huCART19-IL18(University of Pennsylvania)

这项研究是CAR-T细胞疗法不断发展过程中的一项重大进展，因为这是首次在血癌患者中测试细胞因子增强型CAR-T细胞。 在一项针对B细胞淋巴瘤患者的1期临床研究中，一种下一代“装甲”CAR-T细胞疗法取得了令人鼓舞的结果，这些患者的B细胞淋巴瘤在多轮其他癌症治疗（包括市售的CAR-T细胞疗法）后仍无法治愈。这种新疗法使81%的患者癌症症状减轻，52%的患者病情完全缓解，其中一些最早接受治疗的患者病情得到了两年或更长时间的持久缓解。来自宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员将这项研究发表在NEJM杂志上。 CAR-T细胞疗法是一种个性化的癌症免疫疗法，由宾夕法尼亚大学医学博士Carl June和他的团队首次成功开发，它彻底改变了许多血癌的治疗方法，但在接受现有CAR-T细胞疗法的淋巴瘤患者中，有50%以上的患者不能获得长期缓解。 在美国食品药品管理局（FDA）批准的七种 CAR-T 细胞疗法产品中，有四种用于治疗各种类型的 B 细胞淋巴瘤。对于那些接受 CAR-T 细胞疗法后癌症复发或产生抵抗性的患者来说，预后很差，几乎没有其他选择。以前的研究表明，用现有的 CAR-T 细胞疗法重新治疗这些患者的效果并不好。 宾夕法尼亚大学医学院艾布拉姆森癌症中心血液肿瘤学副教授Jakub Svoboda医学博士说，“我很高兴宾夕法尼亚大学创造的这种新一代 CAR-T 细胞疗法对那些已经尝试过所有治疗淋巴瘤方法的患者非常有效。我们还欣喜地看到，这种新型产品的毒性与我们已经看到的商用 CAR 并无不同。” 除了CAR-T细胞疗法的已知副作用（包括细胞因子释放综合征和神经毒性）外，IL18的添加并没有导致任何新的或意想不到的安全问题，这些副作用都得到了成功控制。研究人员还发现，患者之前接受的CAR-T细胞疗法可能会影响huCART19-IL18的疗效。 新策略添加细胞因子，使CAR-T细胞更有效 参与这项1 期临床试验的 21 名患者在加入这项研究之前接受过的其他疗法中位数为 7 种，除一人外，其他所有患者都已尝试过获准用于治疗其癌症类型的 CAR-T 细胞疗法。 尽管接受了这样的积极治疗，癌症仍在继续发展，部分原因是免疫抑制和T细胞衰竭使抗癌疗法的效果大打折扣。 为了应对这些挑战，June及其研究团队开发出了一种名为huCART19-IL18的新型“装甲”CAR-T细胞产品。与其他大多数治疗淋巴瘤的 CAR-T 细胞产品一样，它的靶点是一种名为 CD19 的表面抗原。 不过，这种产品经过进一步改造，能分泌IL18，这是一种能增强免疫系统的促炎细胞因子，它能招募更多的免疫细胞来支持经过基因改造的T 细胞。June解释说，这样做可以进一步保护CAR-T细胞，提高它们攻击癌细胞的能力。 这项研究是CAR-T细胞疗法不断发展过程中的一项重大进展，因为这是首次在血癌患者中测试细胞因子增强型CAR-T细胞。通过分析患者接受治疗后的血液样本，June团队发现了强有力的证据，表明在CAR-T细胞中添加IL18有助于提高反应率。 June 说，“基于这些结果，我们相信将这种细胞因子分泌纳入 CAR-T 细胞设计将对增强细胞疗法产生广泛影响，甚至超出血癌的范畴。由于T细胞具有更长的持久性和扩增性，这种策略在CAR-T细胞表现不佳的情况下（如实体瘤）可能会发挥强大的作用。” huCART19-IL18的生产还采用了宾夕法尼亚大学细胞免疫治疗中心开发的一种工艺，该工艺将CAR-T细胞的生产时间缩短至三天。对于患有侵袭性、快速生长癌症的患者来说，这意味着可以比目前9到14天的标准制造时间更快地开始CAR-T细胞疗法。以前的研究表明，生产时间的缩短还可能提高T细胞的效力。 推动研究向前发展 June团队已经计划开展其他几项临床试验，包括将 huCART19-IL18 推广到急性淋巴细胞白血病 (ALL) 和慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 患者的研究。另一项使用类似的 IL18 装甲 CAR-T 细胞产品治疗非霍奇金淋巴瘤的临床试验目前正在招募患者。 在制造方面，该团队正与宾夕法尼亚大学的一家衍生公司合作，改进这些 CAR-T 细胞在实验室中的制造和扩增过程，然后再输注到患者体内。 Svoboda说，“通过这项试验的活检和细胞因子数据，我们获得了大量关于CAR-T细胞疗法后复发患者的信息，这些信息可以帮助研究人员更好地理解CAR T细胞疗法治疗后癌症复发的科学原理。”（生物谷Bioon.com） 参考文献： Jakub Svoboda et al, Enhanced CAR T-Cell Therapy for Lymphoma after Previous Failure, New England Journal of Medicine (2025). DOI: 10.1056/NEJMoa2408771.