Suzhou Yasheng Pharmaceutical Co., Ltd.

6月8日，亚盛医药宣布，公司已在第58届美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，以壁报形式公布了在研原创新药、新型FAK抑制剂和第三代ALK/ROS1酪氨酸激酶抑制剂（TKI）APG-2449治疗对二代TKI耐药的ALK/ROS1+ 非小细胞肺癌（NSCLC）和恶性间皮瘤患者的首次人体I期试验数据。APG-2449为首个进入临床阶段的本土原研的第三代ALK抑制剂。 此次亚盛药业共有五个原研品种的七项临床研究入选。其中，APG-2449的临床数据为首次公布，展现了公司在实体瘤治疗领域的管线实力。该临床数据显示，APG-2449在二代TKI耐药患者和初治患者中均观察到初步疗效，在14例二代TKI治疗耐药的ALK阳性NSCLC患者中观察到4例部分缓解（PR）；在10例初治ALK/ROS1阳性患者中客观缓解率（ORR）达到80%，疾病控制率（DCR）为100%。 APG-2449为亚盛医药自主研发的全新的、具有口服活性的小分子FAK/ALK/ROS1三联TKI，为首个进入临床阶段的本土原研的第三代ALK抑制剂。 APG-2449在此次ASCO年会上展示的核心要点如下： First-in-human phase I results of APG-2449, a novel FAK and third-generation ALK/ ROS1 tyrosine kinase inhibitor (TKI), in patients (pts) with second-generation TKI-resistant ALK/ROS1 non-small-cell lung cancer (NSCLC) or mesothelioma. 新型FAK抑制剂和第三代ALK/ ROS1酪氨酸激酶抑制剂（TKI）APG-2449治疗对二代TKI耐药的ALK/ROS1+ 非小细胞肺癌（NSCLC）和恶性间皮瘤患者的首次人体I期试验数据 摘要编号：#9071 这项剂量递增和剂量扩展研究旨在评估APG-2449在经二代TKI治疗后耐药或初治的ALK/ROS1阳性NSCLC或间皮瘤患者中的作用。研究目的是评估安全性/耐受性、II期推荐剂量（RP2D）、药代动力学（PK）、药效动力学（PD）和疗效。 截至2021年12月30日，共有84例中国NSCLC或间皮瘤患者入组接受了150-1500mg APG-2449的治疗。APG-2449每日口服一次。按照"3+3"剂量递增设计，28天为一个周期。 在RP2D剂量扩展队列中，14例二代TKI治疗耐药的ALK阳性NSCLC患者中观察到4例PR。其中8例合并脑转移的患者中，观察到1例脑部病灶CR和 3 例PR。在 10例初治ALK/ROS1阳性患者中，ORR为80%（ALK+，6/8；ROS1+，2/2），DCR为100%。 同时，APG-2449也显示了很好的安全性。初步生物标志物分析显示，在多次给药后，外周血单核细胞中 FAK 磷酸化水平降低，而血清中IFN-γ 水平升高。 结论：APG-2449 具有良好的安全性和 PK 特征。在二代TKI耐药患者和初治患者中均观察到初步疗效。生物标志物数据表明APG-2449抑制了FAK靶点，并具有潜在免疫调节作用。

摘要：全球首个皮下注射PD-L1上市；第三代BCR-ABL抑制剂填补国内空白。 11月25日，NMPA官网显示，两款创新1类创新药NDA获得附条件批准。 其中，恩沃利单抗注射液（KN035）由康宁杰瑞、思路迪医药、先声药业共同开发，奥雷巴替尼（HQP1351）的申报方则是亚盛医药全资子公司顺健生物。这也意味着，两家在2019年下半年赴港IPO的Biotech，终于迎来各自首款商业化产品。 随着临床管线逐步推向后期，药企的“靶点之争”也由研发阶段进入到商业化阶段，并且后者较量将更加严峻。另一方面，在Biotech资本层面的机会窗口基本已经关闭的当下，如何加速实现产品商业化，提高自身造血能力，决定着为数不多的Biopharma升级名额花落谁家。 全球首个皮下注射PD-L1抑制剂，三方结盟孵化 根据公告，KN035获批适用于不可切除或转移性微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复基因缺陷型（dMMR）的成人晚期实体瘤患者的治疗，包括既往经过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康治疗后出现疾病进展的晚期结直肠癌患者以及既往治疗后出现疾病进展且无满意替代治疗方案的其他晚期实体瘤患者。 此次NDA基于一项单臂开放标签II期关键临床试验数据。结果显示，KN035单药治疗MSI-H/dMMR晚期实体瘤，总体人群（n=103）中由独立审评委员会（BIRC）评价经确认的客观缓解率（ORR）达到42.7％。具体来看，ORR在结直肠癌（CRC）、胃癌（GC）及其他实体瘤患者中分别达到43.1%、44.4%和40.0%。 另外，总体人群中位缓解时间（DOR）未达到，12个月DOR率为92.2%；中位无进展生存期（PFS）为11.1个月；中位生存（OS）未达到，12个月OS率为74.6%。 KN035虽然靶向竞争激烈的PD-L1，但从给药方式来说，却不同于国内外十余种静脉注射剂型竞品，后者平均给药时间约为0.5-2小时。 作为全球首个皮下注射PD-L1抗体，KN035有望解决静脉给药不耐受的肿瘤患者无药可用的未满足的临床需求，比静脉给药节约大量治疗时间，避免各种静脉输液不良反应。与此同时，皮下注射还将推动三甲医院住院向未来在社区诊所的治疗路径转变。而更便利的给药方式无疑会节约医疗资源，也会推动我国分级诊疗政策的落地。 康宁杰瑞、思路迪医药、先声药业已于2020年3月达成战略合作，康宁杰瑞作为原研方负责生产和质量，思路迪医药负责肿瘤领域的临床开发，先声药业负责产品在中国大陆的独家商业推广。 值得一提的是，11月上旬，康宁杰瑞还向歌礼制药授权KN035（歌礼制药研发代号为ASC22）用于治疗包括乙型肝炎在内的所有病毒性疾病的开发和商业化的全球独家权益。作为对价，康宁杰瑞将有权从歌礼制药获得开发、注册和商业化里程碑付款以及约15%至约20%的梯度销售额分成。 ASC22目前正在进行中国IIb期临床试验，7月已完成全部149名慢性乙肝患者入组。如果这一适应症顺利获批，或将帮助ASC22开辟差异化市场，反哺康宁杰瑞的商业化板块。 第三代BCR-ABL抑制剂，挑战CML获得性耐药 CML又称慢性粒细胞白血病，是骨髓造血干细胞克隆性增殖形成的恶性肿瘤，属于白血病的一种。 虽然第一代BCR-ABL抑制剂伊马替尼（格列卫）以后续产品的迭代，CML临床治疗取得极大进步，患者能够实现长期生存，但不可忽视是，获得性耐药仍旧是CML治疗的主要挑战。尤其是对于BCR-ABL T315I突变患者而言，无药可用的窘境一直存在。 BCR-ABL激酶区突变是CML患者获得性耐药的重要机制之一。其中，占比近1/4的T315I突变是常见和“守门”耐药突变类型。 HQP1351首先开发的适应症，便是BCR-ABL T315I突变CML，并且其研发历程备受业内关注。此前，该药曾被CDE授予突破性疗法资格，也获得FDA授予的孤儿药资格和快速通道资格，相关临床结果连续四年入选ASH年会口头报告。 2020年12月，在第62届美国血液学会（ASH）年会上，亚盛医药公布了HQP1351的两项关键性注册II期临床研究结果。 其中，HQP1351-CC201研究共纳入41例CML慢性期患者，中位随访时间7.9个月。患者3个月PFS率为100%，6个月PFS率为96.7%；HQP1351-CC202研究共纳入23例CML加速期患者，中位随访时间8.2个月。患者3个月无进展生存率为100%，6个月PFS率为95.5%。 得益于此次获批，HQP1351可用于治疗任何酪氨酸激酶抑制剂耐药，并采用经充分验证的检测方法诊断为伴有T315I突变的慢性髓细胞白血病慢性期或加速期的成年患者。作为国内首个第三代BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂，为T315I突变CML患者带来新的用药选择。 值得注意的是，亚盛医药还在积极探索HQP1351针对TKI治疗耐药和/或不耐受CML患者、难治性CML、费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病和胃肠间质瘤等疾病的临床研究；同时，也在探索在相同疾病不同治疗阶段的有效性研究，有望逐渐推进治疗线级的前移。 7月，亚盛医药与信达生物达成一项高达2.45亿美元的战略合作，合作内容之一就是共同在中国联合开发及商业化HQP1351。 随后的9月，亚盛医药与康圣环球签署战略合作备忘录。此项合作不仅将满足T315I突变的检测可及性，双方还会探索血液肿瘤相关生物标记物检测方法及转化研究，尤其就临床试验中的生物标志物研究展开深度合作。 同月，亚盛医药与思派健康科技、圆心科技分别签署战略合作框架协议，探索在城市定制型商业险、全国DTP药房网络等维度的创新合作模式，力争在不同维度提高可及性，满足患者的临床用药需求。 *声明：本文由入驻新浪医药新闻作者撰写，观点仅代表作者本人，不代表新浪医药新闻立场。

随着药物研发日渐全球化，国际多中心临床试验 （MRCT）正在成为一种趋势。 从传统创新药企恒瑞，到创新药企百济、信达、和黄等，其创新药的获批上市都在通过国际多中心临床试验的方式加速国内、国际上市协同。 根据CDE的最新数据，截止至2021年8月9日，在药物临床试验登记与信息公示平台上登记的试验总数为14092项，其中国际多中心临床试验达到1141项，占比已达到8.3%。 尽管国际多中心临床试验日益受到认可，但开展一个全球性的药物研发项目也要面对很多难题和挑战。 其中一个关键问题就是，临床试验数据通常要递交至多个监管机构，但这些机构事先并没有对研发项目形成统一的监管观点，所以一定程度上会影响临床试验的结果。 为了提高国际多中心试验在全球监管机构中的认可度，探索在全球范围内注册和批准新药的可能性，ICH E17指导原则应运而生，并从诞生之日起，就成为E系列最重要的指导原则之一。 所谓E17，是指多区域临床试验计划与设计的一般原则。 2019年11月，该原则也在中国正式落地。 如今，距离中国实施E17已经过去近两年的时间，这一指导原则在中国的实施成效如何？ 又面临哪些亟待解决的问题？ 01 “全球同步注册”成行 2017年6月，国家药监局（NMPA）正式成为ICH成员后，中国开始真正融入国际药品监管体系。 一年之后，NMPA又当选为ICH管理委员会成员。 这也意味着，中国开始参与药品注册领域的核心国际规则制订，建立了自己的话语权。 加入ICH四年来，中国的药品审评改革取得了很大的成果，也同时促进了中国药物创新的进程。 这其中最重要的一个变化，就是中国开始能够参与全球药物的同步研发、同步注册。 根据RDPAC的数据，中国注册NDA较2019年之前，已有成倍的增长。 科睿唯安的数据也显示，2018年全球新药首次上市的国家分布中，美国占比68%，中国只有7%。 而在2019年，中国的占比已升至12%，美国的占比则降至56%。 数据来源：科睿唯安 事实上，在中国加入ICH之前的很长一段时间里，想要实现药物的全球同步研发上市并无可能。 其中一个很大的原因，是政策上所划定的红线。 一是进口药品只有在境外进入II期之后，才能在中国进行国际多中心临床试验； 二是进口药品在境外批准上市之后，才能在中国提交上市申请； 三是国际多中心临床不算报临床，国际多中心临床完成后要再报批一次临床，才能提交上市注册申请，也即所谓的“三报三批”。 这一政策一度让进口新药的境外上市时间和境内上市时间的时间差达到5年以上。 虽然2015年的《国际多中心药物临床试验指南（试行）》也为中国的全球化研发扫清了很多障碍，并切实提供了有益参考的技术标准，但在很多业内人士看来，该指南更多聚焦跨国药企在中国开展临床试验的规范问题，而对中国本土药企该如何进行一项大型的国际多中心临床试验的指导性上还稍显不足。 在NMPA加入ICH后，特别是中国开始实施E17指导原则以来，在中国早期的临床研究中，也终于可以实现制定国际研发策略，全球同步研发、同步注册的梦想。 其中，绿叶制药2021年1月获批的注射用利培酮微球（II）、复宏汉霖2020年8月获批的注射用曲妥珠单抗等在内的药品，都获益于NMPA加入ICH后的临床指导原则协同。 而对于跨国药企来说，其创新药的部分品种在中国的上市递交也可以做到只比美国和欧盟晚1-4个月左右，相比从前的5年以上时间差，进步不可谓不大。 其中有多数药物可加入到全球验证性临床研究中，而有部分已开始加入早期研究，包括BMS、 勃林格殷格翰、诺和诺德、武田、阿斯利康等公司都展开了类似于“中国同步”计划，将中国全面纳入全球临床开发的版图。 与此同时，中国的国际多中心临床试验的日益活跃。 一组数据可以佐证这种变化。 2015年时，国内企业仅在海外的14个国家开展临床试验，项目数只有48项。 而到了2019 年，中国药企在海外临床试验的布局国家已超过50个，累计项目总数已超过340个。 包括百济神州、恒瑞医药、亚盛药业、天境生物、山东绿叶等公司都开始在海外积极布局国际多中心临床试验。 2020年疫情以来， 伴随着新冠疫苗和药物的研发，中国药企临床试验地的选择越来越多样化。 2020 年底，科技部副部长徐南平表示，我国正与阿联酋、巴西等 16 个国家合作开展国际多中心 Ⅲ 期临床试验研究。 02 落地难题 E17的实施，推动了中国制药“全球新”的进程。 但也因为这些指导原则刚刚落地，在实施过程中，还面临着很多磨合与挑战。 对于中国药企来说，完成一项国际多中心试验，是一个全方位的大考验。 因为国家与国家之间在标准治疗、病人基础治疗情况，医疗体系的工作习惯等方面存在很大差异，非常考验企业的临床试验管理能力。 而药企如何合理使用E17指导原则，并将其在实际的研发中进行贯彻，则成为难点。 2020 年，在一项关于ICH E17的问卷调查中，药企反馈的主要问题，在于样本量的分配和进度。 主要体现在区域间的样本量分配不均衡，特别是中国的开发权重不够。 事实上，在很多情况下，中国患者通常只在一个国际多中心临床试验的III期加入，且样本量有限，这直接导致了区域结果的不一致，或者无法评价，也使得已有的在研项目进度上追不上。 与此同时，这种不均衡也折射出另一个问题，即因为中国对IND申报上的一些特殊要求，导致中美同时递交申请到入组第一个患者，大约会有７个月左右的时间差，这使得中国患者在早期临床项目很难加入，同时也影响III期临床研究加入的病例数。 勃林格殷格翰大中华区医学部临床开发高级总监李红梅曾公开指出，中国参与国际多中心早期临床研发，具有三方面的意义。 “一是可获取中国人群的早期数据，更好指导中国晚期临床试验的设计和运行；二是中国患者可尽早用到全球创新药，如果是临床急需药物，早期数据可用于支持全球同步获批，如果是中国高发疾病，则可加快此新药的全球研发进度；三是中国医药产业链目前最薄弱的就是早期研发，只有参与并不断学习，才能建立并完善我国医药研发的产业链，从仿制、引进真正走向原创，最终促进全球医药产业的壮大。” 除了样本量，药企在实施E17指导原则时，还面临着一个问题，就是因为对原则的认识不否到位，导致在早期设计阶段对于如何区分“人种差异”还面临困难。 特别是对于E5原则和E17原则的具体应用，还存在混淆。 事实上，E17虽然是从有着20年历史的E5(种族因素) 演化而来，且集合了E5、E6(临床试验管理规范)、E8(临床研究的一般考虑)、E9(临床试验的统计学指导原则)等原则的智慧，但它与E5还是有很大区别。 在今年的DIA大会上，CDE专家就指出，E17指导原则的应用范围，是用于提交药物批准或满足上市后要求的国际多中心临床研究，主要探讨的对象是确证性临床试验，其他阶段如早期研发或后期研究的MRCT可参考E17。 “与E5提出的桥接策略不同，E17更强调的是全球作为一个整体去考虑。 ” 而除了规则本身，因为国内的创新药研发才刚刚启动，所有配套的措施也都在慢慢跟进的过程中，这导致在一个国际多中心临床试验中，无法满足某些具体的试验要求。 有案例显示，一家跨国药企在国内的一款阿尔兹海默新药研究，在临床试验中需要使用PET示踪剂或脑脊液入组患者，但这些检验手段目前国内还尚未获批上市，这也将导致试验的推进出现障碍。 这也意味着，除了指导原则需要与国际接轨，相关的配套政策与措施也需要跟上全球同步研发的步伐。 03 八大对策 为了让中国药企的全球创新之路更为平坦，无论是CDE、药企还是产业内的专家都在积极提供思路和建议，以使E17这一原则更为完善。 E药经理人在总结今年DIA大会上监管机构与业内人士的各方建议后，将其归纳为以下几点： 一是监管机构鼓励企业在国际多中心临床试验中，将全球患者作为一个整体去考虑，并在计划的早期阶段，就将中国加入。 事实上，中国患者加入I、II期临床可以获得更多更广泛的数据，同时也能更快加入III期临床的研究。 二是在临床试验的设计上，也应该考虑全球同一方案，不该有明显差异。 这就要求研究者对研究结果的影响有一个预判，提前考虑并进行相应准备。 如遗传、疾病标准、治疗阶段、非药物干预等因素在人群中的差异，标准治疗、可用药物及其用法用量等医疗实践方面的差异，还有不同区域饮食、文化等方面的差异等，建议咨询各区域的专家，来综合判断临床实验的设计是否有可行性。 三是在样本量上，E17指导原则通常会从患者人群与国外人群是否有差异及差异大小，结合中国患者整体数量来评估样本量。 因此，在实施中，应根据药物特点、人群治疗阶段或者临床需求等具体情况具体分析，并与监管机构尽早沟通，为通过合并人群、合并区域来支持样本量的分配提供一个好的前提条件。 四是在临床设计上，既要考虑内在因素，也要考虑外在因素。 因为内在因素可以从药品的早期临床试验中、相似疾病适应证研发中、临床前研究中发现。 可外在因素，往往容易被忽视，比如各个国家对疾病的定义是否存在差异，诊疗指南是否有所不同等，很多时候，主要终点指标的确认，疗效和安全性评价的标准等在不同区域或国家的差异，最终会影响到研究结果。 五是当中国的数据结果与总体结果一致而样本量较小时，完整的证据对风险利益评估和上市批准有重要价值，而当结果不一致时，系统地分析以找出潜在的原因非常关键。 此外，与临床医生的沟通，了解所研究的疾病在中国的诊治情况和未满足的需求也至关重要。 六是对指南实施和充分适用的规划，既考虑到如何尽快和国际接轨，又考虑中国的实际国情，征求来自药企的意见，加强沟通。 七是E17与整个E系列指导原则是相辅相成的，各个指导原则都不孤立，在实际应用中，应当放在一起进行综合考虑。 八是应该由各方共同推动国际多中心试验中的法规流程中的完善。 包括医学、统计、临床药理、法规科学等多学科的共同参与探讨，以促进人类遗传资源和审批的效率的继续提高，对核查、检验、审评流程及资料要求等注册法规的进一步优化。