BAT8006

FRα一直被视为一种有潜力的靶点，但其成药之路经历了起起伏伏： 卫材公司开发的人源化单抗farletuzumab，及默沙东与Endocyte公司合作开发的叶酸偶联药物Vintafolide等，都未能如预期般成功 2022年11月，FRα靶向ADC药物ELAHERE首次获得FDA加速批准，历经两年后获得正式批准。 2024年4月，Genmab公司以高达18亿美金的现金收购了普方生物，获得其核心首发管线ADC药物rinatabart sesutecan（Rina-S）。 BMS退回卫材的FRα靶向ADC farletuzumab ecteribulin（FZEC），该交易里程碑金额高达24.5亿美元。 叶酸受体（FRα）靶点 叶酸，这个在妊娠期预防出生缺陷中广为人知的营养素，其背后蕴含着FRα在胚胎发育中的巨大作用。 叶酸受体α（FRα）由FOLR1编码，是分子量38-40KD的细胞表面糖蛋白，发现其除了运送叶酸外还参与调控肿瘤细胞的增殖和转移。叶酸是维持细胞生长和代谢所必需的重要营养物质，它在DNA和RNA的合成中起着关键作用。 在某些快速增殖的癌细胞中，其对叶酸的需求更高（如乳腺癌、卵巢癌、肺癌等），叶酸受体α表达水平明显增加。FRα在实体瘤中有广泛高表达，比如间皮瘤（72-100%），三阴性乳腺癌（35-68%），卵巢癌（76-89%），非小细胞肺癌（14-74%）；而在正常组织中表达率很低或仅在特定局限区域表达。 在癌症中过表达FRα和正常组织中FRα表达水平 除了肿瘤组织过表达，正常组织中表达受限以外，与非生理性叶酸高度的亲和力、参与癌细胞信号转导与促生存信号通路也是FRα被广泛应用于临床的重要原因。 在FRα靶点开发上，有单抗、ADC、小分子偶联药物，CART等多种机制，其中ADC是当前研发的热点。 上市及在研FRα ADC（来源：德邦证券） 唯一上市FRα ADC：Elahere Elahere（mirvetuximab soravtansine）是首款上市FRa ADC药物，毒素为DM4，linker为可裂解连接子。 2022 年 11 月，FDA 加速批准使用 Elahere 治疗既往接受过 1 至 3 次全身治疗方案的 FRα 阳性、铂类耐药上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人。 自上市后放量迅速：根据ImmunoGen公司财报， 2023年一季度的销售额为2950万美元，二季度为7740万美元，第三季度美国净销售额为1.052亿美元，前九个月销售额达到2.12亿美元。2023年11月30日，艾伯维（AbbVie）与ImmunoGen宣布达成最终协议，艾伯维将以总额达约101亿美元收购ImmunoGen。 2024 年3月22日，FDA完全批准Elahere用于治疗FRα阳性、铂类耐药的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者，既往接受过至多3种全身治疗方案。ELAHERE是美国批准用于治疗这种难以治疗的恶性肿瘤的第一个也是唯一一个ADC。 完全批准是基于确证性3期MIRASOL试验的数据。该试验在铂耐药的卵巢癌（PROC）患者中将ELAHERE治疗与研究者选择（IC）的化疗进行了比较。结果显示： 中位PFS结果 AE结果 Elahere组患者的中位OS为16.46个月，IC化疗组为12.75个月。 总生存期风险比（HR）为0.67（95%置信区间[CI]：0.50，0.88；p=0.0046），与IC化疗组相比，ELAHERE组的死亡风险降低了33%。 无进展生存期风险比为0.65（95% CI：0.52，0.81；p<0.0001），与IC化疗组相比，ELAHERE组肿瘤或癌症进展的风险降低了35%。 Elahere组的中位PFS为5.62个月，而IC化疗组为3.98个月。 Elahere组患者的ORR为42.3%，包括12例完全缓解（CR），而IC化疗组为15.9%，无患者获得CR。 与IC化疗对照组相比，ELAHERE组3级以上不良事件更少，不良事件导致的停药率更低。 FRα吸引了大量的药企入局。只是，过去理想很丰满，现实很骨感。从90年代发现至今，FRα经历重重挫折仍未成药，单抗、小分子偶联药物研发纷纷折戟。 Elahere的出现拯救了FRα靶点，但是Elahere也有一些缺憾，患者群体较窄，只对高度表达FRα的患者有效。而这类患者只占据卵巢癌人群的35-40%，对于更多的FRα中低表达患者，Elahere束手无策。 另一方面是绕不开的安全问题，一名患者因视力障碍而终止治疗。为了提醒人们注意这一副作用，FDA直接给Elahere打上了黑框警告。 前赴后继的FRα玩家 百奥泰BAT8006 BAT8006由重组人源化抗 FRα 抗体与毒性小分子拓扑异构酶 I 抑制剂通过自主研发的可剪切连接子连接而成，DAR为8，为高DAR搭配中等毒性的毒素的第四代ADC药物。 BAT8006 Ⅰ期临床研究数据发布。截至2023年7月6日，29名晚期实体瘤患者被纳入到了1.2mg/kg、1.8mg/kg、2.1mg/kg、2.4mg/kg剂量组进行剂量爬坡研究。纳入的受试者无FRα表达水平的要求，囊括了卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌和宫颈癌等多个瘤种，其中卵巢癌受试者占比约60%。结果显示：总体客观缓解率（ORR）为31%，疾病控制率（DCR）为86.2%。对于卵巢癌：在2.1 mg/kg和2.4mg/kg剂量水平下，共纳入了15例受试者，在TPS>25%的12例受试者中，ORR达到58.3%，DCR为91.7%。安全性方面，无观察到间质性肺疾病、眼毒性以及显著的肝毒性等不良事件。 2024年3月，BAT8006的2期临床试验申请获美国FDA许可，拟在铂耐药上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者中评估其疗效及安全性。 BAT8006的Ib/IIa期临床研究结果 2024年ASCO年会上，百奥泰以壁报形式汇报了BAT8006的Ib/IIa期临床研究结果。研究显示，不论FRα表达水平如何，ORR为37.0%（包含5例未确认的部分缓解），中位缓解持续时间为6.3个月，中位无进展生存期（PFS）为7.47个月，6个月、1年总生存（OS）率均为83.0%。 Genmab/普方生物Rina-S Rina-S（PRO1184）是一款以FRα为靶点、以拓扑异构酶1抑制剂依喜替康作为有效载荷，采用普方生物自主研发的新型亲水性连接子的在研ADC药物，目前正处于针对多种实体肿瘤的临床1/2期开发阶段，预计将于2027年首次获批。 Rina-S（PRO1184）结构 在SITC 2023上公布了Rina-S1/2期试验数据，结果显示： 各剂量的卵巢/子宫内膜癌的 ORR为 38%（21例）； 在 FRα 表达>1%的卵巢癌和子宫内膜癌患者中，ORR67%； 安全性良好，大多数TRAE为1级或2级。 阿斯利康AZD5335 AZD5335由由FRα靶向抗体与AstraZeneca专有的拓扑异构酶1抑制剂（TOP1i）有效载荷（AZ14170132）偶联而成，其DAR值为8。目前全球最高研发状态为临床 I/IIa 期（NCT05797168）。 在2023年AACR上，阿斯利康公布了AZD5335临床前数据。数据显示，相同或更高剂量下，在FRα低-中表达的两种卵巢癌患者的异种移植模型（PDX）中，AZD5335比基于微管抑制剂（MTI）有效载荷的靶向FRα ADC具有更优秀的临床前活性。 Sutro/天士力STRO-002 STRO-002由Sutro Biopharma开发的一种新型的FOLR1/FRα靶向ADC。该药由IgG1亚型抗FRα单抗、SC209（一种具有抗微管活性的半阿斯特林衍生物）和可裂解连接子三部分组成，其DAR值为4。 目前最高研发状态为临床II/III期（NCT05870748），该项临床研究旨在对比luveltamab tazevibulin和IC化疗对FOLR1表达的卵巢癌(包括输卵管癌或原发性腹膜癌)的疗效和安全性。 2021年12月，天士力与Sutro Biopharma达成总金额为$3.85亿美元的合作协议。根据协议内容，天力士将获得其靶向FRα的ADC药物，Luveltamab Tazevibulin在中国大陆及港澳台的独家开发和商业化权益。 2023 ASCO上公布的I期剂量扩展研究（NCT03748186）结果显示：在总人群中ORR为37.5%，mPFS为6.1个月；5.2 mg/kg亚组的ORR（6.1 vs 6.6个月）和mPFS（31.3% vs 43.8%）稍优于4.3 mg/kg亚组。在FRa高表达（>25%）患者中疗效显著优于FRa低表达（≤25%）患者（ORR：11.1% vs 37.5%）。 STRO-002的1期剂量扩展研究 资料来源： 1.各公司官网 2.德邦证券：大交易频频, 叶酸受体（FRα）ADC有什么魅力？ 3.Antibody Research：首款FRα ADC获完全批准上市，国内头部管线竞争格局分析 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

百奥泰生物制药股份有限公司（上交所代码：688177）是一家位于中国广州，基于科学而创新的全球性生物制药企业，以下简称“百奥泰”或“公司”。公司今日宣布收到国家药品监督管理局核准签发的《药物临床试验批准通知书》，公司在研药品BAT8006联合贝伐珠单抗用于铂敏感复发性卵巢癌患者维持治疗的临床试验申请获得批准。 BAT8006是百奥泰开发的靶向叶酸受体α（FRα）的抗体药物偶联物（ADC），拟开发用于实体肿瘤治疗。FRα是一种位于细胞膜上的叶酸结合蛋白，在多种实体肿瘤如卵巢癌、肺癌、子宫内膜癌和乳腺癌中过表达，在正常人体组织中表达水平较低。肿瘤组织和正常组织中表达水平的差异使得FRα成为开发为抗肿瘤药物的一个有吸引力的靶点。BAT8006由重组人源化抗FRα抗体与毒性小分子拓扑异构酶I抑制剂，通过公司自主研发的可剪切连接子连接而成。临床前研究表明，BAT8006具有高效的抗肿瘤活性，毒素小分子有很强的细胞膜渗透能力，在ADC杀伤癌细胞后能释放并杀死附近的癌细胞，产生旁观者效应，可望有效克服肿瘤细胞的异质性。BAT8006单药已完成剂量爬坡研究，剂量优化研究已完成受试者招募，目前正在随访。在多个瘤种中进行的RP2D剂量下的队列扩展目前进行中。同时，BAT8006联合BAT1308（PD-1抑制剂）的Ib/Ⅱ期研究也正在招募患者。 贝伐珠单抗注射液是一种人源化单克隆抗体，属于血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂，其通过与VEGF结合，阻断VEGF与其受体的结合，从而阻断血管生成的信号传导途径，抑制肿瘤细胞生长。公司开发的贝伐珠单抗注射液已获得中国NMPA、美国FDA和欧洲EMA上市批准：2021年11月获得国家药监局的上市批准，中国商品名为普贝希®，获批适应症包括：晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌；转移性结直肠癌；复发性胶质母细胞瘤；上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌；宫颈癌。2023年12月获得美国FDA上市批准，美国商品名为Avzivi®，获批适应症包括：转移性结直肠癌；非小细胞肺癌；成人复发性胶质母细胞瘤；转移性肾细胞癌；持续性、复发性或转移性宫颈癌；上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌。2024年7月获得欧洲EMA上市批准，欧洲商品名为Avzivi®，获批适应症包括：转移性结直肠癌；非小细胞肺癌；转移性乳腺癌；肾细胞癌；宫颈癌；上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌。 百奥泰是一家位于中国广州，基于科学而创新的全球性生物制药企业。公司致力于开发新一代创新药和生物类似药，用于治疗肿瘤、自身免疫性疾病、心血管疾病、眼科以及其它危及人类生命或健康的疾病。作为新一代抗体药物研发的领导者，百奥泰已推动多款候选药物进入后期临床试验，其中格乐立®（阿达木单抗）、普贝希®（贝伐珠单抗）、施瑞立®（托珠单抗）、贝塔宁®（枸橼酸倍维巴肽）已在中国获批上市。TOFIDENCE™（托珠单抗）和Avzivi®（贝伐珠单抗）已实现中美欧三地获批上市。公司现有20多款在研产品处于不同临床研究阶段，其中肿瘤领域主要聚焦后PD-1时代的肿瘤免疫治疗和抗体药物偶联体（ADC）靶向药物开发。百奥泰始终以患者的福祉作为首要核心价值，通过创新研发，为患者提供安全、有效、可负担的优质药物，以满足亟待解决的治疗需求。欲了解更多信息，请访问www.bio-thera.com，或关注我们的推特（@bio_thera_sol）和微信公众号（百奥泰）。 1. 格乐立®是百奥泰的注册商标 2. 普贝希®是百奥泰的注册商标 3. 施瑞立®是百奥泰的注册商标 4. 贝塔宁®是百奥泰的注册商标 5. TOFIDENCETM是渤健的注册商标 6. Avzivi®是山德士的注册商标 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。