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更新于：2025-11-01

DB02

更新于：2025-11-01

概要

概要

基本信息

药物类型

小分子化药

别名

DB02

靶点

作用方式

抑制剂

作用机制

RT抑制剂(逆转录酶抑制剂)

治疗领域

免疫系统疾病感染泌尿生殖系统疾病

在研适应症

HIV感染

非在研适应症-

原研机构

中国科学院昆明动物研究所

在研机构

中国科学院昆明动物研究所

非在研机构-

权益机构-

最高研发阶段临床前

首次获批日期-

最高研发阶段(中国)临床前

特殊审评-

结构/序列

分子式C21H26N2O2S

InChIKeyMARXABCGRLTHJC-UHFFFAOYSA-N

CAS号1030017-31-2

关联

100 项与 DB02 相关的临床结果

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100 项与 DB02 相关的转化医学

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100 项与 DB02 相关的专利（医药）

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项与 DB02 相关的文献（医药）

2023-05-01·Drug development research

Synthesis and anti‐HIV activity of non‐nucleoside reverse‐transcriptase inhibitor DB02 phosphate derivatives based on water‐soluble optimization

Article

作者: Yang, Jin‐Xuan ; Yang, Yu‐Zhuo ; He, Yan‐Ping ; Wang, Yue‐Ping ; Yang, Liu‐Meng ; Wang, Jing‐Bo ; Ma, Ning‐Yu ; Li, Yi‐Ming ; Xie, Cong‐Qiang ; Zhang, Hong‐Bin ; Luo, Rong‐Hua ; Lu, Nan ; Zheng, Yong‐Tang ; Ma, Meng‐Di

Abstract:

To improve the water solubility of anti‐human immunodeficiency virus (HIV) agent DB02, an excellent non‐nucleoside reverse‐transcriptase inhibitor (NNRTI) obtained in our previous efforts, we designed and synthesized four phosphate derivatives of DB02 based on the molecular model of DB02 with RT. Here, the antiviral activity of these four derivatives was detected, leading to the discovery of compound P‐2, which possessed a superior potency to the lead compound DB02 against wild‐type HIV‐1 and a variety of HIV‐resistant mutant viruses significantly. Furthermore, the water solubility of P‐2 was nearly 17 times higher than that of DB02, and the pharmacokinetic test in rats showed that P‐2 demonstrate significantly improved oral bioavailablity of 14.6%. Our study showed that the introduction of a phosphate ester group at the end of the C‐2 side chain of DB02 was beneficial to the improvement of its antiviral activity and pharmacokinetic properties, which provided a promising lead for the further development of S‐DACOs type of NNRTIs.

2017-07-01·MEDICINAL CHEMISTRY RESEARCH

Synthesis and biological evaluation of novel anti-hepatitis C virus (HCV) agents: 2-hydroxylphenethyl sulfanyl-oxopyrimidines

作者: Daochun Wu ; Cong Li ; Junfeng Yang ; Yufang Zhang ; Hua Wang ; Xueshan Xia ; Yue Feng ; Christopher Cong Lai ; Xian Chen ; Yanping He ; Yueping Wang

A novel series of dihydro-hydroxyl-phene-thylsulfanyl-ω-cyclohexyl/phenyl-oxopyrimidine derivatives have been synthesized and their in vitro anti-hepatitis C virus activities have been evaluated using Huh 7.5.1 cells.Some of the compounds showed moderate anti-hepatitis C virus activities, with EC₅₀ range from 7.53 to 0.13 μM.Among all the compounds, 6-(cyclohexylmethyl)-5-ethyl-2-((2-hydroxy-2-phenylethyl)thio)-pyrimidin-4 (3H)-one (3a) had the most promising potential in inhibiting hepatitis C virus with an EC₅₀ value of 0.13 μM and SI value of 121.It was noticed that some of these compounds are both active on hepatitis C virus and human immunodeficiency virus.In addition to exptl. evaluation, structure-activity relationships and the mol. modeling anal. of these new congeners are also discussed.

2013-03-01·Letters in Drug Design & Discovery

Synthesis and Biological Evaluation of Novel Hydroxylphenethyl-S-DACOs as High Active Anti-HIV Agents

作者: Zhuang, Dao-Ming ; Li, Jing-Yun ; Lai, Christopher Cong ; Wu, Dao-Chun ; He, Yan-Ping ; Lu, Li-He ; Wang, Hua ; Li, Cong ; Liu, Xiao-Feng

Novel 5-alky-6-(cyclohexylmethyl)-2-[(2-hydroxy-2-phenylethyl)thio]-4(3H)-pyrimidinone derivatives were synthesized and evaluated for their ability to inhibit HIV.The screening results revealed that several compounds displayed inhibiting activity against HIV.Two compounds in particular, showed a l potent anti-HIV activities with EC₅₀ values of 0.003μM and CC₅₀ values of 200 μM.A preliminary structure-activity relationship (SAR) and mol. modeling analyses of these newly synthesized hydroxyphenethyl-S-DACOs are also discussed.The title compounds thus formed included 6-(cyclohexylmethyl)-5-ethyl-2-[[2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]thio]-4(3H)-pyrimidinone (I) and related substances, such as 6-(cyclohexylmethyl)-2-[[2-(4-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]thio]-5-methyl-4(3H)-pyrimidinone.The synthesis of the target compounds was achieved by a reduction of 6-(cyclohexylmethyl)-5-ethyl-2-[(2-oxo-2-phenylethyl)thio]-4(3H)-pyrimidinone and similar compounds [oxophenylethyl-S-DACO derivatives].

项与 DB02 相关的新闻（医药）

2025-10-21

·医药投资部落

超越DS-8201，HER2 ADC的新时代到来

2024年，靶向HER2的ADC药物DS-8201，以37.54亿美元的年度销售金额，坐稳了全球ADC药物的“王座”。 DS-8201的巨大成功，起始于其在乳腺癌治疗上的革命性成就：这款药物使得“HER2低表达乳腺癌”从一个医学概念，转变为具有明确临床治疗意义的亚型。 2025年10月19日，在最新一届的ESMO大会上，一款来自中国创新药企业百利天恒的在研HER2 ADC产品T-Bren，以多项让行业惊艳的临床研究结果，宣告了全球HER2 ADC药物研发的又一个拐点性时刻的到来。 T-Bren以颠覆性的临床疗效和安全性数据，一方面显露出足以超越DS-8201、成为同类药物“BIC”的巨大潜力，另一方面也奠定了自身作为一款泛瘤种的“超级重磅炸弹”的基础。在HER2 ADC这个潜在规模高达数百亿美元的巨大市场，T-Bren成为了有望颠覆DS-8201现有“王座”的有力竞争者。手握iza-bren和T-Bren这两大王牌管线的百利天恒，也在朝着成为全球MNC的道路上，又往前迈进了一大步。 T-Bren：全球HER2 ADC的下一代王者在全球乳腺癌的治疗历史上，DS-8201的DESTINY-Breast04临床试验结果的发布，是一个里程碑式的时刻，它首次将HER2 ADC的受益人群扩展到HER2低表达的患者，使得这一占所有乳腺癌患者超过一半的群体，获得了宝贵的精准治疗的机会。 DS-8201也由此“一战封神”，彻底奠定了自身在乳腺癌治疗领域的统治性地位。百利天恒的T-Bren，也正是将乳腺癌这一重磅适应症作为主攻方向之一，并且展现出全面超越DS-8201 的巨大潜力。无论是针对HER2阳性还是低表达的乳腺癌患者，T-Bren都展现了更优的疗效。尤其是在HR+HER2低表达的乳腺癌患者中，在入组患者平均身体状况相比Destiny-Breast 04研究要更差的情况下，T-Bren实现了在cORR和mPFS这两大关键指标上对于DS-8201的全面超越（跨研究比较的形式），其响应率接近75%，无进展生存期更是首次突破12个月。这在近年来全球范围内针对HER2低表达的乳腺癌患者治疗的临床试验中，都是极为罕见的。针对HER2阳性后线BC患者的临床研究中，相比DB-02研究中入组患者中位治疗线数为2线，T-Bren入组的患者中位治疗线数为3线，相对患者的基线更差，但是T-Bren最终实现了最高的cORR达到82.2%，最长的mPFS达到18个月，显示出相比DS801更佳的治疗潜力。 DS-8201的安全性历来是这款药物的一个短板，其在DESTINY-Breast04临床试验中的ILD（间质性肺炎）发生率达到了12%，而T-Bren此次公布的数据，ILD发生率仅为3%，未见4-5级ILD发生。其它不良反应以血液学毒性为主，主要副作用呈现可预期、可管理、恢复快的特征。简而言之，T-Bren实现了相对DS-8201的疗效大幅提升，并且补足了其安全性短板。这无疑是HER2 ADC药物发展史上的又一个颠覆性时刻：在DS-8201最具统治力的乳腺癌治疗领域，百利天恒的T-Bren以显著的疗效和安全性的双重优势，在包括HER2低表达在内的多个重要的细分适应症上，实现了全面反超。 T-Bren这款创新ADC药物的想象空间，也远非局限于乳腺癌这一个适应症，这是一款泛瘤种的广谱性抗肿瘤大药。在此次ESMO大会上，百利天恒还同步公布了T-Bren在胃癌适应症的多项临床研究数据，结果同样让人振奋。在经治复发的HER2阳性胃癌患者中，无论是对于2L还是≥3L患者，T-Bren都显示出在关键指标上的优效，在2L HER2阳性胃癌是第一个实现mPFS超8个月的方案，达到历史最佳水平；更炸裂的是，针对≥3L患者的治疗，T-Bren在mPFS指标上实现了相比DS-8201近乎翻倍的提升。更为值得一提的是，T-Bren在胃癌适应症中也展现出了优异的安全性，其在3L和2L患者中（5.0mg/kg）ILD的发生率为1.5%，而DS-8201对应的ILD发生率分别为3.2%和13.9%。目前，DS-8201在多个适应症上，已经成为了全球范围事实上的临床治疗“金标准”。能否以及何时出现一款可以在相关适应症上超越DS-8201的药物，一直是全行业关注的焦点之一。此次T-Bren公布的超乎预期的临床研究数据，在不同癌种、不同基线的患者治疗中，都体现出相对于DS-8201的“级差式”的显著优势。这是近年以来，全球医药行业中难得一见的有希望超越DS-8201的种子选手。随着更多临床研究的深入推进，T-Bren不仅有望成为新一代广谱性的泛瘤种治疗大药，并且完全具备取代DS-8201成为HER2 ADC药物领域的新一代王者的潜力。在未来的临床研发中，我们相信将有很大概率看到百利天恒选择DS-8201作为T-Bren的对照组用药，进行头对头的临床试验。鉴于此次ESMO会议上公布的有说服力的循证医学证据，“战胜DS-8201”这一前景的落地，应该说有不小的可能性。这其中蕴含的巨大临床价值和商业价值，超出了此前市场上绝大部分人对于这款药物的预期和想象。底层技术平台的核心优势在T-Bren之前，双抗（EGFR&HER3）ADC药物iza-bren是被行业所公认的百利天恒手中的一张“王牌”。早在2023年底，百利天恒和百时美施贵宝就iza-bren达成一项潜在总交易额高达84亿美元的合作协议，仅首付款就达到8亿美元，这笔“石破天惊”般的BD交易，刷新了当时的多项行业纪录。此后，iza-bren这款管线的研发进展顺利，多项临床试验在全球范围内迅速开展。就在10月，iza-bren的全球Ⅱ/Ⅲ期关键注册临床试验IZABRIGHT-Breast01成功达成里程碑事件，百利天恒将于近期收到来自合作方百时美施贵宝的一笔2.5亿美元的里程碑付款。药物还处于研发阶段，就已经累计收到10.5亿美元的现金，在整个中国创新药行业中，极少有管线具备如此惊人的“吸金能力”。此次T-Bren让人惊艳的临床数据读出，让百利天恒手中拥有了两大对全球医药产业都将产生巨大影响的“超级重磅炸弹”，也让公司成为全球MNC的确定性进一步增加。能够在两个全球性的重大研发方向上，都展现出了显著的攻坚拔点的研发能力，并且成功拿出具备“BIC”潜力的在研管线，这种耀眼成绩的取得，绝非偶然，其背后是百利天恒自主研发的底层技术平台的有效支撑。百利天恒的的HIRE-ADC平台（即“克服异质性－免疫原性死亡诱导－抗性拮抗－增强特异性”），是公司自主开发的创新ADC药物研发平台，拥有完全自主开发的端到端能力，其沉淀的海量基础研究数据，使百利天恒能够不断迭代ADC创新技术，保证了公司体系化的持续创新能力。以T-Bren为例，这款ADC药物之所以能够在临床试验中展现出超越DS-8201的巨大潜力，其源自公司HIRE-ADC平台的连接子和毒素的创新设计，是重要的底层技术基础。百利天恒依靠自有平台内部开发的连接子，具有高度的稳定性，这为ADC药物在人体中的安全性提供了坚实的保障。临床前研究所示，T-Bren在血浆中的DAR在21天后始终保持在7以上，而DS-8201的DAR在同一时间范围内，则从7下降至5以下，这表明T-Bren的连接子在血液循环中不易脱落，具有卓越的稳定性。在小分子毒素方面，百利天恒依靠其底层技术平台，同样拥有独到的创新之处，其专有的细胞毒性有效载荷Ed-04，可以有效诱导旁观者效应及免疫原性细胞死亡(ICD)。在临床前研究中， Ed-04较目前其它小分子毒素（比如第一三共的Dxd），显示出更高的细胞膜渗透性和组织扩散性，这就决定了这款小分子毒素将更有效地发挥旁观者效应；同时，Ed-04也能诱导ICD发挥更有效的作用。最终，这种底层技术上精益求精式的创新，直接转化为了临床试验中的优效数据。这也说明，百利天恒不断取得的研发突破，绝非依靠偶然的灵感突发，而是建立在坚实的底层技术平台之上，根植于其前瞻性的战略眼光、全链条的自主研发能力以及对关键技术的深度钻研与持之以恒的打磨。这种显著的底层技术优势，是百利天恒在创新药研发中所秉持的“长期主义”的硕果，竞争对手在短期内难以轻易模仿，更加难以赶超。因此，我们也有理由相信，在iza-bren和T-Bren之后，百利天恒将依靠这种体系化的底层平台带来的全方位研发优势，持续地产出更多的“超级重磅炸弹”级别的创新药管线。向全球化MNC迈进作为A股最年轻的一家“千亿药企”，百利天恒在很多公开场合，都明确表达出“致力成为在肿瘤用药领域具有全球领先优势的跨国药企（MNC）”的宏大愿景。现在来看，这绝非一句鼓舞性的口号，而是与这家公司的管线布局、底层技术与发展趋势相匹配的一个硬核目标。目前，公司已经建设完成“中美双中心”的研发架构，以美国研发中心实现“0-1”和中国研发中心实现“1-N”的协同模式，最大化地发挥“美国早研”与“中国转化”的核心优势。未来五年，百利天恒将继续整合中美创新药研发的互补性优势，在已经具备全球早研能力、全球临床开发能力以及全球供应及生产能力的基础上，继续补齐全球商业化能力短板，依托现有重磅药物与丰富管线，力争成为在肿瘤治疗领域领先的入门级MNC。从现有发展局面而言，这一目标的实现，将是大概率事件。此前，iza-bren是公司最为高光的管线，也是资本市场对于公司进行估值的关键要素。这次T-Bren的超预期临床数据的读出，使得百利天恒手中拥有了分量不低于iza-bren的另一款重磅管线，这两款管线已经可以覆盖目前全球范围内主要的实体瘤适应症。这种管线强度与适应症布局，已经基本达到了全球化MNC的水准，大大增加了公司成为MNC的确定性。这注定是一条不容易的道路，却也是中国创新药企业实现全球突破的必经之路。随着更多重磅管线的持续产出，随着成为全球化MNC的进程的不断推进，整个资本市场都有必要对百利天恒这家迅速崛起中的创新药公司的前景和潜在高度，进行全新的评估和认知。

抗体药物偶联物临床1期临床结果临床2期引进/卖出

2025-08-23

·ioncology

POST ASCO丨从REIN研究再看ADC、TKI治疗脑转移前沿动向

点击蓝字，关注我们编者按：脑转移是HER2阳性乳腺癌最常见的转移部位之一，往往会增加患者死亡风险并降低患者生活质量。随着诊疗水平的不断发展，小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、抗体药物偶联物（ADC）的循证医学证据进展为患者带来新希望。2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）报道了靶向HER2 抗体偶联药物（ADC）应用于乳腺癌脑转移的REIN研究，引发了对脑转移系统治疗的思考。再次回顾前期DESTINY-Breast系列研究、TBCRC 022研究等发现，TKI、ADC、TKI+ADC等系统治疗策略在伴脑转移的HER2阳性乳腺癌应用的循证医学证据不断丰富，不仅推动了临床实践的革新，更为深入的机制研究和未来的探索指引了方向。形势严峻，重视HER2阳性乳腺癌脑转移乳腺癌是中枢神经系统（CNS）转移的第二大常见实体瘤，临床中较为常见，严重影响患者的生存时间和生活质量[1]。流行病学数据显示，即便在早期接受保乳手术和全身治疗的患者，未来十年内出现脑转移的风险也接近12%[2]；而对于晚期患者，这一风险更是急剧攀升，在病程中出现脑转移的比例高达25%-50%[3]。不同亚型脑转比例不同，其中HER2阳性乳腺癌脑转移发生率较高，可达50%[1]。与其他转移部位相比，乳腺癌脑转移不仅发生率高，带来的后果也较为严重。一旦肿瘤细胞侵袭脑组织，患者的生存期会明显缩短，预后差且治疗难度陡增[4]。现有数据显示，伴脑转移的乳腺癌患者生存期通常较短，中位生存时间仅7-8个月。根据2018年BMBC注册数据的分析显示，仅25%的患者生存率超过2年[5]。在针对HER2阳性乳腺癌脑转移的药物治疗探索方面，大分子药物曲妥珠单抗、帕妥珠单抗的表现不够理想，新兴的ADC药物、TKI药物陆续取得突破，为临床实践带来新的希望。聚焦前沿，ADC、TKI谱写脑转移新希望 2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）更新了双队列多组II期REIN研究关于结果[6]，该研究纳入经组织学确诊的HER2表达的乳腺癌脑转移（BCBM）患者，要求存在≥1个符合RANO-BM标准的颅内可测量病灶、处于活动性脑转移状态（Active BMs）、无需立即接受局部放疗干预。将患者分为HER2阳性（A）队列和HER2低表达（B）队列，此次公布的是A队列中的组1——瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）单药（6.4 mg/kg）组，和组2——SHR-A1811（4.8 mg/kg）+贝伐珠单抗组。此次更新结果显示：SHR-A1811单药组和联合贝伐珠单抗组颅内客观缓解率（ORR-IC）分别为84.4%和72.7%（图1），中位无进展生存期（PFS）分别为13.2个月和尚未达到，表明可提供持久的疾病控制（图2）。治疗相关不良事件（TRAE）以血液学毒性为主，SHR-A1811单药组和联合贝伐珠单抗组主要的≥3级TRAE为中性粒细胞减少（66.7%，36.0%）、贫血（21.2%，8.0%）、血小板减少（27.3%，0%）。该研究结果在此前DESTINY-Breast系列的基础上，再次证实了抗HER2 ADC在HER2阳性乳腺癌脑转移的疗效，为患者带来了新的希望。图1. REIN试验SHR-A1811单药或联合方案的ORR-IC 图2. REIN试验SHR-A1811单药或联合方案的PFS DB01、DB02和DB03研究的汇总分析[7]证实，德曲妥珠单抗（T-DXd）在HER2阳性乳腺癌脑转移患者中展现出显著的颅内抗肿瘤活性。在经治/稳定性脑转移亚组中，T-DXd组的CNS-ORR达45.2%（17例CR），显著优于对照组的27.6%（仅2例CR），中位CNS-PFS延长3.6个月（12.3个月 vs 8.7个月）。而在未治/活动性脑转移患者中，T-DXd的疗效优势更为突出：CNS-ORR高达45.5%（7例CR）对比对照组仅12.0%（无CR），CR率显著提升（15.9% vs 0%），中位CNS-PFS延长14.5个月（18.5个月 vs 4.0个月）（图3、图4）。安全性分析显示，T-DXd在脑转移患者中的耐受性良好，不良事件可控且与总体人群一致。此项汇总分析再次提示了T-DXd能够高效穿透血脑屏障并实现系统性颅内控制，为脑转移患者提供了兼具显著颅内疗效和可管理安全性的治疗选择，并改写了临床实践。图3.DB01、DB02和DB03研究的汇总分析的CNS-ORR、IC-DoR 图4. DB01、DB02和DB03研究的汇总分析的PFS 近期，DEBBRAH和TUXEDO-1的汇总分析[8]也进一步证实了T-DXd在伴活动性脑转移HER2阳性乳腺癌患者中的治疗效果纳。在两项研究可评估颅内反应的患者中，64.9%的患者为既往局部治疗后进展的脑转移患者，所有患者既往均接受过曲妥珠单抗治疗。经T-DXd治疗后，根据脑转移神经肿瘤反应评价标准（RANO-BM）评估的ORR-IC为64.9%，临床获益率（CBR）为81.1%，mPFS为13.3个月，mOS为22.5个月（图5、图6）。患者的生活质量在整个治疗期间保持稳定，且未发现新的安全性问题。该汇总分析的结果表明，T-DXd在接受过全身抗HER2治疗且伴活动性脑转移的HER2阳性乳腺癌患者中，具有可靠的颅内抗肿瘤活性。图5.活动性脑转移患者的颅内缓解率图6. DEBBRAH和TUXEDO-1研究汇总分析的PFS和OS 除了ADC外，TKI联合策略在伴脑转移HER2阳性乳腺癌患者也显示了可靠的治疗效果。《JAMA Oncology》一项单臂、单中心、Ⅱ期研究[9]纳入了40例HER2阳性乳腺癌脑转移患者，对其予以分割剂量立体定向放疗或全脑方放疗，自放疗首日起至放疗结束后第7天同步给予吡咯替尼和卡培他滨，持续治疗至疾病进展或出现不可耐受毒性。结果显示，中位随访17.3个月后，1年CNS-PFS率为74.9%，中位CNS-PFS达18.0个月；1年全身PFS率为66.9%，mPFS为17.6个月，CNS-ORR达85%（图7、图8），不良反应多为腹泻、恶心。该研究提示放疗联合吡咯替尼和卡培他滨可为HER2阳性晚期乳腺癌脑转移患者带来治疗获益，值得进一步探索。图7.吡咯替尼联合放疗试验CNS-PFS和PFS的Kaplan-Meier曲线图8. 吡咯替尼联合放疗的肿瘤缓解状况在TKI联合ADC治疗乳腺癌脑转移方面，TBCRC 022研究[10]公布了三个队列的数据结果，分别为：队列4A（n=6），初治脑转移患者；队列4B（n=17），局部CNS治疗后进展且未接受过T-DM1治疗的脑转移患者；队列4C（n=21），局部CNS治疗后进展且T-DM1经治患者。三个队列均接受奈拉替尼联合恩美曲妥珠单抗治疗，结果显示三个队列的CNS-ORR依次为33.3%、35.3%和28.6%，38.1%-50%患者实现≥6个月疾病稳定或缓解；mOS依次为30.2个月、23.3个月和C为20.9个月（图9）；最常见的≥3级不良事件为腹泻（22.7%）。该研究提示了TKI奈拉替尼与抗HER2 ADC T-DM1 在治疗乳腺癌脑转移方面具有一定的协同作用，因整体入组患者较少，尚需进一步验证。图9.TBCRC 022研究队列4的最佳中枢神经系统疗效的瀑布图立足指南，展望未来更多可能目前国内外指南对HER2阳性乳腺癌脑转移患者的系统治疗推荐上并不完全一致。《美国国立综合癌症网络(NCCN)中枢神经系统肿瘤临床实践指南2025 v1》[11]对经治的HER2阳性乳腺癌脑转移患者优先推荐T-DXd或图卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨方案。《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2025》（《CSCO BC指南》）[12]指出，对于HER2高表达乳腺癌的脑转移患者，T-DXd为I级首选。若不可及，则选用吡咯替尼+卡培他滨进行治疗；而对于HER2低表达患者，T-DXd和吡咯替尼+卡培他滨是I级推荐方案，证据级别1A。《中国抗癌协会与中华医学会肿瘤学分会乳腺癌诊治指南与规范(2025年版精要本)》（《CACA指南精要版》）[13]对于HER2阳性乳腺癌患者，T-DXd为二线治疗的“推荐”级别方案，无论患者是否具有脑转移均适用；TKI+曲妥珠单抗+化疗为伴脑转移患者二线治疗的“可选”方案（图10）。图10. 《CSCO BC指南》（上）、《CACA指南精要版》（下）对HER2阳性乳腺癌脑转移的治疗意见总之，在乳腺癌的诊疗中，由于血脑屏障的存在，脑转移是系统治疗所面临的重大挑战之一。近年来，随着ADC、小分子TKI抑制剂的涌现，药物治疗取得了突破性进展，为脑转移控制提供了新路径。虽然国内外指南在治疗方案优先级、药物联用策略等方面存在差异，但在HER2阳性乳腺癌脑转移患者中，对ADC、TKI均持认可态度，改写了临床实践。在循证医学证据日益丰富的背景下，我们期待在该领域有更多新药物、新研究数据的公布，为临床提供更清晰的诊疗路径，提升患者的生存获益与生活质量。参考文献：（滑动查看） [1] Zimmer AS, Van Swearingen AED, Anders CK. HER2-positive breast cancer brain metastasis: A new and exciting landscape. Cancer Rep (Hoboken). 2022;5(4):e1274. [2] Arvold ND, Oh KS, Niemierko A, et al. Brain metastases after breast-conserving therapy and systemic therapy: incidence and characteristics by biologic subtype. Breast Cancer Res Treat. 2012;136(1):153-160. [3] Pestalozzi BC, Zahrieh D, Price KN, et al. Identifying breast cancer patients at risk for Central Nervous System (CNS) metastases in trials of the International Breast Cancer Study Group (IBCSG). Ann Oncol. 2006;17(6):935-944. [4] Bellur S, Khosla AA, Ozair A, Kotecha R, McDermott MW, Ahluwalia MS. Management of Brain Metastases: A Review of Novel Therapies. Semin Neurol. 2023 Dec;43(6):845-858. [5] Witzel I, Laakmann E, Weide R, et al. Treatment and outcomes of patients in the brain metastases in breast cancer network registry. Eur J Cancer. 2018;102:1-9. [6] Min Yan et al. HER2-ADC trastuzumab rezetecan (SHR-A1811) in HER2-positive breast cancer with brain metastases: Update results from REIN trial.. JCO 43, 1017-1017(2025). [7] Hurvitz S.A, Modi S, Li W, et al. A pooled analysis of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients (pts) with HER2-positive (HER2+) metastatic breast cancer (mBC) with brain metastases (BMs) from DESTINYBreast (DB) -01, -02, and -03. 2023 ESMO 377O. [8] Bartsch R, Pérez-García JM, Furtner J, Berghoff AS, Marhold M, Starzer AM, Hughes M, Kabraji S, Sammons S, Anders C, Murthy RK, Van Swearingen AED, Pereslete A, Gion M, Vaz Batista M, Braga S, Pinto PBC, Sampayo-Cordero M, Llombart-Cussac A, Preusser M, Cortés J, Lin NU. Results of a patient-level pooled analysis of three studies of trastuzumab deruxtecan in HER2-positive breast cancer with active brain metastasis. ESMO Open. 2025 Jan;10(1):104092. [9] Yang Z, Meng J, Mei X, Mo M, Xiao Q, Han X, Zhang L, Shi W, Chen X, Ma J, Palmer J, Shao Z, Zhang Z, Yu X, Guo X. Brain Radiotherapy With Pyrotinib and Capecitabine in Patients With ERBB2-Positive Advanced Breast Cancer and Brain Metastases: A Nonrandomized Phase 2 Trial. JAMA Oncol. 2024 Mar 1;10(3):335-341. [10] Freedman RA, Heiling HM, Li T, Trapani D, Tayob N, Smith KL, Davis R, Pereslete AM, DeMeo MK, Cotter C, Chen WY, Parsons HA, Santa-Maria CA, Van Poznak C, Moy B, Brufsky AM, Melisko ME, O'Sullivan CC, Ashai N, Rauf Y, Nangia JR, Burns RT, Savoie J, Wolff AC, Winer EP, Rimawi MF, Krop IE, Lin NU. Neratinib and ado-trastuzumab emtansine for pretreated and untreated human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-positive breast cancer brain metastases: Translational Breast Cancer Research Consortium trial 022. Ann Oncol. 2024 Nov;35(11):993-1002. [11] NCCN Guidelines 2025.v1 Central Nervous System Cancers . Available at: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/cns.pdf [12] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南(2025). 2025年CSCO指南会. [13] 《中国抗癌协会与中华医学会肿瘤学分会乳腺癌诊治指南与规范》编撰秘书处, 中国抗癌协会与中华医学会肿瘤学分会乳腺癌诊治指南与规范(2025年版精要本). -上海: 复旦大学出版社. 2024年12月. 材料编码CN-20250819-00001 本资料仅供医疗卫生专业人士参考，请勿向非医疗卫生专业人士发放（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）声明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

ASCO会议抗体药物偶联物临床结果临床1期

2025-06-25

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真实世界中HER2阳性乳腺癌患者使用新型HER2 ADC的治疗情况和结局：一项法国观察性研究

点击上方蓝字关注我们编者按：人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌临床占比约15%~20%[1]。近年来，针对HER2阳性乳腺癌的治疗药物（曲妥珠单抗、T-DM1、T-DXd等）在临床试验中取得良好疗效，已成为治疗这类患者的重要选择[2]。然而，真实世界中的患者特征更为多变，仍需进一步分析抗HER2药物的实际应用情况。近期，一项法国真实世界研究的分析包括了新型HER2 ADC在HER2阳性转移性乳腺癌（mBC）患者中的疗效与安全性，结果证实新型HER2 ADC在更复杂的HER2阳性人群中的疗效与临床试验一致，同时可进行长期随访以进一步验证其疗效和安全性[3]。研究背景转移性乳腺癌（mBC）仍是全球女性癌症相关死亡的首要原因，治疗策略亟待持续优化[4]。对于HER2过表达的患者群体，抗体偶联药物的问世已显著改善了治疗前景[2]；其中，T-DXd作为一种新型抗体偶联药物（ADC），通过DESTINY系列研究证明了其在HER2阳性mBC治疗中的有效性与安全性[5-7]。DESTINY-Breast01（DB-01）与DB-02试验证明了T-DXd在HER2阳性mBC三线治疗中的疗效[5,6]，推动T-DXd快速获批；随后，DB-03试验进一步证实，相较于T-DM1，T-DXd二线治疗的无进展生存（PFS）与总生存（OS）更优[7]。在安全性方面，T-DXd总体可控，血液学及胃肠道不良反应相对较少，需注意间质性肺病等[5-7]。T-DXd等ADC药物在临床试验中治疗mBC的疗效良好，但在真实世界中的患者特征、治疗持续时间、后续治疗方案，以及OS和毒性等数据仍显匮乏[8-11]。为此，一项来自法国的研究分析了2020年9月至2023年9月期间，T-DXd在真实世界中治疗HER2阳性mBC的使用情况和治疗结局[3]。研究方法利用法国国家健康数据系统（SNDS），研究者筛选了2020年9月30日至2023年9月30日期间开始接受T-DXd治疗的mBC患者。随访数据截至2023年12月31日。依据HER2阳性患者的治疗线数，研究分为两组：一组为在三线接受T-DXd治疗的HER2阳性mBC患者（HER2+ 3L），另一组则为在二线接受T-DXd治疗的患者（HER2+ 2L）。在此基础上，研究者分析了患者特征，并通过Kaplan-Meier方法估计了总生存（OS）及住院发生率，以期为临床实践提供参考依据。研究结果基线特征在2020年9月至2023年9月期间，使用T-DXd作为三线治疗方案的HER2阳性患者为2010例，而1260例HER2阳性患者则将其作为二线治疗选择。HER2阳性患者的中位年龄为59岁（四分位数间距：51-69岁）。在基线时，主要合并症包括心血管疾病（14.0%，n=459）、糖尿病（9.4%，n=307）以及呼吸系统疾病（7.2%，n=234）。△ HER2阳性mBC患者基线特征对于HER2+ 3L人群，79.3%的患者既往接受过曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗，67.4%接受过曲妥珠单抗单药治疗，28.2%接受过HER2靶向酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗，46.0%接受过口服化疗药物。对于HER2+ 2L人群，87.0%的患者曾接受曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗联合治疗，41.4%接受过曲妥珠单抗单药治疗，仅有10.3%的患者使用过HER2靶向TKI治疗。HER2阳性患者生存结局对于HER2+ 3L患者人群，中位随访时间为17.0个月（四分位数间距：9.6-24.7个月），期间749例（占比37.3%）死亡；这部分患者的中位OS为30.2个月（95% CI 28.1-33.5个月），一年生存率达80.5%（95% CI 78.7%-82.3%）。对于HER2+ 2L患者人群，中位随访时间为11.1个月（四分位数间距：6.6-15.3个月），期间209例（16.6%）死亡；这部分患者的中位OS暂时无法评估，一年生存率达85.6%（95% CI 83.4%-87.9%）。△ 研究人群（HER2+ 3L、HER2+ 2L）的随访特征△ 研究人群（A：HER2+ 3L，B：HER2+ 2L）的OS分析至治疗停止时间对于HER2+ 3L患者人群，中位至治疗停止时间（TTD）为10.8个月（95% CI 10.4-11.5个月）；对于HER2+ 2L患者人群，中位TTD为11.7个月（95% CI 11.0-12.9个月）。至首次后续治疗时间对于HER2+ 3L人群，中位至首次后续治疗时间（TFST）为12.4个月（95%CI 11.9～13.1个月），在转换治疗方案中，58.8%的患者转为单药曲妥珠单抗治疗（n=594/1011），18.9%的患者转为口服化疗药物（n=191/1011）。对于HER2+ 2L人群，中位TFST延长至14.6个月（95%CI 13.8～16.4个月），以曲妥珠单抗单药治疗作为后续治疗的主要方案（45.4%，n=189/416）。风险因素多变量Cox回归显示，年龄增长、既往治疗线数、消化道转移或脑转移、近期诊断为乳腺癌和转移性疾病，以及存在其他合并症与死亡风险增加相关。社会经济劣势与治疗有效性和安全性结局无关。相反，基线合并症的存在及脑转移的存在是心血管、呼吸系统、胃病、血液学和脑部疾病以及疼痛或疲劳住院的主要危险因素。在HER2阳性人群中，心脏疾病、呼吸疾病、消化道疾病、血液疾病和脑部疾病的住院发生率分别为4.6/100人年、7.7/100人年、10.8/100人年、5.8/100人年和2.4/100人年。△ HER2阳性mBC人群相关住院发生率研究讨论本研究纳入了3000余名HER2阳性患者，并进行了3年的回顾性分析，旨在深入了解法国mBC患者在真实世界背景下使用T-DXd的情况。该研究基于真实世界的数据，凸显了患者特征的多样性，这与临床试验中严格控制的条件具有一定差异。这项研究中接受T-DXd治疗的HER2阳性患者队列相较于随机临床试验（RCT）的患者年龄更大（59岁 vs 54岁）。此外，这项研究中13.8%的患者伴有心血管合并症，这也与RCT中排除活动性心血管疾病患者形成差异。值得注意的是，基线时脑转移在该研究HER2+ 3L/2L患者中占比高达1/3，而RCT报告的脑转移发生率较低（分别为18%和16%），这可能是因为RCT通常不包括有症状的脑转移患者。研究结论这项真实世界研究评估了法国HER2阳性mBC患者使用新型HER2 ADC治疗的情况，结果发现，相较于RCT研究，真实世界中接受新型HER2 ADC治疗的患者通常年龄较大，合并症更多，脑转移更常见。未来，需要在更长的随访时间内进一步验证其疗效和安全性。参考文献上下滑动查看更多内容[1]. Loibl S, Gianni L. HER2-positive breast cancer. Lancet. 2017;389(10087):2415-2429.[2]. 《乳腺癌HER2检测指南（2024版）》编写组. 乳腺癌HER2检测指南（2024版）. 中华病理学杂志，2024，53(12):1192-1202.[3]. Jourdain H, Di Meglio A, Mansouri I, et al. Use and outcomes of trastuzumab deruxtecan in HER2-positive and HER2-low metastatic breast cancer in a real-world setting: a nationwide cohort study[J]. ESMO open, 2024, 9(12): 104083.[4]. Loibl S, Poortmans P, Morrow M, Denkert C, Curigliano G. Breast cancer. Lancet. 2021;397(10286):1750-1769.[5]. Modi S, Saura C, Yamashita T, et al. Trastuzumab deruxtecan in previously treated HER2-positive breast cancer. N Engl J Med. 2020;382(7):610-621.[6]. André F, Hee Park Y, Kim SB, et al. Trastuzumab deruxtecan versus treatment of physician’s choice in patients with HER2-positive metastatic breast cancer (DESTINY-Breast02): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet. 2023;401(10390):1773-1785.[7]. Cortés J, Kim SB, Chung WP, et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine for breast cancer. N Engl J Med. 2022;386(12): 1143-1154.[8]. Antonarelli G, Corti C, Tarantino P, et al. Management of patients with HER2-positive metastatic breast cancer after trastuzumab deruxtecan failure. ESMO Open. 2023;8(4):101608.[9]. Botticelli A, Caputo R, Scagnoli S, et al. Real-world outcomes of trastuzumab deruxtecan in patients with HER2þ metastatic breast cancer: the DE-REAL study. Oncologist. 2024;29:303-310.[10]. Petit T, Hajjaji N, Antoine E, et al.Trastuzumab deruxtecan in previously treated HER2-positive metastatic or unresectable breast cancer: reallife data from the temporary use authorization program in France. Cancer Med. 2024;13(9):e7168.[11]. Dannehl D, Jakob D, Mergel F, et al. The efficacy of sacituzumab govitecan and trastuzumab deruxtecan on stable and active brain metastases in metastatic breast cancer patientsda multicenter realworld analysis. ESMO Open. 2024;9(5):102995（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）声明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

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