Ramucirumab biosimilar (Sichuan Kelun Pharma)

//   • 从临床需求实践中来，反向启发临床研究设计甚至早期药物研发，这是我多年来牵头临床研究的体会； • 中国本土小分子药物、抗体药正在崛起，其研究质量和研究结果均受到了国内国际学术界的广泛认可； • 中国公司完全靠自己的实力研发出原创ADC，并在全球范围内达成巨额交易，非常了不起。我愿意凭借自己的经验帮助他们走向世界。 ——张力教授 日前，由中山大学肿瘤防治中心张力教授牵头开展的安罗替尼联合吉非替尼一线治疗ⅢB-Ⅳ期EGFR基因突变型非小细胞肺癌患者（NSCLC）的3期FL-ALTER研究结果在国际知名期刊《信号转导与靶向治疗》（SignalTransductionand Targeted Therapy）正式发表。 “FL-ALTER研究创新点在于从生物标志物的角度探索联合方案的获益人群，研究结果总体符合预期，为EGFR突变阳性晚期NSCLC患者提供一种有效延缓耐药的治疗手段。这种探索切合了当下的精准治疗理念，同时，双口服方案方便患者用药，这是FL-ALTER研究对于临床实践的指导意义。”张力告诉研发客。 张力教授 张力在肿瘤化疗、靶向治疗、免疫治疗及多学科综合治疗领域拥有多年经验，并主持了多项国际多中心临床研究和国家级多中心临床研究。尤其在ADC领域，他更是牵头了国内大部分的ADC研究项目，包括与科伦等企业达成合作。 张力及其团队高度重视国产原研药的临床研究，致力于推动"中国学者+本土新药"走向世界，研究成果多次在国际学术会议上进行大会口头报告，并在国际肿瘤学期刊上发表了多篇论著。 我们的访谈从此次FL-ALTER研究开始，谈及了解决当前EGFR突变NSCLC治疗的新研究方向，以及最新的ADC临床研究进展。 中山大学肿瘤防治中心张力教授、方文峰教授为该论文的共同通讯作者。中山大学肿瘤防治中心周华强主治医师、张亚雄副主任医师、陈港副主任医师、广西医科大学附属肿瘤医院于起涛教授、佛山市第一人民医院张华教授为共同第一作者。 左右滑动查看 直击获得性耐药问题 EGFR突变是肺癌靶向治疗领域中的热门靶点，临床上已有多款靶向药上市，但耐药仍是一个亟待解决的临床挑战。临床前研究表明，EGFR-TKIs和抗血管生成药具有协同增效的潜力。基于此，国内外学者已进行多项3期研究，证实了在EGFR-TKIs的基础上联合贝伐珠单抗或雷莫西尤单抗可显著延长患者的无进展生存期（PFS）。 “然而，这些注射制剂的使用也给患者带来了一定的不便。”张力说。 安罗替尼是正大天晴自主研发的口服小分子多靶点抗血管生成药物，自2018年在国内获批NSCLC适应症以来，其临床疗效、安全性及口服便利性受到了关注。鉴于此，张力、方文峰团队从临床观察获得了灵感，在充分考量安罗替尼的优势基础上，牵头开展了FL-ALTER研究。从临床需求实践中来，反向启发临床研究设计甚至早期药物研发，这是张力多年来牵头临床研究的体会。 FL-ALTER研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的3期试验，主要目的是评估安罗替尼联合吉非替尼，与安慰剂联合吉非替尼相比，作为一线治疗方案对于具有EGFR突变（19-del/21-L858R）的晚期NSCLC患者的有效性和安全性。主要终点是由独立审查委员会（IRC）评估的PFS，次要终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、总生存期（OS）以及治疗的安全性，这些指标共同构成了对治疗效果的全面评估。 “通过精心设计的临床试验，我们期待能够进一步探索并解决EGFR突变NSCLC患者治疗中的耐药问题。”张力说。 研究流程图 结果显示，治疗组中位PFS达到14.8个月，比对照组的11.2个月要长，患者肿瘤生长或恶化的风险显著降低36%，中位DoR达到12.48个月，比对照组长3个月。 PFS数据 同时，研究也获得了良好的安全性数据，治疗组3级及以上TEAE发生率为49.7%，对照组为31%。治疗组主要出现的3级及以上不良事件为高血压，并未有非预期的不良反应发生，安全性整体可耐受。 事实上，FL-ALTER研究并非张力首次直击获得性耐药问题。多年来，他围绕EGFR-TKI治疗EGFR突变NSCLC进行了多项研究。 比如2017-2018年期间开展的恒瑞医药阿帕替尼联合阿斯利康吉非替尼一线治疗晚期EGFR突变型NSCLC的3期研究，结果显示该联合治疗方案能延长患者的中位无病生存时间，降低疾病进展或死亡风险。 再如2021年11月开展的康方生物PD-1/VEGF双抗依沃西单抗联合化疗用于EGFR-TKI耐药EGFR突变晚期NSCLC的HARMONi-A研究，结果显示联合疗法相比单独化疗可延长患者的PFS，降低疾病进展或死亡风险。今年5月，该结果在JAMA在线发表并入选ASCO口头报告，国家药监局也批准了依沃西单抗的该项适应症。 除了上述研究外，张力团队还在多靶点联合治疗领域进行了深入探索。如依沃西单抗联合化疗治疗晚期NSCLC的2期临床研究，联合疗法在鳞状患者中ORR达到67%，中位PFS为11.0个月；在非鳞状患者中ORR为52%，中位PFS为12.3个月。 张力对上述研究展现的创新临床价值给予了高度评价，他表示：“中国本土小分子药物、抗体药迅速崛起，无论是在靶点的选择、适应症的确立，还是在研究质量和研究结果的呈现上，都受到了国内国际学术界的广泛认可。” 助力多款ADC走向全球 近年来，ADC研发在中国的竞争异常激烈，据不完全统计，国内有超120家ADC公司在这一领域奋力角逐。张力及其团队牵头了多家国内企业的ADC临床开发，包括科伦博泰、百利天恒、宜联生物等。 “ADC作为新型靶向药物，通过选择性地将药物传递到表达特定抗原的肿瘤细胞，提高疗效并减少了副作用，为已经出现耐药的患者提供新的治疗选择。而这些公司完全依靠自身实力研发出具有中国原创性的ADC产品，并在全球范围内达成了巨额交易，非常了不起。然而，他们在临床试验方面的经验尚有欠缺，我希望能凭借自己的经验帮助中国公司。”张力谈及参与本土企业ADC临床试验的情怀与初衷时如是说道。 今年7月，张力及中山大学肿瘤防治中心临床研究部副主任赵洪云教授团队在国际期刊《柳叶刀-肿瘤》上发表了百利天恒EGFR/HER3双抗ADC伦康依隆妥单抗（BL-B01D1）治疗晚期实体瘤的1期临床结果。在EGFR突变的NSCLC患者中，BL-B01D1的ORR达到52.5%，DCR达到87.5%，优于目前的标准治疗。 此前，BL-B01D1在中国大陆外全球权益的授权交易还打破了中国创新药出海授权交易额纪录，潜在总交易额最高可达84亿美元。 “EGFR和HER3是癌症治疗中的重要靶点，尤其是HER3在介导EGFR靶向治疗药物耐药中扮演关键角色。然而，既往尚无靶向HER3的药物获批上市。BL-B01D1是全球首个同时针对EGFR和HER3的双特异性抗体药物偶联药物，实现了一石二鸟的效果，破解了EGFR靶向药物的治疗耐药问题。”张力表示，“该药的研发开启了双特异抗体偶联药物治疗肿瘤的新时代。” 今年4月，由张力担任主要研究者的TROP2 ADC——芦康沙妥珠单抗（SKB264/sac-TMT）治疗经治晚期NSCLC的2期研究则登上了AACR年会的舞台。数据显示，芦康沙妥珠单抗的随访时间延长到17.2个月，ORR为43.6%，中位DoR达到9.3个月，同时患者中位PFS和OS分别达到7.2个月和22.6个月，提示药物对患者生存期的积极影响。 在EGFR突变的患者中，芦康沙妥珠单抗的效果更加显著，ORR高达60%，mPFS长达11.5个月，mOS为22.7个月。张力评价：“这是多项研究中，针对EGFR突变且经过治疗的晚期NSCLC患者所取得的较好的生存数据之一。” 目前，芦康沙妥珠单抗正在开展多项肺癌研究，包括针对EGFR突变NSCLC患者后线治疗的注册研究，以及联合PD-L1抑制剂一线治疗驱动基因阴性NSCLC的2期研究。张力对该产品后续临床研究数据的陆续公布表示期待，也期待它能早日获批上市，惠及广大肺癌患者。 去年9月，张力还联合国内60余家临床研究中心开展了宜联生物B7-H3 ADC YL201的1/2期研究，初步确认了其安全性和疗效性。目前，该产品正在多种实体瘤患者中进一步开展扩展研究。 “上述本土公司自主研发的药物在临床试验中的成功，为中国学者和国产原创新药的突破树立了典范。”张力说，新药研发不仅需要扎实的科学研究，还需要研究者紧密结合临床实践，并随时与药企保持密切沟通。 他建议，在早期研究中应纳入广泛病种的病人，企业在有条件的情况下，应全面测试各种瘤肿对特定基因类型的效果。例如，除了NSCLC外，他还特别关注我国特有的肿瘤类型，如鼻咽癌、肝癌、食管癌等，针对这些瘤肿研发发新药。同时，他还强调应稳健进行剂量探索，并密切监测毒副反应，以确保患者的安全。 推动50%以上的新药获批 据悉，张力所在的中山大学肿瘤防治中心依托两大国家级科研平台——国家新药（抗肿瘤药物）临床试验研究中心和华南恶性肿瘤防治全国重点实验室，推动了大量新药的临床试验。其中，由张力团队通过临床试验推动上市批准的药物在50%以上。说到这一点，他十分自豪。 在肺癌治疗日益走向精准化的大背景下，张力团队实现了从1期到3期的临床试验全覆盖，加速了新药的问世。同时，研究还涵盖了肺癌治疗的全过程，从一线治疗到后线治疗，为患者提供了全方位、精准的诊疗方案。治疗方式包括了化疗、靶向治疗和免疫治疗等多种模式。 中山大学肿瘤防治中心依托国家新药（抗肿瘤药物）临床试验研究中心成员 笔者接触的不少申办方评价，张力在药物临床试验领域的贡献不仅体现在他牵头的多项重大研究成果上，更在于他始终站在肿瘤治疗的最前沿，不断学习和探索新的治疗策略和药物组合。 编辑 | 陈小娟 xiaojuan.chen@pharmadj.com 总第2178期 访问研发客网站，深度报道和每日新闻抢鲜看 www.PharmaDJ.com

▎Armstrong2024年3月7日，阿斯利康在药品临床试验登记与信息公示平台网站上注册了Claudin18.2 ADC新药AZD0901（CMG901）二线或二线以上治疗晚期或转移性胃癌的三期临床试验。该研究以研究者选择方案为对照组，包括雷莫西尤单抗、阿帕替尼、化疗等，AZD0901（CMG901）的给药方案为3周一个疗程，每个疗程第一天给药。主要终点为PFS和OS双终点。该三期临床在中国、美国、加拿大、德国、法国、英国、瑞士、意大利、越南等87家机构进行，中国临床由中山大学肿瘤防治中心徐瑞华主任主持。该三期临床计划入组825例胃癌患者，其中国内200例，国外625例。CMG901为全球首款进入临床阶段的Claudin18.2 ADC药物，如今又率先启动全球三期临床。CMG901的单抗部分对Claudin18.2具有更强的亲和力。CMG901具有高效的ADCC和CDC活性，同时可以发挥旁观者杀伤效应。CMG901在临床前研究中表现出优异的抗肿瘤活性。总结2023年3月，康诺亚/乐普生物与阿斯利康就CMG901达成超11亿美元合作协议，其中预付款6300万美元。一期临床中，CMG901在2.2mg/kg队列的ORR为42%，对于所有93例Claudin18.2阳性患者，mPFS为4.76个月，mOS尚未达到。CMG901在美国获得孤儿药资格、快速通道认证，在国内获得突破疗法认证，阿斯利康正在筹备多项注册临床。Armstrong技术全梳理系列GPRC5D靶点全梳理；CD40靶点全梳理；CD47靶点全梳理；补体靶向药物技术全梳理；补体药物：眼科治疗的重要方向；Claudin 6靶点全梳理；Claudin 18.2靶点全梳理；靶点冷暖，行业自知；中国大分子新药研发格局；被炮轰的“me too”；佐剂百年史；胰岛素百年传奇；CUSBEA：风雨四十载；中国新药研发的焦虑；中国生物医药企业的研发竞争；中国双抗竞争格局；中国ADC竞争格局；中国双抗技术全梳理；中国ADC技术全梳理；Ambrx技术全梳理；Vir Biotech技术全梳理；Immune-Onc技术全梳理；亘喜生物技术全梳理；康哲药业技术全梳理；科济药业技术全梳理；恺佧生物技术全梳理；同宜医药技术全梳理；百奥赛图技术全梳理；腾盛博药技术全梳理；创胜集团技术全梳理；永泰生物技术全梳理；中国抗体技术全梳理；德琪医药技术全梳理；德琪医药技术全梳理2.0；和铂医药技术全梳理；荣昌生物技术全梳理；再鼎医药技术全梳理；药明生物技术全梳理；恒瑞医药技术全梳理；豪森药业技术全梳理；正大天晴技术全梳理；吉凯基因技术全梳理；基石药业技术全梳理；百济神州技术全梳理；百济神州技术全梳理第2版；信达生物技术全梳理；信达生物技术全梳理第2版；中山康方技术全梳理；复宏汉霖技术全梳理；先声药业技术全梳理；君实生物技术全梳理；嘉和生物技术全梳理；志道生物技术全梳理；道尔生物技术全梳理；尚健生物技术全梳理；康宁杰瑞技术全梳理；科望医药技术全梳理；科望医药技术全梳理2.0；岸迈生物技术全梳理；礼进生物技术全梳理；康桥资本技术全梳理；余国良的抗体药布局；荃信生物技术全梳理；安源医药技术全梳理；三生国健技术全梳理；仁会生物技术全梳理；乐普生物技术全梳理；同润生物技术全梳理；宜明昂科技术全梳理；派格生物技术全梳理；迈威生物技术全梳理；Momenta技术全梳理；NGM技术全梳理；普米斯生物技术全梳理；普米斯生物技术全梳理2.0；三叶草生物技术全梳理；贝达药业抗体药全梳理；泽璟制药抗体药全梳理；恒瑞医药抗体药全梳理；齐鲁制药抗体药全梳理；石药集团抗体药全梳理；豪森药业抗体药全梳理；华海药业抗体药全梳理；科伦药业抗体药全梳理；百奥泰技术全梳理；凡恩世技术全梳理。