进军胰腺癌、一线非小细胞肺癌（NSCLC）、恶病质等大适应症市场。KROCUS研究采用全球首个KRAS+EGFR一线治疗NSCLC方案，为潜在一线标准疗法；GFS202A为全球首个临床阶段GDF15/IL-6双抗的恶病质疗法，有望面向心衰、慢阻肺、慢性肾炎等多种与恶病质相关的慢性疾病；FAScon则为全球首创、功能性抗体+靶向药载荷的新型抗体偶联药物平台，并结合机制协同的大小分子靶向药，有望变革传统ADC药物开发。参考资料： 1.劲方医药官微 END ▲点击图片了解《聚焦“国之大者”CBIITA 联合体荣获“中国产学研合作十大好平台”》更多优质内容，欢迎关注媒体合作投稿转载/资料领取/加入社群请添加药小咖与/智/者/同/行为/创/新/赋/能

IPO优先审批抗体药物偶联物申请上市上市批准

2025-08-14

·新药猎人笔记

WCLC：劲方医药重磅KRAS G12D抑制剂在NSCLC的ORR提升至57.7%！

刚刚，劲方医药宣布其自主研发的KRAS G12D抑制剂GFH375的最新研究数据摘要将亮相世界肺癌大会（WCLC）小型口头报告。此次公布的最新数据进一步展示了GFH375在治疗KRAS G12D突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的显著疗效和良好的安全性，为该领域的临床研究带来了新的突破。临床数据亮点截至2025年7月15日，GFH375在28名NSCLC患者中的中位随访时间为4.5个月。研究结果显示，多个剂量组均已观察到肿瘤缓解。在26名可评估的NSCLC患者中，客观缓解率（ORR）达到57.7%，疾病控制率（DCR）为88.5%。特别是在600 mg QD（RP2D，即推荐的II期剂量）剂量组中，ORR高达68.8%，DCR达到93.8%。这些数据表明，GFH375在治疗KRAS G12D突变NSCLC患者中展现出强大的抗肿瘤活性和良好的耐受性。 142名入组患者当中最常见治疗相关不良事件（TRAE）主要为1-2级，在20%以上患者当中的最常见TRAE包括腹泻、恶心、呕吐、贫血等；3级以上TRAE发生率为27.5%，严重不良事件发生率为7.7%，无治疗相关死亡发生。关于此项试验的更多研究数据，将在大会报告现场公布。 KRAS G12D突变在36%的泛肝癌导管无癌无癌（PDAC）病例、12%的结肠直肠肿瘤和4%的非小细胞肺癌中表达。目前，GFH375已在中国进入II期临床研究阶段，并在美国启动了I/IIa期临床研究。 GFH375/VS-7375（口服KRAS G12D抑制剂）获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 授予快速通道资格认定，用于KRAS G12D突变局部晚期或转移性胰腺导管腺癌（PDAC）的一线及后线治疗。 GFH375是一种口服高活性、高选择性的小分子KRAS G12D抑制剂。它通过非共价结合KRAS G12D蛋白，阻止其与下游效应蛋白结合，从而破坏其在细胞中对下游通路的激活，最终抑制肿瘤细胞的增殖。这种独特的机制使其在治疗KRAS G12D突变的肿瘤中具有显著优势。KRAS G12D突变是非小细胞肺癌中最常见的基因突变之一，传统治疗方法对该突变的疗效有限，GFH375的出现为这类患者带来了新的希望。结束语：就在这周二，我们报道了拜耳亿13亿美元总付款引进一款处于临床1期的KRAS G12D抑制剂。如今劲方医药以重磅数据亮相WCLC，展现出同类最优潜质。

临床2期快速通道临床1期

100 项与 KRAS G12D抑制剂(亚盛医药) 相关的药物交易

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