▎药明康德内容团队编辑近期，全球细胞和基因疗法（CGT）领域迎来系列进展。美国FDA批准的首款脑性肾上腺脑白质营养不良（CALD）基因疗法Skysona的长期研究结果积极，中位随访时间超过6年，94%患者的神经功能没有下降。用于治疗杜氏肌营养不良（DMD）的细胞疗法deramiocel在一项临床试验中使患者的心脏和骨骼肌功能在三年期间趋于稳定，其上市申请有望在今年年底前完成递交。首个进入人体临床试验的工程化B细胞疗法ISP-001的初步结果积极，首位接受治疗的1型黏多糖贮积症（MPS I）患者已停止使用标准疗法。本文将节选其中部分重要进展做简单介绍，仅供读者参阅。图片来源：123RF ———✦研发进展✦——— ◇ 近日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）上刊登了两篇论文，公布了美国FDA批准的首款脑性肾上腺脑白质营养不良基因疗法Skysona（elivaldogene autotemcel，也称为eli-cel）的长期随访结果。首批在临床试验中接受eli-cel治疗的CALD患儿的中位随访时间已超过6年。长期疗效数据显示，eli-cel能够控制这种神经系统疾病的进展，94%患者的神经功能没有下降，超过80%的患者没有出现严重残疾。 CALD是一种罕见的X染色体连锁遗传性脑部疾病，主要发生于男孩。该病患儿因ABCD1基因突变导致过氧化物酶体功能缺失，大量异常的极长链脂肪酸（VLCFAs）会沉积于大脑白质和肾上腺，从而导致患儿进行性、不可逆的神经功能丧失，最终过早死亡。Eli-cel利用Lenti-D慢病毒载体，在体外将ABCD1基因的功能性拷贝导入到患者自身的造血干细胞中，再输回到患者体内，从而促进VLCFAs分解、避免毒性积累。 ◇ Capricor Therapeutics公司公布了其主打细胞疗法deramiocel（CAP-1002）治疗不能行动的晚期DMD患者的HOPE-2开放标签扩展（OLE）试验的三年积极结果。HOPE-2试验达成其主要终点，即在测试上肢功能的指标PUL 1.2上，接受CAP-1002治疗的病患有显著疗效（2.6分差异，P=0.014）。OLE试验的分析显示，接受deramiocel治疗患者的心脏和骨骼肌功能在三年期间趋于稳定。Capricor预计在今年年底前完成递交该疗法用于治疗DMD相关心肌病患者的生物制品许可申请（BLA）。 CAP-1002是一种同种异体的细胞疗法，它们由心脏来源细胞（CDCs）组成，CDCs是一种含有心脏祖细胞的特殊细胞群。它们通过释放包含微RNA、非编码RNA和蛋白的外泌体，改善DMD患者肌肉瘢痕或纤维化以及心脏功能。CAP-1002还显示出有效的免疫调节活性，可能促进细胞再生。目前美国FDA已授予CAP-1002再生医学先进疗法认定与孤儿药资格。 ◇ MeiraGTx公司公布了在研帕金森病基因疗法AAV-GAD在随机双盲、安慰剂对照临床试验MGT-GAD-025中的顶线数据。在这项试验中，帕金森病患者接受双侧丘脑底核AAV-GAD输注或安慰剂。初步数据显示，AAV-GAD达到了安全性和耐受性的主要终点。此外，接受AAV-GAD治疗26周后，患者在运动能力和生活质量方面均获得统计显著并具有临床意义的改善。 AAV-GAD是一款在研基因疗法，能将编码谷氨酸脱羧酶（GAD）的转基因递送至丘脑底核，以增加人脑中的主要抑制性神经递质GABA的产生。GAD是GABA合成中的限速酶，因此通过基因疗法增加丘脑底核GAD的表达，将导致运动回路正常化，并改善帕金森病的症状，同时不影响其他可能造成现有疗法并发症的大脑区域。 ◇ Beacon Therapeutics公司公布了其在研基因疗法AGTC-501在治疗X连锁视网膜色素变性（XLRP）的2期临床试验SKYLINE中获得的积极结果。在接受治疗24个月后，接受高剂量AGTC-501治疗的眼睛的缓解率达到57%。接受低剂量AGTC-501治疗的眼睛的缓解率为25%。AGTC-501表现出良好的安全性和耐受性，治疗伴发不良事件的大多为轻度或中度。 XLRP是一种遗传性单基因隐性疾病，会导致男孩和年轻男性视力逐渐丧失。XLRP主要由视网膜色素变性GTPase调节剂（RPGR）基因突变引起。AGTC-501表达全长RPGR蛋白，从而解决XLRP引起的感光细胞损伤，包括视杆细胞和视锥细胞的丧失。图片来源：123RF ◇ Immusoft公司公布了首位接受其工程化B细胞疗法ISP-001治疗的1型黏多糖贮积症患者的积极结果。根据新闻稿，ISP-001是首个进入人体临床试验的工程化B细胞疗法。该疗法使用非病毒载体将表达α-L-艾杜糖苷酶的转基因引入B细胞中，能够让经过改造的B细胞长期大量生产治疗性蛋白，从而改善患者症状。初步数据显示，该患者的疾病生物标志物指标获得改善，在接受一次ISP-001治疗8个月后，已停止使用标准酶替代疗法（ERT）。 ◇ 中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网最新公示，合源生物纳基奥仑赛注射液获批一项临床试验默示许可，针对适应症为难治性系统性红斑狼疮相关的免疫性血小板减少症（SLE-ITP）。纳基奥仑赛为靶向CD19嵌合抗原受体自体T（CD19 CAR-T）细胞注射液。根据合源生物新闻稿，这也是该产品在自身免疫性疾病治疗领域获得的第一张IND批件。今年7月，《新英格兰医学杂志》在线发表了纳基奥仑赛治疗SLE-ITP的案例报道。1名此前曾接受过大量治疗的SLE-ITP女性患者在接受纳基奥仑赛注射液回输后的第28天，血液中的CD19阳性B细胞被清除，第三个月时B细胞获得重建。患者的血小板计数在治疗后的六个月内持续上升，并达到临床完全缓解。此外，患者停用了糖皮质激素和所有免疫抑制剂。 ◇ 原天生物1类生物制品新药YT001注射液在中国获批临床，拟开发治疗膝骨关节炎（KOA）。根据原天生物新闻稿介绍，YT001是其研发的一款间充质干细胞治疗产品。间充质干细胞具有免疫调节作用，能够缓释炎症反应，促进损伤修复，其免疫调节和损伤修复功能可帮助调节关节腔内紊乱微环境，缓解软骨的降解。 ◇ 因诺惟康宣布，其自主研发的可玻璃体内给药的基因疗法IVB103注射液获得了CDE的临床许可，旨在治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD）。IVB103通过该公司的EASI-FIND腺相关病毒（AAV）发现平台开发，具有“best-in-class”的潜力。今年7月，IVB103注射液获得了FDA的IND许可，用于同样的适应症。 ◇ 瑞风生物申报的RM-101注射液在中国获批临床，拟开发用于治疗USH2A基因外显子13突变所致的Usher综合征2型相关视网膜色素变性（RP）或非综合征型RP。Usher综合征是与视网膜色素变性有关的最常见综合征，USH2A基因突变导致视网膜色素变性，患者通常在青少年时期逐渐出现夜盲和周边视野缺失，最终可能导致全盲。根据瑞风生物公开资料介绍，RM-101是基于AAV的基因编辑类药物，能特异靶向USH2A基因转录的RNA，调控可变剪接生物学过程，诱导功能正常蛋白的表达恢复。该产品通过视网膜下注射给药，有望实现一次性给药并长期有效。 ◇ 恒瑞医药子公司瑞宏迪医药申报的1类新药RGL-193注射液在中国获批临床，拟开发治疗帕金森病。公开资料显示，RGL-193是瑞宏迪医药针对帕金森病自主研发的一款AAV双基因药物，采用立体定向技术注入患者脑内。它可以提高左旋多巴的转化效率，同时还起到保护和修复受损多巴胺能神经元的作用，具有潜在的延缓病情进展、减少口服抗帕金森病药量的效果。 ◇ 艺妙医疗申报的CAR-T细胞注射液IM96在中国获批临床，拟开发用于治疗结直肠癌。根据艺妙医疗新闻稿介绍，IM96是其与北京大学肿瘤医院合作开发用于治疗转移性结直肠癌的全新一代抗肿瘤药物，是一款靶向鸟苷酸环化酶2C（GUCY2C）的CAR-T疗法。该产品的临床前研究数据于今年6月入选美国临床肿瘤学会（ASCO）年会，研究显示IM96针对结直肠癌的最佳客观缓解率（ORR）达到50%，且仅有5.0%的患者出现神经毒性和≥3级的细胞因子释放综合征（CRS）。 ———✦融资、合作、M&A✦——— 图片来源：123RF ◇ Tolerance公司宣布完成了1720万美元的种子轮融资，本轮融资由Columbus Venture Partners领投，Criteria Bio Ventures、Sessa Capital、BioAdvance、Ben Franklin Technology Partners等投资者参投。该公司正在开发一种以同种异体或“现货型”胸腺诱导多能干细胞（iPSC）为基础的细胞疗法平台和胸腺疗法，旨在延缓和预防人体免疫系统中的重要器官胸腺的衰退，并在胸腺功能丧失时恢复其功能，以治疗由免疫耐受异常引起的免疫介导疾病，包括癌症、自身免疫疾病、移植排斥、感染、免疫缺陷和过敏。 ◇ 睿健医药宣布完成超亿元B轮融资，该资金将用于加速其帕金森病治疗产品NouvNeu001/NouvNeu003，以及眼科治疗产品NouvSight001的中美临床推进，加强公司多款创新管线的研发推进和临床能力的搭建，以及加大公司产业化建设的力度。 NouvNeu001是一款源于iPSC，化学诱导分化的多巴胺能神经元前体细胞。新闻稿指出，NouvNeu001是帕金森领域中，全球首个进入临床阶段的基于化学诱导的通用型细胞治疗产品，其IND申请已在中美两地获批。其早发型帕金森产品NouvNeu003的1期临床试验也即将完成剂量拓展阶段，实现睿健医药覆盖帕金森病全病程的重要一步。NouvSight001是睿健医药团队依托公司独特的“AI+化学诱导”平台开发的首款iPSC来源眼科通用型细胞治疗产品，旨在针对视网膜色素变性系列适应症。该产品于今年3月获得了美国FDA授予的孤儿药资格。 ◇ Eterna Therapeutics公司与Factor Bioscience公司宣布达成一项独家许可与合作协议，旨在加速开发治疗肿瘤、罕见病和自身免疫疾病的候选细胞疗法。根据协议条款，Eterna公司获得了一项全球独家许可，利用Factor公司的细胞重编程和基因编辑技术，开发某些基于iPSC的细胞疗法产品，尤其是iPSC衍生的间充质干细胞（iMSC），该细胞经过工程化处理可表达某些细胞因子。 ▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料（可上下滑动查看） [1] Florian Eichler, et al., (2024). Lentiviral Gene Therapy for Cerebral Adrenoleukodystrophy. The N Engl J Med, DOI: 10.1056/NEJMoa2400442 [2] Christine N. Duncan, et al., (2024). Hematologic Cancer after Gene Therapy for Cerebral Adrenoleukodystrophy. The N Engl J Med, DOI: 10.1056/NEJMoa2405541 [3] Capricor Therapeutics Announces Positive Long-Term Data from HOPE-2 OLE Study in Duchenne Muscular Dystrophy at 2024 World Muscle Society Congress. Retrieved October 11, 2024 from https://www.globenewswire.com/news-release/2024/10/11/2962050/0/en/Capricor-Therapeutics-Announces-Positive-Long-Term-Data-from-HOPE-2-OLE-Study-in-Duchenne-Muscular-Dystrophy-at-2024-World-Muscle-Society-Congress.html [4] Beacon Therapeutics Announces Positive 24-Month Data from Phase 2 SKYLINE Trial of AGTC-501 in Patients with X-Linked Retinitis Pigmentosa. Retrieved October 15, 2024, from https://www.prnewswire.com/news-releases/beacon-therapeutics-announces-positive-24-month-data-from-phase-2-skyline-trial-of-agtc-501-in-patients-with-x-linked-retinitis-pigmentosa-302275688.html [5] MeiraGTx Announces Positive Data from Randomized, Sham-controlled Clinical Bridging Study of AAV-GAD for the Treatment of Parkinson’s Disease. Retrieved October 15, 2024, from https://investors.meiragtx.com/news-releases/news-release-details/meiragtx-announces-positive-data-randomized-sham-controlled [6] Immusoft to Announce Positive Phase 1 Data for First Engineered B Cell Therapy in a Clinical Trial. Retrieved October 15, 2024, from https://www.prnewswire.com/news-releases/immusoft-to-announce-positive-phase-1-data-for-first-engineered-b-cell-therapy-in-a-clinical-trial-302255551.html [7] 合源生物纳源瑞达®新增自身免疫性疾病适应症新药临床试验（IND）申请获默示许可. Retrieved October 11, 2024, from https://mp.weixin.qq.com/s/9-w9DlWNPKFMdZ8KjxGz7g [8]中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网. 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Retrieved October 18, 2024, from https://www.globenewswire.com/news-release/2024/10/17/2964799/0/en/Eterna-Therapeutics-and-Factor-Bioscience-Announce-Exclusive-License-and-Collaboration-Agreement-to-Accelerate-Cell-Therapy-Development-for-Oncology-Autoimmune-and-Rare-Diseases.html [12] 因诺惟康IVB103注射液获得CDE临床许可. Retrieved October 18, 2024, from https://mp.weixin.qq.com/s/OU_bxfT9u4a_-Cs6WreoDQ 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

孤儿药基因疗法细胞疗法临床研究

2024-10-13

·医药观澜

21款1类新药首次在中国获批临床！来自强生、艾伯维、恒瑞等

▎药明康德内容团队报道根据中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网以及公开资料，近两周（9月30日~10月12日），有21款1类创新药首次在中国获得临床试验默示许可（IND），药物类型包括了双抗、抗体偶联药物（ADC）双抗、ADC、核药、蛋白降解疗法、基因编辑疗法、TCR-T细胞疗法、间充质干细胞药物、治疗实体瘤的CAR-T细胞药物、双环肽偶联药物以及小分子药物等等。本文将根据公开资料对这些产品进行介绍。图片来源：123RF 瑞核医药：镥[177Lu]PSMA-0057注射液、镓[68Ga]PSMA-0057注射液作用机制：靶向PSMA的核药适应症：前列腺癌瑞核医药1类新药镥[177Lu]PSMA-0057注射液获批临床，拟用于前列腺特异性膜抗原（PSMA）阳性前列腺癌的治疗。同时该公司的镓[68Ga]PSMA-0057注射液获批临床，拟用于筛选适合接受镥[177Lu]PSMA-0057注射液治疗的PSMA阳性的前列腺癌患者。公开资料显示，PSMA在超过90%的前列腺癌细胞表面都出现了过表达，以其为靶点的放射性药物治疗前列腺癌已经得到临床研究验证。广东省创新药转化医学研究院有限公司；原力生命科学：INV-9956胶囊作用机制：CYP11A1抑制剂适应症：前列腺癌广东省创新药转化医学研究院有限公司和原力生命科学联合申报的INV-9956胶囊获批临床，拟开发用于晚期转移性去势抵抗性前列腺癌。根据原力生命科学新闻稿，这是其自主研发的一款强效且高选择性的口服CYP11A1抑制剂，此前已经在美国获批IND。类固醇激素是驱动前列腺癌的关键因素之一，细胞色素P450 11A1（CYP11A1）是类固醇合成过程中的重要限速酶，靶向CYP11A1提供了抑制类固醇激素生产的有效手段。艾伯维（AbbVie）：ABBV-706注射用冻干粉作用机制：靶向SEZ6的ADC 适应症：小细胞肺癌艾伯维研发的1类新药ABBV-706注射用冻干粉获批临床，拟单药治疗复发/难治小细胞肺癌。公开资料显示，ABBV-706是一种靶向SEZ6的抗体偶联药物（ADC），有效载荷为TOP1i，目前正在国际范围内处于1期临床研究阶段。该产品有望用于治疗小细胞肺癌、中枢神经系统肿瘤和神经内分泌癌。睿跃生物：注射用CG009301 作用机制：GSPT1靶向蛋白降解剂适应症：血液恶性肿瘤睿跃生物1类新药注射用CG009301获批临床，拟开发治疗复发/难治性血液恶性肿瘤（包括但不限于AML、ALL、高危型MDS等）。根据睿跃生物新闻稿介绍，CG009301是高选择性GSPT1靶向蛋白降解剂。公开资料显示，GSPT1是一种在许多癌症中高度表达的蛋白质，包括血液学和实体瘤。圣域生物：SYN818片作用机制：靶向DNA聚合酶θ（Polθ）的小分子抑制剂适应症：晚期实体瘤圣域生物1类创新药物SYN818片获批临床，拟用于治疗晚期实体瘤。根据圣域生物新闻稿介绍，SYN818是一种新型强效、高选择性的抑制剂药物，其通过精准靶向DNA聚合酶θ（Polθ），有效抑制肿瘤细胞的DNA损伤修复，从而有选择性的杀死肿瘤细胞。研究表明，SYN818不仅对同源重组修复缺陷（HRD）肿瘤细胞具有单独成药的潜力，还具有与PARP抑制剂、放化疗、抗体偶联药物等联合用于多种肿瘤治疗的潜质。湃隆生物：GTA182片作用机制：脑通透性PRMT5抑制剂适应症：MTAPnull/lost晚期实体瘤湃隆生物1类新药GTA182片获批临床，拟开发治疗MTAPnull/lost晚期实体瘤。根据湃隆生物公开资料，GTA182片是一款可穿透血脑屏障的蛋白精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）抑制剂，具有甲硫腺苷 (MTA) 协同作用，对MTAP缺失的癌细胞具有高度选择性，不针对MTAP正常表达的非癌细胞。这种选择性有望为MTAP缺失型癌症患者提供更有效、更安全的治疗选择。镔铁生物：IX001 TCR-T注射液作用机制：针对KRAS G12V突变TCR-T细胞疗法适应症：胰腺癌镔铁生物1类新药IX001 TCR-T注射液获批临床，拟开发适应症为基因型为HLA-A*11:01，肿瘤抗原KRAS G12V表达为阳性的晚期胰腺癌。根据镔铁生物公开资料，这是该公司首个申报注册临床试验的在研产品，是一款针对KRAS G12V突变TCR-T细胞疗法。该产品通过基因修饰技术，将能够特异性识别KRAS G12V突变的TCR基因序列转入T细胞，使其能够精准识别并有效杀伤胰腺癌细胞。臻知医学：IPM001注射液作用机制：多抗原靶点自体免疫细胞注射液适应症：原发性肝细胞癌臻知医学申报的IPM001注射液获批临床，拟开发用于治疗经二线系统性抗肿瘤治疗失败或不耐受的进展期原发性肝细胞癌。根据臻知医学新闻稿介绍，IPM001是其自主研发的多抗原靶点自体免疫细胞注射液，为一种工程化T细胞注射液，可靶向数十种中国人群肝癌相关抗原与新生抗原。在前期研究者发起的临床试验（IIT）中，该产品展现了良好的药物安全性，对于经多线系统性抗肿瘤治疗失败的进展期原发性肝细胞癌患者表现出良好的临床疗效。原天生物：YT001注射液作用机制：间充质干细胞治疗产品适应症：膝骨关节炎（KOA）原天生物1类生物制品新药YT001注射液获批临床，拟开发治疗膝骨关节炎（KOA）。根据原天生物新闻稿介绍，这是其研发的一款间充质干细胞治疗产品。间充质干细胞具有免疫调节作用，能够缓释炎症反应，促进损伤修复，其免疫调节和损伤修复功能可帮助调节关节腔内紊乱微环境，缓解软骨的降解。恒瑞医药、拓界生物：SHR-6934注射液作用机制：生物制品新药适应症：心力衰竭恒瑞医药和拓界生物联合申报的SHR-6934注射液获批临床，拟开发用于治疗心力衰竭。目前尚未从公开渠道查询到该产品的作用机制，从受理号可知这是一款治疗用生物制品。心力衰竭的发病率和致死率都极高，并且预后不良，约一半的心衰患者在确诊后五年内死亡。随着心脏疾病、糖尿病等患者的生存期延长、老龄化程度加深，全球心衰患者数量将持续增长。思道医药：注射用DM001 作用机制：EGFR/TROP2双抗ADC 适应症：实体瘤思道医药1类新药注射用DM001获批临床，拟开发用于晚期或转移性HR+、HER2-乳腺癌、转移性三阴性乳腺癌、晚期或转移性EGFRmut或EGFRwt非小细胞肺癌和其他实体瘤。根据思道医药新闻稿介绍，DM001是一款注射用EGFR/TROP2双抗ADC。该产品此前获得美国FDA IND批准，目前正在美国和澳洲开展临床1期研究。瑞风生物：RM-101注射液作用机制：基于AAV的基因编辑类药物适应症：Usher综合征2型相关RP 瑞风生物申报的RM-101注射液获批临床，拟开发用于治疗USH2A基因外显子13突变所致的Usher综合征2型相关RP（视网膜色素变性）或非综合征型RP。根据瑞风生物公开资料介绍，RM-101是基于AAV的基因编辑类药物，能特异靶向USH2A RNA，调控可变剪接生物学过程，诱导功能正常蛋白的表达恢复。该产品通过视网膜下注射给药，有望实现一次性给药并长期有效。Usher综合征是与视网膜色素变性有关的最常见综合征，USH2A基因突变导致视网膜色素变性，患者通常在青少年时期逐渐出现夜盲和周边视野缺失，最终可能导致全盲。瑞宏迪医药：RGL-193注射液作用机制：AAV双基因药物适应症：帕金森病恒瑞医药子公司瑞宏迪医药申报的1类新药RGL-193注射液获批临床，拟开发治疗帕金森病。公开资料显示，这是瑞宏迪医药针对帕金森病自主研发的一款AAV双基因药物，采用立体定向技术注入患者脑内。它可以提高左旋多巴的转化效率，同时还起到保护和修复受损多巴胺能神经元的作用，具有潜在的延缓病情进展、减少口服抗帕金森病药量的效果。艺妙医疗：IM96嵌合抗原受体T细胞注射液（IM96 CAR-T细胞注射液）作用机制：靶向GUCY2C的CAR-T疗法适应症：结直肠癌艺妙医疗申报的IM96 CAR-T细胞注射液获批临床，拟开发用于治疗结直肠癌。根据艺妙医疗新闻稿介绍，这是其与北京大学肿瘤医院合作开发的用于治疗转移性结直肠癌的全新一代抗肿瘤药物，是一款靶向鸟苷酸环化酶2C（GUCY2C）的CAR-T疗法。该产品的临床前研究数据于今年6月入选美国临床肿瘤学会（ASCO）年会，研究显示IM96针对结直肠癌的最佳客观缓解率（ORR）达到50%，且仅有5.0%的患者出现神经毒性和≥3级的细胞因子释放综合征（CRS）。 BicycleTx：BT8009 作用机制：靶向Nectin-4的双环肽偶联药物适应症：尿路上皮癌 Bicycle公司申报的BT8009获批临床，拟开发治疗尿路上皮癌。公开资料显示，BT8009是Bicycle Therapeutics公司研发的第二代双环肽偶联毒素在研疗法，靶向Nectin-4。Bicycle公司致力于利用诺贝尔化学奖获得者Gregory Winter爵士的科研成果以及双环肽技术开发变革性药物。双环肽是由9-20个氨基酸组成的多肽，能以高亲和性和选择性与靶标结合，具有高肿瘤渗透性特性，且肽类的性质提供了“可调控”的药物动力学半衰期和肾脏清除途径。在全球范围内，BT8009已启动在转移性尿路上皮癌症中的2/3期注册试验。康抗生物：KGX101 作用机制：细胞因子IL-12前药产品适应症：晚期或转移性实体瘤康抗生物在研新药KGX101（注射用肿瘤特异性重组IL-12 Fc融合蛋白）获批临床，拟开发用于晚期或转移性实体瘤。根据康抗生物公开资料介绍，KGX101为一款新一代细胞因子IL-12前药产品。它通过肿瘤特异性蛋白酶切Linker融合掩蔽蛋白，既提高了活性药物在肿瘤区域的富集程度，又降低了细胞因子的系统性毒性。一旦Linker被肿瘤微环境中的特异性金属基质蛋白酶切除，KGX101就能够像IL-12一样，有效刺激肿瘤中的免疫细胞，重塑肿瘤微环境，从而达到治疗目的。恒瑞医药：HRS-9563注射液作用机制：化药新药适应症：高血压恒瑞医药HRS-9563注射液获批临床，拟用于治疗高血压。目前尚未从公开渠道查询到该产品的适应症，从受理号可知这是一款化药新药。武汉人福创新药物研发中心：HW211026软膏作用机制：化药适应症：光化性角化病武汉人福创新药物研发中心申报的1类新药HW211026软膏获批临床，拟用于光化性角化病的治疗。从受理号可知这是一款化药新药。光线性角化病（日光性角化病）是长期暴晒所引起的癌前增生，会导致皮肤粗糙、有鳞屑，呈各种颜色，并且可进展为鳞状细胞癌。强生：JNJ-78278343注射液作用机制：KLK2-CD3双抗适应症：前列腺癌强生公司（Johnson & Johnson）1类新药JNJ-78278343注射液获批临床，拟开发用于治疗晚期前列腺癌成人男性患者。根据强生公开资料，这是一款KLK2-CD3双特异性抗体在研新药，在国际范围内处于1期临床研究阶段。KLK2是一种高度前列腺特异性抗原。JNJ-78278343被设计用于靶向KLK2，并通过与T细胞上的CD3结合而诱导T细胞活化。该产品给药后可结合T细胞上的CD3和表达KLK2的肿瘤细胞上的KLK2，将T细胞重定向到肿瘤细胞，产生T细胞介导的KLK2表达肿瘤细胞的裂解。博致生物：注射用PTX-912 作用机制：IL-2前药融合蛋白适应症：局部晚期/转移性实体瘤博致生物申报的注射用PTX-912获批临床，拟开发用于治疗局部晚期/转移性实体瘤。根据博致生物公开资料，PTX-912是该公司自主开发的新一代免疫细胞靶向的IL-2前药融合蛋白，利用独创的前药技术，使IL-2前药在肿瘤微环境中被特异性激活，从而解决IL-2的外周毒性问题。同时，PTX-912可将激活后的IL-2靶向定位至肿瘤特异性的效应T细胞亚群中，以充分发挥IL-2的激活免疫和抗肿瘤的功效。目前，该产品已经启动美国1期临床试验。亚尧生物：YY2201片作用机制：ATR激酶抑制剂适应症：晚期实体瘤亚尧生物申报的YY2201片获批临床，拟开发治疗晚期实体瘤。公开资料显示，这是亚尧生物研发的ATR激酶抑制剂小分子药物。ATR是一种DNA修复的关键激酶，也是一种“合成致死”抗肿瘤靶点。在已完成的系列非临床研究中，YY2201片展现出良好的体内、外活性、药代动力学特征及安全性。参考资料： [1]中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网. Retrieved Oct 13，2024, From https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c [2]各公司官网及公开资料本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权或其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

抗体药物偶联物临床申请细胞疗法临床1期免疫疗法

2024-07-21

·药时代

百济、恒瑞、正大天晴等临床申请获受理，首个IL-17A/F抑制剂获批上市，同类最佳抗失眠药、每月一次骨质疏松药申请上市…一周概览

（收集周期：7.15-7.19，国内部分为首次申请临床、首次申请上市、首次批准上市的创新药）国内创新药IND汇总 1、艾力斯：AST2303片作用机制：EGFR抑制剂适应症：非小细胞肺癌 7月16日，艾力斯的AST2303片的临床试验申请（IND）获CDE受理。AST2303（ABK3376）是和誉医药开发的具有自主知识产权的高选择性、可入脑的新一代EGFR口服小分子抑制剂，可高效抑制三代EGFR-TKI耐药后产生的C797S突变。2023年3月，和誉生物与艾力斯医药签署许可协议，授予艾力斯ABK3376在中国（中国大陆、香港、澳门和台湾地区）区域研究、开发、制造、使用以及销售的独家许可；艾力斯有权在达到行权条件时选择行使海外权益，将授权区域扩大至全球范围。根据协议条款，艾力斯向和誉医药支付最高不超过18,790万美元的首付款、开发及销售里程碑付款以及相应比例净销售额的许可提成费。临床前研究结果显示：（1）ABK3376具有强大的肿瘤细胞抑制和杀伤活性，而且在荷瘤实验模型动物体内显示了抑制并缩小肿瘤的能力。（2）还表现出了对野生型EGFR较高的选择性，提示ABK3376将具有较好的安全性。（3）具有高效穿透血脑屏障的特性，可在中枢神经系统获得有效的药物暴露，用于治疗或预防非小细胞肺癌的中枢神经系统转移。： 2、汇宇制药：注射用HY07121 作用机制：靶向PD1/IL-15/TIGIT三抗适应症：实体瘤 7月16日，汇宇制药的注射用HY07121的IND获CDE受理。HY07121是一款靶向PD1/IL-15/TIGIT的三抗，通过同时阻断PD-1和TIGIT的抑制作用，并利用IL-15的激活作用，还能够诱导 stem-like T 细胞及 NKT 细胞相关基因的表达上调，促进 CD8+T 细胞及NK 细胞在瘤内的扩增和浸润。临床前体外药效学研究表明，HY07121通过特殊设计获得的多抗分子在等摩尔数情况下，刺激人免疫细胞因子 IFN-γ 分泌水平比三个靶点联合用药表现出更优的潜力。体内药效学研究结果进一步证实， HY07121 对 PD-1 抗体耐药的肿瘤模型仍然具备良好的药效。 3、百利药业：GNC-077多特异性抗体注射液作用机制：—— 适应症：实体瘤 7月17日，百利药业的GNC-077多特异性抗体注射液的IND获CDE受理。GNC-077是一款创新多特异性抗体分子，有靶向T细胞CD3及靶向T细胞免疫检查点的抗体结构域，以及靶向肿瘤抗原的抗体结构域。GNC-077可有效诱导naïve T细胞的激活、分化、增殖，可引导激活的T细胞靶向杀伤肿瘤抗原阳性的肿瘤细胞。体内药效显示，GNC-077在多种实体瘤中均有显著的「靶向免疫」肿瘤杀伤活性。 3、瑞宏迪医药：RGL-193注射液作用机制：—— 适应症：帕金森 7月17日，瑞宏迪医药的RGL-193注射液的IND获CDE受理。RGL-193是由瑞宏迪医药（恒瑞医药旗下企业）自主研发、国内首个应用在帕金森病患者的AAV双基因药物，采用立体定向技术注入患者脑内，可以提高左旋多巴的转化效率，同时还起到保护和修复受损多巴胺能神经元的作用，具有潜在的延缓病情进展和减少口服抗帕金森病药量的效果。该药物已在一项研究者发起的临床研究（RGL-193-001）中完成首例帕金森病患者手术给药。 4、瑞风生物：RM-101注射液作用机制：—— 适应症：II型Usher综合征 7月17日，瑞风生物的RM-101注射液的IND获CDE受理。RM-101是一种AAV病毒递送的基因修饰疗法，通过视网膜下腔注射可特异感染感光细胞，诱导USH2A外显子13跳跃，产生截短的具有生物功能的Usherin蛋白，维持感光细胞正常的形态和功能。基于AAV病毒可以在体内长期表达的特性，RM-101有望实现一次性给药，长期有效维持II型Usher综合征患者的视力。实验结果表明，在小鼠模型中注射RM-101可诱导高达90%的USH2A外显子13跳跃，效果持久稳定，对视网膜无影响；在非人灵长类视网膜下腔注射RM-101可介导更高水平的靶外显子跳跃，效果稳定且观察期内眼部无异常；与ProQR Therapeutic公司的QR-421a及Editas Medicine公司EDIT-102等竞品相比，RM-101在有效性、持久性和安全性方面均处于领先地位。 5、博创/天广实：MBS314皮下注射液作用机制：靶向CD3/BCMA/GPRC5D三抗适应症：多发性骨髓瘤 7月17日，博创/天广实合作开的MBS314皮下注射液的临床试验申请获CDE受理。MBS314是一款靶向CD3/BCMA/GPRC5D的全新机制的三特异性抗体，用于多发性骨髓瘤的治疗。MBS314具有差异化的CD3结合表位，能够实现与T细胞低亲和力但持久激活杀伤效果，具有更好的安全性；同时高亲和力结合BCMA和GPRC5D，可以克服病人体内肿瘤细胞BCMA和GPRC5D表达的异质性问题，可以有效的杀伤清除肿瘤病灶，具有更好的广谱性和有效性。临床前研究数据显示，在病人原代肿瘤细胞离体杀伤和小鼠体内肿瘤生长实验中，MBS314比CD3/BCMA以及CD3/GPRC5D双抗有更好的肿瘤杀伤效果，有望成为多发性骨髓瘤治疗中同类最佳产品。 6、润新生物：RX108-A片作用机制：—— 适应症：肿瘤 7月18日，润新生物的RX108-A片的临床试验申请获CDE受理。RX108是全新的小分子Na+/K+-ATP酶抑制剂，通过抑制Na+/K+-ATP酶，通过几种信号途径交叉作用，破坏肿瘤细胞的细胞膜结构,从而引起肿瘤细胞周期阻滞、自噬和凋亡。该药物具有“一靶多点”的作用机制，可通过多种途径发挥抗肿瘤作用。 7、百济神州：注射用BGB-C354 作用机制：靶向B7-H3 ADC 适应症：肿瘤 7月18日，百济神州的注射用BGB-C354的临床试验申请获CDE受理。BGB-C354是一款靶向B7-H3的体偶联药物（ADC），拟开发治疗肺癌和头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）。B7-H3（又称CD276）是一种Ⅰ型跨膜糖蛋白，属于B7超家族中的一员，在单核细胞和粒细胞及人体正常组织中均无表达，而在一些树突状细胞、T 细胞、自然杀伤（NK）细胞和B 细胞上有表达是近年来新发现的免疫检查点。该靶点不仅可通过抑制免疫系统促成肿瘤细胞的免疫逃逸，还可通过一些非免疫途径介导肿瘤的转移、耐药、血管生成从而促进癌症进展。今年6月，公司登记了一项1期临床研究，评估BGB-C354单独或与抗PD-1抗体替雷利珠单抗联合用于晚期实体瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学和初步抗肿瘤活性。 8、艺妙医疗：IM96嵌合抗原受体T细胞注射液作用机制：靶向GC-C CAR-T 适应症：结直肠癌 7月18日，艺妙医疗的IM96嵌合抗原受体T细胞注射液的临床试验申请获CDE受理。IM96是靶向鸟苷酸环化酶GUCY2C（GCC）的自体CAR-T产品，GCC在多种肠化生的胃肠道恶性肿瘤细胞表面高表达，其中结直肠癌患者的表达率高达80%，且结直肠癌发生发展的各阶段均有GCC表达，而该靶点在正常组织中限制表达于小肠和结肠上皮细胞紧密连接处，是一个较理想的实体瘤靶点。此前披露的一项开放标签、剂量递增和剂量扩展的I期研究显示，在接受≥3线治疗失败的GCC阳性的晚期转移性结直肠癌（mCRC）患者中，疾病控制率（DCR）达到了73.7%，客观缓解率（ORR）达到26.3%。在DL3和DL4组中，ORR达到38.5%，中位无进展生存期（mPFS）为7个月，其中肝转移患者的ORR为33.3%以及mPFS为7个月，所有响应的患者在6个月内均未出现疾病进展。在高剂量组中，肿瘤组织GCC阳性率大于20%的患者人群显示出ORR为50%和mPFS为10个月。在安全性上，仅有1例（5.0%）患者出现了神经毒性和≥3级的细胞因子释放综合征（CRS）。16例（80.0%）患者出现了1~2级CRS，并伴随白细胞介素-6的显著升高。此外，14例（70.0%）患者出现了1~3级皮疹，11例（55.0%）患者发生了3级腹泻，而7例（35.0%）患者出现了1~3级口腔黏膜炎。研究期间，所有患者均未出现剂量限制性毒性，且未达到最大耐受剂量。国内创新药NDA汇总 1、晖致/Mylan：吸入用雷芬那辛溶液作用机制：M3 毒蕈碱受体拮抗剂适应症：慢性阻塞性肺病 7月16日，晖致/Mylan的吸入用雷芬那辛溶液的新药上市申请（NDA）获CDE受理。雷芬那辛（revefenacin）是一种长效毒蕈碱拮抗剂，通过与支气管平滑肌上的 M3 毒蕈碱受体结合，抑制副交感神经末端释放乙酰胆碱所造成的气管收缩，临床主要用于慢性阻塞性肺病的维持治疗，包括慢性支气管炎、肺气肿伴随呼吸困难的维持治疗及急性发作的预防。2018年11月，revefenacin治疗慢性阻塞性肺病的适应症获FDA批准，是首个仅需一天给药一次用于COPD患者维持治疗雾化支气管扩张剂。 2、安进/优时比：罗莫佐单抗注射液作用机制：靶向SOST抗体适应症：骨质疏松 7月16日，安进/优时比开发的罗莫佐单抗注射液的上市申请获受理。罗莫佐单抗（Romosozumab）是一种靶向硬化蛋白（SOST）的人源化抗体，可以抑制SOST的活性发挥作用，在加速骨形成的同时减少骨吸收，增加骨密度。该药物给药方式为每月一次，共计12个月。该药物是全球首款抗硬骨抑素产品，已于2019 年在美国、日本及欧盟被批准用于高骨折风险的绝经后女性骨质疏松的治疗。一项3 期临床研究显示，经过12 个月治疗后，Romosozumab 组与安慰剂组相比，新的椎体骨折风险降低73%，临床骨折风险降低36%。另一项针对绝经后骨质疏松患者的3 期研究将每月皮下注射Romosozumab（210mg）与每周口服阿仑膦酸钠（70mg）进行对比。经过12 个月的治疗后，Romosozumab 将椎体骨折风险降低37%，临床骨折风险降低28%，非椎体骨折风险降低26%。除此以外，一项针对绝经后骨质疏松症患者的随机开放标签的3 期研究中，Romosozumab 同样显示了优于特立帕肽的治疗效果。436 名服用阿仑膦酸钠至少3 年的绝经后女性随机接受Romosozumab（210mg/月）或特立帕肽（20μg/天）。结果显示：（1）在12 个月的时间点，接受Evenity的患者全髋骨密度自基线增幅显著优于特立帕肽。（2）接受Romosozumab治疗的患者中髋部体积骨矿物质含量增加，但接受特立帕肽治疗的患者则无变化。有限元分析也显示Romosozumab治疗组的髋部强度获得更大增益。 3、先声/ Idorsia：盐酸达利雷生片作用机制：双食欲素受体拮抗剂适应症：失眠 7月16日，先声药业与Idorsia合作开发的盐酸达利雷生片的NDA获CDE受理。达利雷生（Daridorexant）是一种双食欲素受体拮抗剂，同时作用于食欲素1 型受体和食欲素2 型受体且作用效能相当。与传统镇静催眠药物（如苯二氮䓬类药物）通过镇静大脑来促进睡眠的疗法完全不同，达利雷生通过阻断食欲素神经肽（食欲素A 和食欲素B）与其受体的结合，从而降低觉醒驱动，促使睡眠发生，并且不改变患者的睡眠结构。发表于《柳叶刀神经病学》的海外III 期临床数据显示，在接受1 个月、3 个月治疗后，达利雷生较安慰剂显著改善了患者入睡、睡眠维持及自我报告的总睡眠时间，不改变睡眠结构，且未发现依赖性、反跳性失眠、戒断症状和药物滥用证据，显著区分于传统镇静催眠药苯二氮䓬类药物报告的结果。 4、正大天晴：库莫西利胶囊作用机制：CDK2/4/6抑制剂适应症：乳腺癌 7月19日，正大天晴的库莫西利胶囊的NDA获CDE受理，用于既往内分泌经治的激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性局部晚期或转移性乳腺癌的治疗。库莫西利（Culmerciclib，TQB3616）是一种新型周期蛋白依赖性激酶2、4和6（CDK2/4/6）抑制剂，对CDK2、CDK4、CDK6激酶有不同程度的抑制效果，并且对CDK4激酶具有较强的抑制能力。肿瘤细胞增殖抑制情况以及多个小鼠移植瘤模型研究结果，均验证TQB3616具有抗肿瘤活性。此外，与Abemaciclib相比，TQB3616对CDK2的抑制作用进一步提升，其增强的CDK2和CDK4抑制活性可能有助于在临床上克服目前CDK4/6抑制剂的耐药性问题。国内创新药上市获批 1、优时比：比奇珠单抗作用机制：抗IL-17A/F单抗适应症：强直性脊柱炎 7月19日，优时比的比奇珠单抗的上市申请获得国家药监局(NMPA)批准，用于常规治疗疗效不佳或不耐受的活动性强直性脊柱炎(AS，放射学阳性中轴型脊柱关节炎)成人患者。比奇珠单抗（bimekizumab）是一款靶向两种细胞因子IL-17A 和IL-17F的双特异性单克隆抗体，由于二者都参与银屑病的炎症过程，因此通过靶向两个靶点的疗效相较于仅针对IL-17A 的药物更突出。该药物最早曾于2021年8月在欧盟获批上市，用于治疗成人中重度斑块状银屑病。BE MOBILE研究表明，比奇珠单抗在首次用药后1周内即可显著缓解疼痛和晨僵症状。16周后，患者的病情显著改善，接近一半的患者达到了显著的病情缓解标准，52周时这一比例增加到60%。MAIC研究(间接对比)显示，对于强直性脊柱炎患者，比奇珠单抗的疗效优于现有常用生物治疗方法。此外，使用比奇珠单抗治疗2周内，炎症标志物显著降低。16周后，炎症水平降低了60%，展示了强效的抗炎和延缓疾病进展的能力。同时，比奇珠单抗显著改善了脊柱炎症和结构损伤，有望进一步控制疾病进展。全球新药III期临床汇总封面图来源：123rf 版权声明/免责声明本文为授权转载文章。本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。如有任何问题，请与我们联系。衷心感谢! 药时代官方网站:www.drugtimes.cn 联系方式: 电话:13651980212 微信:27674131 邮箱:contact@drugtimes.cn “FIC” 血友病疗法再突破！赛诺菲野望兑现显著延长rPFS！达罗他胺III期临床达主要终点世界肝炎日特别活动：人源动力，肝研新篇罗氏双抗再创眼科“药王” 许田：从罕见病研究到批量转化数十亿美元项目，我和同学是如何做到的？每天有几千人在这里欢聚！~

临床申请申请上市免疫疗法

100 项与 IM96嵌合抗原受体T细胞相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
结直肠癌	临床1期	中国	北京艺妙医疗科技有限公司	2024-11-21
晚期恶性实体瘤	临床1期	中国	北京艺妙神州医药科技有限公司初创企业	2022-03-10
胰腺癌	临床1期	中国	北京艺妙神州医药科技有限公司初创企业	2022-03-10
胃癌	临床前	中国	北京艺妙神州医药科技有限公司初创企业	2024-11-01

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05287165 (ASGCT2024) 人工标引	临床1期	转移性结直肠癌末线 GUCY2C positive	20	IM96	構襯簾艱餘衊鑰窪顧窪(網範廠製襯艱顧簾鹹糧) = Only 1/20 pt (5.0%) showed neurotoxicity and ≥grade 3 cytokine release syndromes (CRS). Grade 1-2 CRS occurred in 16/20 pts (80.0%) with dramatic increase of interleukin-6. Grade 1-3 rash was observed in 14/20 pts (70.0%). Grade 3 diarrhea occurred in 11/20 pts (55.0%), and grade 1-3 oral mucositis appeared in 7/20 pts (35.0%), only in DL2, DL3 and DL4 groups. 鬱膚淵艱製觸蓋顧鏇鑰 (窪壓襯構願範鬱顧鹽鑰 ) 更多	积极	2024-04-23
NCT05287165 (ESMO2023) 人工标引	临床1期	晚期结直肠腺癌	9	IM96	簾餘膚鬱鑰構餘廠淵網(網願糧糧淵觸鬱醖築糧) = 選餘憲願餘糧餘襯範構憲觸窪淵簾糧遞遞齋糧 (顧鹹艱簾網醖膚築糧遞 ) 更多	积极	2023-10-23