SGT-001

日前，日本药企大冢制药（Otsuka Pharmaceutical）旗下子公司Taiho Pharmaceutical宣布，其DMD候选药物TAS-205在关键III期临床试验中，未能达到主要终点。又一DMD在研管线的失败，再一次为DMD新药的开发增添阴霾。TAS-205失败TAS-205（pizuglanstat）是一款选择性造血前列腺素D合酶（HPGDS）抑制剂。TAS-205被开发作为一种DMD治疗方法（无论基因突变类型如何），旨在通过抑制HPGDS来控制DMD患者的运动功能下降，因为HPGDS会加剧DMD患者肌肉的炎症反应。TAS-205的III期研究是一项随机、安慰剂对照、双盲和开放标签拓展研究，旨在评估持续52周每天两次口服TAS-205的疗效。7月8日发布的公告报告了该研究门诊组的数据。TAS-205的III期研究分为两个队列：门诊组和非门诊组。门诊组的主要终点是对比基线从地面站起所需要时间改善。后期疗效数据包括了82名5岁及以上的男性DMD患者，结果显示：TAS-205在52周内未能改善患者从地板上站起来所需的时间，主要终点未达到。这一失败的结果，表明HPGDS抑制剂治疗DMD的机制验证失败，该机制由日本药企创新发现。DMD新药开发多险阻DMD是一种严重的、进展性的X连锁隐性遗传性神经肌肉疾病，其发病率为1.9-3.4/1000000，是一类“不罕见的罕见病”。尽管近年来有多款DMD药物获得监管批准，包括4款外显子跳跃疗法、1款基因治疗、和1款HDAC抑制剂。外显子跳跃治疗局限于特定的基因突变类型、Sarepta的基因治疗也在近期爆出潜在的安全问题，DMD患者还需要新的治疗方法。但是，更多的DMD新药开发还是以失败告终。有相关数据表明，大约有16种DMD在研药物在临床开发阶段遭遇失败。包括Solid的第一代DMD基因治疗药物SGT-001、辉瑞的PF-06939926，这两款当时的明星管线，唯一跑出来的ELEVIDYS也在近期接连爆出两例死亡事件。延伸阅读：DMD基因治疗报道第二例死亡，直接诱因是？明星管线失败，Solid再出发今年5月，美国公司PepGen也因为其DMD候选药物PGN-EDO51在临床研究中的表现不佳，从而终止了PGN-EDO51的开发，并决定清空所有的DMD研发管线。不过，FDA将在本月底召开专家会议，以评审Capricor公司细胞疗法deramiocel的上市申请，用于治疗杜氏肌营养不良症（DMD）相关的心肌病。可能会使得DMD患者迎来新的药物选择。延伸阅读：含microRNA的药物申报上市参考资料：1.https://www.taiho.co.jp/en/release/2025/20250708.html2.https://www.fiercebiotech.com/biotech/taihos-dmd-asset-fails-improve-functional-motor-test-results-phase-3-trial········

4月18日，信念医药的AAV基因治疗药物BBM-D101注射液在中国获批临床，这款药物的核心亮点在于其工程化AAV载体设计，旨在通过单次静脉输注实现“一次给药、长期有效”的治疗目标，且在临床拟用剂量上显著低于国外同类产品，展现出潜在的安全性和成本优势。这一进展背后，既有技术突破带来的希望，也隐藏着基因治疗领域普遍面临的挑战。图源：CDE官网DMD是一种由抗肌萎缩蛋白基因突变引发的致命性遗传病，全球每5000名男婴中约有1例患者。患者通常在幼年出现症状，10岁后逐渐丧失行动能力，30岁左右因心肺衰竭去世。传统治疗手段如激素疗法仅能延缓病程，无法根治。近年来，基因治疗成为突破方向，尤其是基于腺相关病毒（AAV）载体的疗法。Sarepta公司的Elevidys通过递送微小抗肌萎缩蛋白（micro-dystrophin），于2023年获FDA加速批准，成为首个DMD基因疗法，但其疗效局限于特定年龄段患者，且未能完全恢复全长蛋白功能。信念医药的BBM-D101在设计上体现了多重技术优化。首先，其采用工程化衣壳提升AAV对肌肉组织的靶向递送效率，从而降低所需病毒载量。根据公开信息，BBM-D101的临床拟用剂量低于已上市的同类产品，这不仅可能减少免疫反应风险，还能降低生产成本。这一设计或与印第安纳大学团队开发的三重AAV载体系统形成对比——后者通过拆分全长抗肌萎缩蛋白基因并分装于三个AAV载体中，虽能恢复全长蛋白功能，但需更高病毒载量，可能增加免疫原性和制造复杂性。其次，BBM-D101的生产工艺采用500L无血清悬浮培养技术，符合GMP标准，这为大规模商业化奠定了基础。相比之下，许多早期AAV疗法依赖贴壁培养，产能受限且成本高昂。信念医药的工艺优化可能在未来价格竞争中占据优势，尤其是面对Elevidys高达数百万美元的定价。尽管BBM-D101前景广阔，但其临床开发仍面临多重挑战。首先是免疫反应问题。AAV载体进入人体后可能触发中和抗体（NAbs），导致后续给药失效。近期研究显示，高剂量AAV注射会招募B细胞入脑并产生NAbs，即使在中枢神经系统也难以避免免疫屏障。BBM-D101虽采用低剂量策略，但若患者因预存抗体或首次给药后产生免疫应答，可能影响长期疗效。此外，基因治疗的长期安全性（如载体基因组整合风险）仍需更多数据验证。再有是疗效持久性问题。现有AAV疗法的疗效可能随时间衰减。Elevidys的临床试验显示，患者肌肉功能在4年内持续改善，但尚未证实是否终身有效。BBM-D101的“一次给药、长期有效”目标能否实现，需依赖长期随访数据。若疗效随时间下降，可能需重复给药，而免疫反应又可能成为障碍。最后是患者人群的适配性。BBM-D101的临床试验针对4-9岁DMD男孩，这与Elevidys初始适应症（4-5岁）类似。然而，DMD患者肌肉纤维化随年龄增长加剧，可能影响AAV递送效率。如何扩大适应症至更大年龄群体，或需进一步优化载体设计。全球DMD基因治疗赛道竞争激烈。除Elevidys外，辉瑞的PF-06939926、Solid Biosciences的SGT-001等均处于临床阶段。BBM-D101若能在安全性和疗效上证明优势，有望在国际市场分一杯羹。此外，其在国内的快速推进（2024年7月启动IIT，2025年初中美IND双获批）反映了中国基因治疗研发效率的提升。从商业角度看，DMD患者群体虽小，但基因疗法的高定价模式，如Zolgensma单剂212.5万美元，支撑了市场潜力。信念医药若能通过工艺优化降低成本，或可探索更灵活的定价策略，尤其在医保支付体系尚不完善的市场。BBM-D101的进展为基因治疗领域提供了重要启示。一方面，载体工程技术持续突破。例如，趋肌性AAV可提升肌肉靶向性，而衣壳改造或可进一步降低免疫原性。另一方面，联合治疗策略可能成为趋势。例如，使用免疫抑制剂（如抗CD20单抗）控制B细胞反应，或更换不同血清型AAV以绕过中和抗体，这些策略或能延长基因疗法的有效期。信念医药BBM-D101的临床获批，不仅是国产基因疗法的里程碑，也为全球DMD患者带来了新希望，其低剂量、高效递送的设计理念，展现了AAV载体工程的进步，但免疫反应和疗效持久性仍是悬而未决的难题。未来，随着更多临床数据的积累和技术迭代，基因治疗有望真正实现从“概念验证”到“普惠疗法”的跨越。而对于行业而言，如何在创新与风险间找到平衡，将是持续探索的课题。信息来源：CDE官网药事纵横投稿须知：稿费已上调，欢迎投稿