KRAS G12D inhibitor(Ascentage Pharma)

今日（8月14日），劲方医药宣布小分子KRAS G12D抑制剂GFH375单药治疗非小细胞肺癌（NSCLC）患者的最新临床研究数据入选世界肺癌大会（WCLC）突破性研究摘要（LBA）及小型口头报告。1/2期研究显示GFH375治疗KRAS G12D突变实体瘤患者的整体安全性良好，并在NSCLC患者治疗中显示突出疗效、及安全性/耐受性良好。今年WCLC大会将于9月6-9日在西班牙巴塞罗那召开，GFH375最新报告将于9月7日发布。 GFH375于2024年6月获批进入1/2期中国国内临床试验，目前已有142名KRAS G12D突变患者接受GFH375单药治疗，其中包括28名NSCLC（均为肺腺癌）患者及85名胰腺导管腺癌（PDAC）患者。截至今年7月15日，28名NSCLC患者中位随访时间为4.5个月，目前多个剂量组均已观察到肿瘤缓解；26名可评估NSCLC患者的客观缓解率（ORR）为57.7%、疾病控制率（DCR）为88.5%，其中600 mg QD (RP2D)剂量组ORR为68.8%、DCR为93.8%。 RAS家族蛋白主要分为KRAS、HRAS、NRAS三大类，其中KRAS突变是肿瘤中最常见的基因突变之一。在KRAS基因突变中，G12D、G12V、G12C突变型占比位列前三。KRAS G12D突变型在KRAS突变中最为常见，主要出现在胰腺导管腺癌、结直肠癌、肺腺癌患者中，且多见于无吸烟史、PD-1抑制剂单药疗效不佳的人群。 GFH375为口服高活性、高选择性小分子KRAS G12D（ON/OFF）抑制剂，通过非共价形式结合KRAS G12D蛋白，抑制其与下游效应蛋白结合，从而在细胞中破坏KRAS G12D对下游通路的持续活化，最终高效抑制肿瘤细胞增殖。临床前研究已显示GFH375单药对肿瘤生长的抑制效应随用药剂量和周期增长而提升，且在激酶选择性和安全性靶点测试中显示低脱靶风险。  2023年8月，劲方医药与Verastem Oncology对劲方开发的三款产品达成授权及早期合作开发协议。2025年1月，Verastem宣布对GFH375/VS-7375行使选择权，获得GFH375在大中华区之外的开发和商业化权利。 目前积累的临床数据显示GFH375整体安全性可控、耐受性良好，未见新的安全性信号。截至今年6月17日，142名入组患者当中最常见治疗相关不良事件（TRAE）主要为1-2级，在20%以上患者当中的最常见TRAE包括腹泻、恶心、呕吐、贫血等；3级以上TRAE发生率为27.5%，严重不良事件发生率为7.7%，无治疗相关死亡发生。 劲方医药新闻稿表示，期待在9月初向业界展示这款口服KRAS G12D抑制剂治疗大适应症瘤种的潜力，并将在之后针对PDAC及NSCLC规划关键性研究。 参考资料：[1]WCLC LBA：劲方医药GFH375（KRAS G12D抑制剂）突破性研究摘要将亮相世界肺癌大会小型口头报告. From https://mp.weixin.qq.com/s/wa-T1Qex_BWI5TGYeyNd3Q  免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

劲方医药宣布GFH375单药治疗非小细胞肺癌（NSCLC）患者的最新临床研究数据入选世界肺癌大会（World Conference on Lung Cancer, WCLC）突破性研究摘要（late-breaking abstract, LBA）及小型口头报告。I/II期研究显示GFH375治疗KRAS G12D突变实体瘤患者的整体安全性良好，并在NSCLC患者治疗中显示突出疗效、及安全性/耐受性良好。今年WCLC大会将于9月6-9日在西班牙巴塞罗那召开，GFH375最新报告将于9月7日发布。 GFH375于2024年6月获批进入I/II期国内临床试验，目前已有142名KRAS G12D突变患者接受GFH375单药治疗，其中包括28名NSCLC（均为肺腺癌）患者及85名胰腺导管腺癌（PDAC）患者。截至今年7月15日，28名NSCLC患者中位随访时间为4.5个月，目前多个剂量组均已观察到肿瘤缓解；26名可评估NSCLC患者的客观缓解率（ORR）为57.7%、疾病控制率（DCR）为88.5%，其中600 mg QD (RP2D)剂量组ORR为68.8%、DCR为93.8%。 GFH375X1101研究小型口头报告 LBA标题：GFH375治疗KRAS G12D突变晚期非小细胞肺癌患者的疗效及安全性 场次：New Treatment Strategies in Other Than EGFR-Positive Tumors 汇报人：李子明教授（上海胸科医院） 场次时间：2025年9月7日12:00 PM - 1:15 PM（西班牙时间） 目前积累的临床数据显示GFH375整体安全性可控、耐受性良好，未见新的安全性信号。截至今年6月17日，142名入组患者当中最常见治疗相关不良事件（TRAE）主要为1-2级，在20%以上患者当中的最常见TRAE包括腹泻、恶心、呕吐、贫血等；3级以上TRAE发生率为27.5%，严重不良事件发生率为7.7%，无治疗相关死亡发生。关于此项试验的更多研究数据，将在大会报告现场公布。 劲方医药首席医学官汪裕博士 ”GFH375单药治疗晚期实体瘤的初步研究数据在今年6月入选了ASCO年会快速口头报告。现在我们很高兴看到GFH375治疗NSCLC的初步研究数据，将再次登陆国际学术会议的报告环节、并入选本届WCLC突破性研究摘要。我们期待在9月初，向大家展示这款口服KRAS G12D抑制剂治疗大适应症瘤种的潜力和市场前景，并将在之后针对PDAC及NSCLC规划关键性研究，以更快的速度推进GFH375临床开发、早日造福全球患者。“ 关于KRAS G12D突变及GFH375/VS-7375 RAS蛋白为二元分子开关，在与GDP（二磷酸鸟苷）结合的失活状态和与GTP（三磷酸鸟苷）结合的活化状态之间切换，以此调控RAF-MEK-ERK、PI3K-AKT-mTOR等通路。RAS的致癌突变导致其 GTP 水解酶活性被破坏，从而令RAS蛋白主要以活化的GTP结合形式存在，会导致细胞恶性增殖和生物行为学的改变。RAS家族蛋白主要分为KRAS、HRAS、NRAS三大类，其中KRAS突变是肿瘤中最常见的基因突变之一。在KRAS基因突变中，G12D、G12V、G12C突变型占比位列前三。 KRAS G12D突变型在KRAS突变中最为常见，主要出现在胰腺导管腺癌、结直肠癌、肺腺癌患者中，且多见于无吸烟史、PD-1抑制剂单药疗效不佳的人群。其中，胰腺导管腺癌（PDAC）患者出现KRAS G12D突变比例最高（约40%），长期缺乏有效靶向疗法、且患者五年生存率低于10%。GFH375为口服高活性、高选择性小分子KRAS G12D（ON/OFF）抑制剂，通过非共价形式结合KRAS G12D蛋白，抑制其与下游效应蛋白结合，从而在细胞中破坏KRAS G12D对下游通路的持续活化，最终高效抑制肿瘤细胞增殖。临床前研究已显示GFH375单药对肿瘤生长的抑制效应随用药剂量和周期增长而提升，且在激酶选择性和安全性靶点测试中显示低脱靶风险。  2023年8月，劲方医药与纳斯达克上市公司Verastem Oncology（纳斯达克股票代码：VSTM）对劲方开发的三款产品达成授权及早期合作开发协议。2025年1月，Verastem宣布对GFH375/VS-7375行使选择权，获得GFH375在大中华区之外的开发和商业化权利。 关于劲方医药 劲方医药是一家全球布局的创新药物开发企业，聚焦肿瘤、免疫类疾病领域高度未满足的临床需求，以疾病生物学机理和临床转化医学为核心，构建并发挥自主化、一体化研发体系优势，主攻尚无临床验证的创新靶点与适应症，并拥有全球自主知识产权。 自2017年成立以来，劲方医药已建立包含多个自主研发的“全球新”大、小分子项目，多个产品在中国、欧洲、美国进入全球多中心临床试验，包括多项后期或关键性临床研究。达伯特®（氟泽雷塞）为劲方管线中首个国内上市获批产品，也是国内首个、全球第三个上市的KRAS G12C抑制剂，曾获得国家药品监督管理局优先审评及两项突破性疗法资格认定；氟泽雷塞、西妥昔单抗的一线联合疗法也在欧洲进入II期研究，为全球首个KRAS、EGFR抑制剂一线非小细胞肺癌联用治疗方案。 目前，公司已形成RAS靶向疗法的一体化深耕矩阵，并积极拓展其他“全球新”靶向药及新类型疗法管线开发。同时，公司近年来不断深化商业合作网络，已与多个境内外上市公司达成战略授权协议、或开展“全球新”临床合作并已取得积极进展。