Kunming Institute of Zoology

国家自然基金系列项目中，基础科学中心项目和国家重大科研仪器研制项目(部门推荐)单体资助金额最多，一般均超过6000万元，2023年资助情况如下：1、基础科学中心项目基础科学中心项目旨在集中和整合国内优势科研资源，瞄准国际科学前沿，超前部署，依靠高水平学术带头人，吸引和凝聚国内外优秀科技人才，着力推动学科深度交叉融合，相对长期稳定地支持科研人员潜心研究和探索，致力科学前沿突破，产出一批国际领先水平的原创成果，抢占国际科学发展的制高点，形成若干具有重要国际影响的学术高地。自2016年设立基础科学中心项目至2022年，自然科学基金委共资助基础科学中心项目59项，延续资助3项，其中生命科学部资助9项。目前,基础科学中心资助周期采取“5+5”模式，5年为一个资助周期，最多资助2期。一个资助周期资助直接费用不超过6000万元。2023年，基础科学中心项目申请71项，资助基础科学中心项目16项，直接费用96000万元，直接费用资助强度6000万元/项(数学和管理科学5000万元/项)。2017年批准的基础科学中心项目有3项获得延续资助，资助直接费用17988万元。2、国家重大科研仪器研制项目国家重大科研仪器项目面向科学前沿和国家需求，以科学目标为导向，资助对促进科学发展、探索自然规律和开拓研究领域具有重要作用的原创性科研仪器与核心部件的研制，以提升我国的原始创新能力。国家重大科研仪器研制项目包括部门推荐和自由申请两个亚类。2023年，国家重大科研仪器研制项目(自由申请)申请601项，资助项目63项，直接费用49895.66万元，直接费用平均资助强度791.99万元/项。接收有关中央部门推荐的国家重大科研仪器研制项目(部门推荐)申请48项，资助项目4项，直接费用33319.99万元。直接费用平均资助强度8330.00万元/项。1、化学科学部2023年度，国家自然科学基金委员会化学科学部接收各类项目申请共计26028项，较2022年申请量(25185项)增长3.35%。经过初审、通讯评审和会议评审，化学科学部直接受理的各类项目共资助4795项(不含组织间合作研究项目和外国学者研究基金项目),资助率18.82%,批准金额总计308516.81万元(直接经费)。2、生命科学部2023年度生命科学部收到各类科学基金项目申请共计46224项，占国家自然科学基金委员会同期申请总数的14.5%,较2022年增加1553项，增长率为3.5%。各类申请项目经过形式审查、通讯评审、会议评审、项目资助审批及科研诚信审核等程序，最终7773项获得资助，资助直接费用44.8亿元。2023年生命科学部收到基础科学中心项目申请5项，占全委申请量的7.0%。经过会议评审以及现场考察两个阶段评审，清华大学的“植物‘源—库’关系的调控机制”和中国科学院昆明动物研究所的“动物重要特殊形状的进化创新和进化重塑”2个基础科学中心项目获得资助，资助直接费用 6000万元/项。此外，中国科学院分子植物科学卓越创新中心的“未来作物分子设计”基础科学中心项目获得延续资助,资助直接费用5997万元。3、医学科学部2023年度医学科学部共收到各类项目申请93679项(占全委申请总数的29.48%)，学部最终正式受理项目93187项，不予受理492项(占申请总数的0.53%)。截至2023年12月31日，医学科学部共资助各类项目11821项，资助直接经费6.2277316亿元，4、地球科学部2023年度，地球科学部接收面上项目、青年科学基金项目、地区科学基金项目、重点项目、重点国际(地区)合作研究项目、优秀青年科学基金项目(含港澳)、国家杰出青年科学基金项目、创新研究群体项目、基础科学中心项目、国家重大科研仪器研制项目(自由申请和部门推荐)、联合基金项目等共24601项。其中，受理24531项，不予受理70项。2023年度，地球科学部共接收基础科学中心项目申请9项。经评审，共2 项获得资助,每项资助6000万元，资 助 率 22.22%。其 中,“地磁场与生命”项目瞄准世界科学前沿，旨在获取地质历史时期地磁场如何影响生物圈的关键证据，发展国际领先的极弱磁测量技术，研发安全有效的诊疗一体化仿生磁性材料，打造地磁学与生命科学跨学科研究高地。“地球时空基准”项目精准对接国家需求，旨在抢占地球时空基准建设的国际制高点，突破时空基准参数和卫星导航等方面的“卡脖子”问题，建立高精度、统一、连续时空基准及综合定位、导 航、授 时体系。2023年度，地球科学部共接收国家重大科研仪器研制项目(部门推荐)申请9项,全部予以受理。根据通讯评审结果，经地球科学部专家咨询委员会审议，推荐“海底地震与电磁同步探测系统关键技术及验证样机”项目参加自然科学基金委会议评审并获得资助，资助直接经费8052万元。该项目面向“深海进入、深海探测、深海开发”的重大需求,旨在引领深海科技前沿，解决深海重大工程技术难题，建立自主可控的核心技术和装备体系，实现复杂构造区的“一体化精细勘探”，支撑海底资源“一体化高效开发”。5、工程与材料科学部 2023 年度工程与材料科学部收到各类项目申请总计52945项，比2022年(52376)增长1.09%,其中不予受理133 项，相比2022年(272项)降低51.1%。本年度共资助各类项目8628项，与2022年基本持平，批准金额535521.9万元。6、信息科学部截至目前，2023年度信息科学部收到面上项目、青年科学基金项目、地区科学基金项目、重点项目等申请共30213项。2022年度同期收到项目申请29098项，同比增加3.83%。截至2023年12月31日，信息科学部共资助各类项目5991项。2023年度信息科学部共收到基础科学中心项目申请5项，其中北京理工大学牵头的“高速平台雷达目标检测识别”及北京航天控制仪器研究所牵头的“智能多源自主导航”2个项目获得资助，平均资助强度6000万元/项,资助率为40%。7、管理科学部2023年度，管理科学部集中受理项目的计划经费为90870万元，实际执行87120万元。8、交叉科学部2023年度交叉科学部收到各类项目申请总数大幅提升，达到2955项。经过形式审查、通讯评审、会议评审及资助审批等程序，2023年度交叉科学部资助各类项目共计275项，资助金额合计68093.13万元。9、数理科学部按照“2023年度国家自然科学基金资助计划”, 本年度数理科学部资助各类项目合计5113项,资助 金额共计约31.61亿元。15项部门推荐的国家重大科研仪器研制项目中,根据通讯评审意见,再经数理科学部专家咨询委员会会议评审投票,共推荐3项国家重大科研仪器研制项目(部门推荐)参加自然科学基金委统一组织的会议评审,最终兰州大学周又和教授申请的“15T 高场下超导材料力学的全服役场调控与测量装置研制”项目获得资助,项目直接费用8498.70万元。声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号   粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

一直以来，“超级细菌”的威胁始终垂悬在人类的头上，引起担忧的耐药菌越来越多。更令人担忧的是，部分抗生素对它们无能为力，并且全球范围内对新型抗生素的开发动力十分不足。在对抗耐药性和寻找新型抗菌药的迫切关口，对抗菌肽的研究成为了当前的热点之一。多样化抗菌肽的三大主流机制抗菌肽的发现可以追溯到1939年，但以真正意义来说，抗菌肽来源于1980年代。彼时，瑞典科学家Boman等人用阴沟肠杆菌及大肠杆菌诱导惜古比天蚕蛹产生出具有抗菌活性的多肽类物质，定名为天蚕素（Cecropins），这是世界上发现的第一种抗菌肽（Antibacterial peptide），并于1981年公布了其氨基酸序列。迄今为止，已发现了3000多种抗菌肽，它们分布广泛，科学家在病毒、细菌、鱼类、鸟类、两栖动物等不同物种中都分离出了具有抗菌活性的多肽。多种多样的抗菌肽，也造就了不同种类之间结构与生物学功能的多样，涉及的作用机制也不尽相同，主要包括细胞壁靶向机制、膜靶向作用机制、细胞内靶向作用机制等。细胞壁靶向作用机制肽聚糖是细菌细胞壁的主要成分，其对于细菌的完整性和存活至关重要。其中，脂质Ⅱ是作为肽聚糖合成的重要组成部分，抗菌肽可选择性地与其结合，并因此抑制细胞壁合成。随后，通过Tanja等人的研究发现，Plecatasin能以脂质Ⅱ为细胞靶点，通过直接与脂质Ⅱ结合来抑制细胞壁合成，发挥抗菌作用。抗菌肽的抗菌机理图片来源：参考资料3细胞膜靶向作用机制该作用机制利用的是阳离子的净电荷与带负电荷的膜早期相互作用。由于大多数抗菌肽是阳离子肽，而革兰氏阳性菌（G+）和革兰氏阴性菌（G-）分别含有磷壁酸和脂多糖，在膜表面产生净负电荷。随着肽分子含量的增加，结合在细胞膜上的抗菌肽的静电吸引力和穿透性增强，肽分子在膜表面自由扩散和预组装。而在这样的膜靶向机制下，跨膜孔模型与非膜孔模型也被正式提出。抗菌肽细胞膜靶向作用机制的模式图图片来源：参考资料3细胞内靶向作用机制在细胞内靶点的作用机制中，抗菌肽也需要先通过静电作用与细菌胞膜相互吸引而结合。抗菌肽穿透质膜后在胞内累积，通过与胞内靶的点特异性结合干扰细胞正常代谢，达到抑制、杀灭细菌的目的。抗菌肽主要通过以下几个方面发挥胞内攻击作用：与核酸物质结合，阻断DNA复制、RNA合成；影响蛋白质合成；抑制隔膜、细胞壁合成，阻碍细胞分裂；抑制胞内酶的活性。抗菌肽细菌胞内作用靶点的模式图片来源：参考资料3当然，除了上述三种主要作用机制外，抗菌肽还有其他诸如抗生物膜机制、抗炎机制等正在发掘中的作用机制，都是近年来相关领域基础研究突破之成就。产业化应用难抗菌肽改造成希望但另一方面，尽管抗菌肽的作用机制正一个接一个地被阐明，但在实际应用上依然面临不少挑战，最终导致产业化始终未能如预期一般快速发展。比如在筛选抗菌肽的前期研发中，不仅需要考虑抗菌谱，还要对抗菌强度格外注意，纵有抗菌活性，却MIC值（最小抑菌浓度）太高，以致需要超大剂量才能达成有效性，这样的产品就明显不具备了价值。另外，大部分抗菌肽稳定性还不够理想，抗菌肽属于生物活性多肽，作为多肽类物质，耐高温、耐酸碱性能不强也是其产业化应用的问题。同时，开发抗菌肽最重要的一个使用途径是经口给药，抗菌肽有可能被消化道内的胃蛋白酶、胰蛋白酶、胆汁酸等物质会降解，导致无法发挥其生物学活性。对于口服给药的多肽类产品来说，难度是非常大的。因此，必须对抗菌肽进行改造。改造抗菌肽的关键问题，是保持其已有的抗菌活性，并最大程度地减小毒性，增强稳定性，同时通过缩短肽链长度以实现成本最低化。而难点与创新点则在于如何提升抗菌肽的活性和增加特异性，这一方面来自于天然抗菌肽本身的特性，另一方面取决于不同细菌本身的性质，如革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌在细胞壁和细胞膜差别巨大，就可以根据这一特点，针对不同类型的细菌，通过设计改造来优化抗菌肽。而在各不相同的改造手段与方法的助力下，全球领域开始出现重磅量级的抗菌肽药物，同时也诞生了不少专注于抗菌肽研发的创新药企。“明星”频现国内抗菌肽推进迅速严格意义上讲，1987年上市的环脂肽类抗生素——达托霉素可以算是比较重磅的一款抗菌肽药物。其最早于上世纪八十年代末由礼来公司发现，1997年，由Cubist制药公司研发成功，成为全球首个环脂肽类抗生素；2003年，达托霉素获批进入美国市场；2010年，Cubist公司生产的达托霉素注射剂“达必信”在我国获准上市。作用机制方面，达托霉素主要作用于革兰阳性菌细胞膜，中性pH条件下，达托霉素带负电荷，其抗菌活性依赖于钙离子。当达托霉素靠近细菌细胞膜时，在钙离子的作用下，达托霉素寡聚化，在细胞膜上形成“离子通道”样结构，使细胞内离子外流，细胞膜迅速去极化，RNA、DNA及大分子蛋白质的合成受阻，导致细菌死亡。由于达托霉素是钙离子浓度依赖型抗生素，在钙离子缺乏时，其抗菌活性很小或几乎没有，当钙离子的浓度达到1.25mmol/L时，药物活性达到最大。达托霉素在杀灭细菌的同时并不使细菌溶解，因此炎症反应相对较轻。达托霉素分子结构式图片来源：药智数据总体而言，虽然抗菌肽药物的基础研究已经超过40年，但目前尚未出现一款划时代的抗菌肽药物。真正能够成药的抗菌肽，基本都是随着机理逐步明确才在2000年后出现。从抗菌肽基础研究至今，全球已有包括Cubist的达托霉素在内的超6款药物获批上市，超30个品种处在临床的I、II、III期阶段。全球“部分”临床阶段抗菌肽药物研发管线药品名称研发企业研发阶段适应症SurotomycinCubist Pharma临床Ⅲ期艰难梭菌感染OmigananMigenix&Cadence Pharma、Cutanea Life Sciences临床Ⅲ期预防导管相关感染DusquetideSoligenix&赛生临床Ⅲ期细菌感染Human lactoferrin peptide 1-11AM-Pharma临床Ⅲ期细菌感染;真菌感染;表皮葡萄球菌感染PL-5普莱医药临床Ⅲ期皮肤感染;创面感染LFF-571诺华制药临床Ⅱ期艰难梭菌感染RHU-pGSNBioAegis Therapeutics临床Ⅱ期社区获得性细菌性肺炎OMN-6Omnix Medical临床Ⅱ期革兰氏阴性细菌感染DaptomycinAvecho Bio临床Ⅰ期细菌感染BF-30康尔生物临床Ⅰ期细菌性阴道病LantibioticsOragenics临床前艰难梭菌感染;细菌感染数据来源：公开数据整理(人工统计，错误望指正)这其中就有国内专注于抗菌肽研发的Biotech--普莱医药，目前普莱医药已有4个抗菌肽药物处于临床阶段。PL-5喷雾剂是国内首个进入临床研究的抗菌肽创新药品种，适用于皮肤及创面感染性疾病，尤其适用于耐药菌引发的顽固感染性疾病，针对传统抗生素耐药性非常强的“超级细菌”铜绿假单胞菌、抗甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）及含NDM-1基因多重耐药鲍曼不动杆菌等均具有非常强的杀菌优势。目前在国内已经完成针对治疗继发性创面感染的III期临床研究，并已被正大天晴收入囊中。除PL-5外，普莱医药还布局抗菌肽的其他制剂管线，包括能同时抑制细菌和真菌的PL-18多肽栓剂，拟开发适应症为妇科感染；同样是抗细菌/真菌的肺部吸入剂PL-3301；全身及肺部感染的PL-4902抗菌肽注射剂等。来自康尔生物的金环蛇毒抗菌肽BF-30也有望成为明星抗感染新药。中国科学院昆明动物研究所研究员赖仞带领的团队长期致力于抗菌肽资源发掘及利用，目前已发现1000多个抗菌肽，并进行了药效、药理和初步毒性筛选。最后发现，金环蛇毒来源的抗菌肽（BF-30），具有高效、广谱的抗细菌活性，且对人体正常菌群如乳酸杆菌影响很小，是理想的抗感染候选药物。作用机制上，经BF-30处理过的细菌细胞膜会出现孔洞，促使细菌胞内的物质大量释放，并且能够使荧光染料进入细胞。这些机理研究表明，BF-30主要通过破坏细菌细胞膜，使细胞内容物释放，从而可杀灭革兰氏阳性菌和阴性菌。目前BF-30正在进行I期临床试验。金环蛇毒抗菌肽BF-30结构式图片来源：药智数据随着科技的进步发展，面对成千上万的抗菌肽筛选上，AI的参与使得抗菌肽的发展将步入快车道时代。AI助力抗菌肽腾飞有望AI的火热在2023年因ChatGPT的横空出世而“火上浇油”，AI在抗菌肽研发领域也不可或缺。2022年3月，中国科学院微生物研究所研究员陈义华和王军团队合作，利用自然语言学习（NLP）的多种神经网络方法，从一万多个肠道微生物中“海淘”出三个具有显著活性和安全性的抗菌肽“潜力股”，这项研究发表于《自然—生物技术》上，令人振奋。经过AI挖掘到的抗菌肽分子处理后的大肠杆菌图片来源：参考资料2022年11月发表在《自然生物医学工程》杂志上的一篇论文提出了一种实用的抗菌肽设计方法，它将人工智能和深度学习生成自动编码器模型的力量与经典的计算机分子模拟相结合。肽生成问题被表示为密度建模数学问题，在该方案应用下，短短48天内就发现两种具有广谱抗菌作用的新型抗菌肽，展现出了令人震惊的效率。两个最佳肽YI12（顶部）和FK13（底部）的全原子模拟图像图片来源：参考资料8并且，利用AI实现对抗菌肽的分类也同时得到了实现。2022年12月，韩国光州科学技术院的研究人员开发了一种改进的抗菌肽分类模型，称为AMP-BERT。该团队提出一种深度学习模型，旨在从输入肽中提取结构/功能信息，并将每个输入识别为抗菌肽或非抗菌肽。结果表明，AMP-BERT可以捕获用于模型学习的肽的结构特性，从而能够从输入序列中预测抗菌肽或非抗菌肽。AMP-BERT有望有助于识别用于功能验证和药物开发的候选抗菌肽。图片来源：参考资料7当然，除上述AI应用之外，全球范围内还有大量其他重磅研究，浙大团队基于ML的抗菌肽筛选模型可识别整个肽库空间发现新药；德国马克斯·普朗克陆地微生物研究所的一组研究人员在24小时内批量设计和测试了可有效对抗多种细菌的新型抗菌肽等。目前来看，AI在助力抗菌肽的发现方面确实正在取得越来越丰硕的成果，有望极大的助力抗菌肽产业发展。除AI助力以外，全球科学家们还在积极采取一系列创新技术以助力抗菌肽药物的研发，例如蛋白质组学分析、生物大数据挖掘以及高效的分离纯化技术，超声诱导刺激，冷热处理等。结语很明显，40年厚积薄发以及全球抗生素限制压力之下，具有多样化和丰富作用机制的抗菌肽已成为目前抗菌界最被寄予厚望的要点技术。但随着其作用机制的深入挖掘，抗菌肽的产业化应用成为一大难题，诸如加强抗菌强度的同时还要保持抗菌活性和稳定性等问题都是产业化进程中的一堵高墙。难题带来挑战，而挑战则带来创新。近年来，科学家们对抗菌肽大胆改造，深挖抗菌肽的特异性，结合不同细菌进行设计重组；又或是利用AI算法、大模型数据等先进技术加速助力抗菌肽的研发，这些创新之举让抗菌肽的抗菌活性、溶血活性和表达量等问题正在被逐个攻破。但不可否认的是，目前仍缺乏一款能够完全替代临床抗生素使用的“划时代”抗菌肽药物，以目前抗生素药物市场来初步预估，中研普华产业研究院曾表示，2025年我国抗菌肽行业市场销售规模有望达147.36亿元（参考来源9），百亿蓝海市场正待开拓，未来，属于抗菌肽的舞台还很广阔。来源 | 博药（药智网获取授权转载）撰稿 | 鹤鸣责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。商务合作 |  张武龙 13368443108（同微信） 阅读原文，是受欢迎的文章哦

Researchers have shown that nasal drops with IgA antibodies can protect mice from SARS-CoV-2 infection. The results imply a new way to protect individuals at high risk from different variants of the SARS-CoV-2 virus and possibly other infections. Researchers at Karolinska Institutet in Sweden have shown that nasal drops with IgA antibodies can protect mice from SARS-CoV-2 infection. The results imply a new way to protect individuals at high risk from different variants of the SARS-CoV-2 virus and possibly other infections. The study is published in the Proceedings of the National Academy of Sciences. Different types of antibodies have different functions in the body. IgA antibodies are part of the so-called adaptive immune system and reside naturally in the mucosal membranes of the airways. Absence or low levels of mucosal IgA is known to be associated with an increased risk of SARS-CoV-2 breakthrough infections. The current COVID-19 vaccines mainly stimulate an IgG antibody response in the body, and earlier studies have shown that their ability to protect against infection with the new Omicron variants of the virus is limited. To overcome this, the group led by professor Qiang Pan-Hammarström at Karolinska Institutet used genetic engineering to create IgA antibodies that bind to the SARS-CoV-2 spike protein in a similar way to the IgG antibodies. Neutralized the virus effectively Mice infected with the Omicron variant received the IgA antibody treatment through nasal administration. The nasal drops significantly diminished the virus load in the trachea and lungs of the infected mice. The IgA antibodies were shown to bind stronger to the spike protein of SARS-CoV-2 and were more effective in neutralizing the virus compared to the original IgG antibodies. "The results show that these genetically engineered antibodies can strengthen the protection against new virus variants, but they are not intended to replace current vaccines," says Harold Marcotte, associate professor at the Department of Medical Biochemistry and Biophysics, Karolinska Institutet, and the first author of the paper. "Traditional vaccines elicit an active immune response from the body, whereas this is a passive immunization strategy," he continues. "An active immunization approach that induces a mucosal immune response would be ideal, but hopefully our approach is suitable for protecting the most vulnerable individuals, like the elderly or immunocompromised persons." Promising strategy for other infections There are also hopes that the method can be used to neutralize other current and emerging variants of the virus. "We believe that this will be a very promising strategy, not only for COVID-19 and the new variants, but also for other infectious diseases, including influenza and other respiratory infections and gastric mucosal infections such as Helicobacter pylori, where there is no vaccine available at the moment," says Qiang Pan-Hammarström, professor at the same department and last author of the paper. The study was conducted within the European research consortium ATAC and through a collaborative effort between Sweden and China including Linköping University, Peking University, Guangzhou Institutes of Biomedicine and Health, Fudan University, Peking Union Medical College, Wuhan Institute of Virology, and Kunming Institute of Zoology. It was funded by EU's Horizon 2020 research and innovation program, a joint VR-NCSF funding, the Knut and Alice Wallenberg Foundation and the Swiss National Science Foundation grant BRIDGE. Some of the authors are listed as inventors of patents regarding antibody treatment.