Anti-GUCY2C chimeric antigen receptor T-cell (Immunochina)

问AI · 何霆博士为何在2015年选择直接创业而非海外深造？来源｜上海未来启点社区2015 年，中国的 CAR-T（Chimeric Antigen Receptor T-cell，嵌合抗原受体 T 细胞）赛道几乎是一片空白。那一年，一个刚从清华大学生物系毕业的博士生，在校外租了一间简陋的实验室，和两位合伙人同学互相抽血、分离 T 细胞，按照 Carl June 实验室公开的 protocol 尝试制备 CAR-T。第一次养 T 细胞，就养成了。“看起来没有那么难。”何霆回忆当时的判断。但他随即补了一句——“实际上做药的话，这个就不是那个门槛了。”这句话，划出了他此后十年创业的核心矛盾——技术上“看起来不难”的事情，在做药、做公司、做管理的维度上，每一步都是重新学习。十年后的今天，何霆创办的艺妙生物已经走到了一个关键节点：核心产品 IM19（CD19 CAR-T）的 NDA（New Drug Application，新药上市申请）已获 NMPA（国家药品监督管理局）受理，有望成为北京市首个原研淋巴瘤 CAR-T 上市药物；IM96（GUCY2C CAR-T）拿到了全球唯一的中美双批 GUCY2C（鸟苷酸环化酶 C） CAR-T 的临床许可，取得中国自主研发 CAR-T 产品在实体肿瘤治疗方向的重要突破；此外，还成功将 CAR-T 治疗的触角延伸到肿瘤以外的自身免疫病领域，ZM001 治疗系统性红斑狼疮的临床疗效显著。作为盛景天使投资项目，艺妙生物现在已是中国 CGT 领域的头部企业之一，何霆博士的创业十年，是一次罕见的本土认知跃迁——没有海龟光环，无需大厂履历，他的认知体系完全淬炼于国内产业土壤，成形于无数次关键抉择，最终，凭借超前的判断与果断的执行，走通了一条独属自己的“非典型”进化之路。何霆的底层方法论不复杂，但贯穿了他十余年创业历程的每一个关键决策：用数据说话，不跟风热点，承认自己不够优秀所以必须跟更优秀的人在一起。这套方法论在技术判断、组织进化和资本运作三个维度上反复验证，构成了他“认知进化”的底色。以下六条核心判断，是这套方法论的具体展现：1. “创业前三年，我们在管理上非常粗放”——2019 年的至暗时刻催生了从科学家到 CEO 的关键认知转变，这是所有后续进化的起点2. “实验室技术门槛不高，做药的门槛完全是另一回事”——从实验室到GMP（Good Manufacturing Practice，药品生产质量管理规范）的 CMC（Chemistry, Manufacturing and Controls）攻坚，花了五年时间3. “自体 CAR-T 是所有未来细胞药物的基石”——不同技术路线不是换赛道，而是“走楼梯”，必须先走好第一步4. “星巴克店售咖啡 vs 瓶装咖啡”——自体 CAR-T 降本有限的根本原因是生产模式，真正的普惠必须靠下一代 off-the-shelf 产品5. “AI 在 CAR-T 领域能提效，但范式变革还没到”——务实拥抱 AI 工具，但不神化6. “我们自己唯一能说服人的就是数据”——融资不靠讲故事攀人脉，坚持用产品和临床数据建立信任01看到那个临床数据实在是让人难以忽视CAR-T 实在是让人难以忽视，它在临床上这种重大的突破性。Q：何霆博士，您在清华读博期间的研究方向是肿瘤微环境相关的蛋白 RNA，跟 CAR-T 的技术差异很大。是什么契机让您跳到了一个完全不同的领域？何霆：虽然此前没有直接研究过基因细胞药物，但在清华大学癌症生物学实验室的研究经历帮助我打下了坚实的科研基础。在癌症这个疾病领域，我们实验室积累了很多年的技术研究和转化经验——参与过一些癌症的蛋白质创新药，还有蛋白检测的诊断试剂的开发。所以当看到 CAR-T 在《新英格兰医学杂志》这样的期刊上发表的临床文章时，从临床、从疾病的角度来讲，我们是非常非常震撼的。你看到这么高的缓解率，尤其是对比我们所做过的那些其他类型技术的药物研究，我们觉得 CAR-T 实在是让人难以忽视。在实验室那些年的训练，让我在进入这个领域时有了一套方法论和更深的了解。但最后发现，决定创业后，可能还是得从头开始去研究。这项技术跟我们之前做的蛋白和 RNA 相关的课题，从技术上差距还是比较大的。Q：2015 年，生物医药行业学生创业非常少见。您为什么没有选择先出国做博后、积累产业经验，而是直接创业？何霆：当时有短暂地思考过这个问题。第一反应是出国做博士后，如果能去 Michel Sadelain、Carl June 他们这些最顶尖的实验室研究 CAR-T，回来可能就能直接投入到最前沿的研究工作中。但推动我立刻创业有一个很重要的点——那是大众创业、万众创新的时代。那时候校园里开始有一种氛围，学生创业好像也没有那么不靠谱，学校和国家也都非常鼓励和支持。同时，2014 年朱诺（Juno Therapeutics）等 CAR-T 公司在纳斯达克上市，以科学家为核心，还没有太多临床数据的时候，公司就已经被资本市场给予很高的估值。这让我看到，原来做创新药，如果你真的能实现特别好的疗效，是能得到非常大的支持的。还有一个技术判断——我们把从 90 年代到 2014 年的临床文章临床前文章还有专利都看了。后来，我们按照 Carl June 公开的 protocol，从质粒合成到病毒包装到 T 细胞激活，整套流程我们都跑通了，互相抽血、分离，第一次养 T 细胞就养成了。02五年 CMC 攻坚——“招人都找不到”说实话，招人都找不到——十年前要招一个懂细胞治疗 CMC 的人，国内国外也只是有限的那几家大公司才有。Q：从实验室技术到符合 GMP 标准的工艺化生产，这个跨越有多大？何霆：我今天看，虽然我们已经迈过了这些坎了，但这是我们创业过程中应该是最难的一件事情。我们可能花了五年时间，才真正完成了一个从实验室的科研团队到一个创新药公司的转变。一开始在实验室把 CAR-T 做出来，觉得好像也没有那么难。但真正去申报 IND（Investigational New Drug，新药临床试验申请）的时候，发现差距是很大的。我们很努力在学习 FDA 的各种指导原则，国内 2017 年底才出了细胞治疗产品的指导原则，后面也花了几年陆续完善。那时候我们自己没有经验，行业内也没有特别成熟的经验可以借鉴。说实话，专业人才一将难求——十年前要招一个懂细胞治疗 CMC 的人，国内国外也只是有限的那几家大公司才有。作为一个 Biotech 创始人，必须得有非常强的学习能力，尤其是在一个新的技术领域，创始人必须得跑在技术的最前面，了解困难和挑战是什么，能陪着团队一起做出重要的技术选择和决策。我们几个创始人，可以说对这个技术在各个环节都是相当了解的，会深度参与到很多具体的技术讨论。从创业之初，我们就坚持全链条自主研发——从质粒到慢病毒载体到细胞制备，核心环节全部自主攻关，逐渐建立起完备的技术平台和质量体系。如果选择 license-in 海外技术肯定是一条捷径，我们走了一条更难但更扎实的路。这个选择在当时看是非共识的，但为后来的成本控制和快速制备平台奠定了基础。Q：后来你们引进了来自国际大药企 CAR-T 团队的资深专家。作为年轻创业者，怎么把这样的人吸引过来，还能打好配合？何霆：我觉得我可能天生适合干这个事儿。我们公司的高管里面，我是最年轻的。即使是我的联合创始人鲁薪安博士和齐菲菲博士，他们俩年纪都比我大一点。后来加入高管，每一个也都比我们大。我个人是特别喜欢跟比我更优秀的人一起交流，无论是更聪明、更有经验，还是在某一方面更专长的。我非常愿意去学习他们身上我没有的东西。我觉得只有跟更优秀的人在一起的时候，我自己才能得到成长。我自己的定位就是，我是一个一毕业就创业了、什么都需要学习、还有很大成长空间的 Biotech CEO，而且我自己的能力还是不够的，所以必须得全力以赴地去拼、去学习，可能才能让公司活下去。“我并无职业经理人的固有包袱，更敢放手试错、快速迭代”资深专家加入以后，很快就帮助我们建立了完整的 CAR-T GMP 体系。那种经验，如果没有这样的重要人才加入，对我们来说会是非常痛苦漫长的过程。03至暗时刻：“我当时觉得自己在管理上还有很大的提升空间”那时候我完成了一个比较大的转变，因为我觉得我做得真的非常不好。Q：您提到 2019 年前后是一段特别困难的时期。能具体谈谈发生了什么吗？何霆：大概就在 2019 年前后，我创业的第五年，那时候对我来说是挺黑暗的一段时间。我们 2018 年 IND 未获批，叠加 GMP 工厂建设受阻、团队从三四十人骤增至近百人，多重压力集中爆发，成为创业至暗时刻。我自己复盘，之前我们都是以学生创业的科研氛围来做事情，觉得只要把 CAR-T 养好、把技术弄好，其他都不是问题。在实验室里做出 CAR-T，是解决一个技术的难题；而把它变成一款药，是打造一款可信的工业产品。前者关乎科学想象力，后者关乎体系、标准和无数枯燥的、重复的、不容有失的细节。这中间的鸿沟，比想象中更大。坦白说，创业前三年，我们的管理确实比较粗放——用我自己的话说，就像一个草台班子，跟一个实验室差不多，大家反正来做实验就行了。但正是意识到这一点，才推动了后来的专业化转型。那时候我当时觉得自己在管理上还有很大的提升空间，离一个成熟的 CEO 差距不小。那时候我决定，必须引进专业的人——不仅仅是在 GMP、注册上专业，在临床上，甚至在 HR、财务上，我们都需要非常专业的人。Q：您的认知转变了，但早期团队的认知能跟上吗？这中间的矛盾怎么处理？何霆：说实话，我没有办法从根本上完全化解。有一部分人接受，有一部分人接受不了。早期团队中有一些人在公司成长过程中选择了离开，这是我最痛心的事情。组织升级过程中，不是所有人都能适应新的节奏和要求。我会努力去做思想工作，尽可能争取每一位小伙伴，也接受他们自主选择的离开。虽然在感情上舍不得，但理性上，我必须得对公司所有人、所有股东负责。我不能因为个别人的情绪，影响公司发展，不断挖掘更优秀人才的加入，是我解决这个问题持之以恒的方式。Q：第一次面对核心员工离职，您的心理状态是怎样的？何霆：一开始做不到理性。我现在都记得，第一次有人跟我提离职，那天晚上我是没睡着觉的。那时候公司十几二十人，2016 年的时候。想尽一切办法想挽留他，请他吃饭，跟他谈心聊。但当这件事情发生了第二次、第三次、第四次以后，就慢慢地情绪更稳定了。当然，我们团队中也有很多超过 10 年一直始终坚守、信念坚定的“老”伙伴，这是让我特别有成就感的。04自体技术到下一代技术以及从血液肿瘤到实体肿瘤到“楼梯哲学”自体 CAR-T 是所有未来治疗癌症的细胞药物的基石。不同技术不是换赛道，而是走楼梯。Q：艺妙生物从自体 CAR-T 拓展到 Fast CAR-T、通用型 CAR-T，这些新方向是什么时候开始布局的？何霆：这个问题我们内部一直在讨论。答案也没变过——始终以 CAR-T 为根基。当然我们也一直在看 CAR-NK、TCR-T 等新技术，也持续在做新的尝试。我们公司有一个特点——从最高层会直接看新技术方向。基本上所有合伙人都会一起去看论文、读数据。在新技术方向的选择上，我们早先的五六年是比较保守的。我们觉得必须先把第一个里程碑做好——证明我们能做出跟国外一样好甚至性价比更高的自体 CAR-T 产品。我相信自体 CAR-T 是所有未来细胞药物的基石。无论是 Fast CAR- T 还是通用型 CAR-T 等下一代技术，其实都用到很多自体 CAR-T 的底层技术。我们看这个领域不同的技术，它不是换赛道，而是更像走楼梯——把第一阶走好了才能把第二阶走好。所以当我们把自体 CAR-T 平台建立好以后，才开始研究其他技术领域，大概都是从 2020 年之后开始投入更多精力。我们通常不会特别在意行业内一定要跟上风口。我们不会因为这个技术最近火了、投资人投了，就马上去做。我们更倾向于在决策上是最主动的。“这些年其实我们也 pass 了很多技术。有时候别人做得挺好，但我们自己做就不是那么回事儿。疾病还是非常非常复杂的，有很多因素会干扰我们的判断。”在自体 CAR-T 的基础上，我们开发了 InstanCART 快速制备平台——这是艺妙生物在 Fast CAR-T 方向上的核心技术平台。传统 CAR-T 制备需要 7-14 天，InstanCART 将这个时间压缩到了 3 天以内。更关键的是，我们在 CAR 分子设计上做了一个创新：在传统 BBZ CAR 结构基础上，独立表达 OX40 共刺激信号分子，为 T 细胞提供额外的“加油站”。在已发表的临床研究论文中（Journal for ImmunoTherapy of Cancer，2024 年），22 名复发/难治多发性骨髓瘤患者使用 InstanCART 平台制备的 BCMA-BBZ-OX40 CAR-T，客观缓解率（ORR）达到 100%，完全缓解率 64%，安全性良好。这组数据证明了“又快又好”的可行性——快速制备的 CAR-T 不但没有变弱，反而表现出了优异的临床疗效。Q：在实体瘤方向上，IM96 是怎么走出来的？何霆：实体瘤布局同样体现了“楼梯哲学”。得益于在博士期间长期研究肿瘤微环境，我们在针对胃肠道肿瘤靶点的筛选与验证中，GUCY2C（鸟苷酸环化酶 C）逐渐脱颖而出——它在结直肠癌中的阳性表达率高达 80%，在胃癌中也超过 60%，且在肿瘤的各个分期均稳定表达，意味着能覆盖更多晚期患者，为广泛应用奠定了基础。更关键的是，它在正常组织中仅在小肠、结肠上皮有少量表达，其他器官几乎不表达，这就大大降低了CAR-T 可能出现的脱靶风险，从根源上保障了治疗的安全性，完美契合“高特异性、高表达、低脱靶”的理想靶点标准。与此同时，我们还发现，GUCY2C 不仅是肿瘤相关抗原，更能调控肠道稳态、驱动肿瘤增殖，靶向它既能精准识别肿瘤细胞，又能从机制上抑制肿瘤发展，这样的双重优势，让我们看到了 CAR-T 疗法攻克实体肿瘤的希望，也迈出了从血液肿瘤到实体肿瘤“第二节楼梯”的关键一步。此后我们团队选择了 GUCY2C（鸟苷酸环化酶 C）作为结直肠癌的靶点，开发出 IM96。在 IM96 IIT 临床中，19 名可评估的转移性结直肠癌患者中，疾病控制率达 73.7%，高剂量组 ORR 达 40%——要知道，目前全球获批上市的末线结直肠癌标准治疗药物 ORR 不到 5%。IM96 目前是全球唯一同时获得中国 NMPA 和美国 FDA 批准进行临床试验的 GUCY2C CAR-T 产品。【编者注：以上 IM96 临床数据来源于 2023 年 ESMO 及 2024 年 ASCO 口头报告，均为已公开发表数据。】05“星巴克店售咖啡 vs 瓶装咖啡”——降本与普惠CAR-T 是一个每批只能供一个患者使用的非常特殊的自体细胞药。这就像星巴克的咖啡有两种模式。Q：自体 CAR-T、通用型 CAR-T、Fast CAR-T 这三条路径，未来在临床上是差异化的还是替代性的？何霆：肯定是差异化的。但差异化到底有多大，由新技术的成本和疗效共同决定。Off-the-shelf 的产品肯定成本最低，比如通用型 CAR-T 和体内 CAR-T，大概会有 10-100 倍的成本降低。但现在不太确定的是疗效。通用型 CAR-T 的挑战就是它的疗效到底能跟自体 CAR-T的差距有多小。一个比较合理的临床定位可能是：在前线治疗用一个疗效 OK、安全性不错、成本可负担的通用型或 Fast CAR-T；如果有一定概率复发，再考虑更贵但疗效可能更好的自体 CAR-T 作为终极方案。而不是一上来就上最贵的自体 CAR-T——无论对保险还是个人患者，支付压力都很大。同时在自身免疫病上，支付能力和意愿都会更低，疾病负担也更轻，应该更适合 off-the-shelf 的产品。目前 CAR-T 在自免领域的应用仍处于相对早期的临床阶段。Q：你们提出要打造“百姓用得起的创新药”，但自体 CAR-T 目前定价约 100 万人民币一针。降本的路径是什么？何霆：自体 CAR-T 成本能下降，但有限。今天 100 万人民币一针，降个百分之几十，它也还是特别贵的药。而且中国已经把自体 CAR-T 的成本降了不少了——全世界任何一个地方没有 100 万人民币的 CAR-T ，那都是几十万美元一支。再下降的空间有，但没那么大。降不下来的核心不是研发费用，不是良品率，不是设备折旧——最贵的是它的生产模式。一个很好理解的比喻：咖啡有两种商业模式。一种是星巴克的店售模式——你在店里点一杯咖啡，他写上你的名字，现场给你做，这杯咖啡成本就比较高。另一种是超市里买的瓶装咖啡，流水线下来，成本远远低于现做的。这两种商业模式导致成本差距很大。在生物制品注射剂上，这个差距会尤其放大。因为一批生物制品的全检本身成本就很高——几十个检项、昂贵的试剂和设备、大量 QC（Quality Control，质量控制）人员。如果一批可以供 10 万人使用，检测费摊到每个患者身上也没多少钱。但这笔费用摊到一个患者身上，就比较高了。真正实现“百姓用得起的创新药”——目标成本降到万元级——也许只能依靠下一代产品来实现。通用型 CAR-T、体内 CAR-T 这些 off-the-shelf 模式，通过规模化生产分摊成本，才能实现数量级的下降。06融资如找对象“我们唯一能说服人的就是数据”找到合适的投资人就很像找对象，你可能需要在正确的时候遇到正确的人。Q：艺妙生物十一年完成了多轮融资，包括在 2021 年之后资本寒冬期间。您在融资方面有什么经验？何霆：我们算是融资轮次比较多的，但前面有一段时间是小步快跑，每一轮融的并不特别多，所以轮次看起来比较多。找到合适的投资人就像找对象——你可能需要在正确的时候遇到正确的人。有的投资人在你过于早期的时候不适合你，但是等你到后期了，他又不一定有投你的条件了。甚至一个大机构里面，有的人适合跟你聊，有的人就不太适合。我们几个比较关键的投资人，其实都是朋友介绍或者投过我们的人引荐的。生物医药行业一定是需要长期陪伴的。如果不是长期陪伴的投资人，也许今天投了，但是明天就干别的去了。我自己不是很擅长搞人情关系。但我们一直坚持用数据说话。数据真的很好的时候，有十足的底气去跟投资人聊，不害怕尽调。但如果没有足够好的东西，我们倾向于干脆再等一等，先不融资。“我都说服不了自己，别人怎么会投我们。我们自己唯一能说服人的就是数据。”这句话听起来反直觉——一个 CEO 说自己说服不了自己。但恰恰是这种“没有好数据就不融资”的克制，让何霆在资本寒冬中依然能获得投资人的信任。Q：您理想中的投资人画像是什么样的？何霆：前台团队——真正有时间跟我一起看技术、聊数据的人——我比较喜欢真的有行业背景或科研背景的，大家在技术和科研上有大概相当层次的认知。有些投资人的一两个问题，你会觉得问得特别好，真的能感觉他是懂你的。我们更希望遇到能深入讨论技术细节、真正具备独立思考能力的投资人。机构决策层那边，最重要的是能建立长期信任，在困难时期依然坚定地支持我们。真正好的投资人，愿意付出精力和时间，在我们困难的时候跟我一样着急。帮到我们的点是很随机的：有时候在招人——“我认识一个人，那个人特别好”，然后就来了；有时候介绍咨询资源。“我觉得运气特别好也特别真实的就是，他们真的是愿意陪伴我们，并且把自己的资源给到我们来帮我们。”07AI 与细胞治疗“提效是一定有的，范式变革还没到”未来有一天可能会有范式变革，但是今天还没到。Q：AI 与生物医药的结合现在非常热。在 CAR-T 领域，AI 能改变哪些环节？何霆：如果只看 CAR-T 来说，我觉得未来有一天可能会有范式变革，但今天还没到。提效是一定有的。我们有一个跟西湖大学合作的针对实体瘤的产品，基于 AI 的 De novo 蛋白设计——一个结合肿瘤抗原的全新蛋白，我们把它做成 了CAR。它不再是一个抗体，也不是去抗体库优化的版本，而是一个 De novo 设计的 300 多个氨基酸的新蛋白。我们在临床前的动物实验上已经看到了初步的疗效数据。目前 AI 主要用于解决蛋白和基因相关的问题。但如果真用 AI 去模拟或设计一种细胞、改变细胞的药物行为，目前还没有找到特别合适的模型。Q：您怎么看“虚拟细胞”这个概念？从逻辑上，用仿真引擎模拟细胞行为是可行的吗？何霆：我相信这事理论上是可行的。因为这是一个底层的科学问题——细胞的行为是不是有规律？是不是基于科学规律来运转？只要它是基于确定的规则和原理去运转的，就一定可以被计算机模拟出来。只不过今天左右一个细胞行为的原理、信号通路太多了。我们今天的算力，以及用来描述细胞状态的参数，还没有达到那么多。而且数据远远不够——对于小分子和蛋白来说，能喂给 AI 模型学习的数据已经非常庞大了。但在细胞表型行为上，从基因组到转录组到蛋白质组再到单个细胞的行为，可能还没有很好的数据去大规模描绘。很多数据对 AI 来说都很“杂乱”。考虑到每一个患者会输几十亿、上百亿甚至几百亿个细胞，每个细胞还都不一样——有 CD4 的 CAR-T、CD8的CAR-T，即使是 CD8 的还可以细分不同克隆。这个数据是海量的，复杂度远超现有 AI 研究学习过的其他领域。我的个人想法是，有一天是可以做到的，只不过还不知道需要多长时间。08人才观与未来展望“一本书已经能容纳的东西就不多了”年轻人五六年真的能有翻天覆地的变化。但很多已经非常成功的高管，未必还能有很大的成长空间。一本书已经能容纳的东西就不多了。Q：从无人区到现在可以筛选人才，您在选人上积累了什么认知？何霆：可以分为应届生和社招两种。对于应届生，我情感上一直是相信和愿意接纳他们的。年轻人的潜力很大，三五年之内的成长和蜕变非常大，有不少人能成为非常优秀的中层、核心骨干，甚至团队负责人。但要把他们培养成高管，这是非常漫长的——十年甚至也未必够。跟我们后来在行业内找成熟人才的时候比，引进的人才的成长潜力会小一些。年轻人五六年真的能有翻天覆地的变化，但很多已经非常成功的高管，未必还能有很大的成长空间。同时他们也会带有过去的职业习惯，尤其是从文化非常强的大公司出来的，跟我们工作起来就不像一张白纸那么容易往上写字。一本书已经能容纳的东西就不多了。所以在筛选行业人才的时候，我们更要看是不是志同道合，是不是能聊到一起来。Q：最后一个问题，未来一到三年，您给我们描绘一下艺妙生物的发展状态？何霆：第一个产品上市将是我们一个小台阶——CD19 CAR-T 治疗大 B 细胞淋巴瘤，这个产品的整个开发过程非常曲折和艰难。但以三年来看，我们还有几个非常重大的里程碑。尤其是针对转移性结直肠癌的实体肿瘤 CAR-T 产品 IM96 临床试验的完成。这个产品我们正在准备进入 II 期临床。I 期临床数据比早期临床更加令人惊喜，我们对这个产品很有信心，期待后续数据的正式发表。此外，我们在下一代细胞治疗技术上会持续投入和加码，包括快速 CAR-T、通用型 CAR-T、自身免疫病领域的探索，以及 in vivo CAR-T 等前沿方向。“不仅让癌症不再是绝症，还需要大家都用得起，才能去消除这个疾病。都得靠下一代的产品才能实现。”结 语：在事上磨练，是最真实的成长何霆的十年创业史，不是一个天才科学家横空出世的故事，而是一个关于“在事上磨练”的认知进化样本。没有海外留学光环，没有大厂产业经验，学术履历也并非传统意义上的“明星简历”。但何霆用十年时间证明了一件事：在中国做原研创新药，认知判断力和执行力可以弥补起点的不足。从 2015 年在一间小实验室里互相抽血养 T 细胞，到 2019 年的至暗时刻清醒地认识到自己在管理上的不足，再到今天 IM19 即将上市、IM96 结直肠癌、胃癌拿到全球唯一中美 IND 双报双批、InstanCAR T 平台实现“又快又好”的临床验证——每一步跨越的背后，都是一次认知的重塑。他的方法论不复杂：用数据说话，不跟风热点，承认自己不够优秀所以必须跟更优秀的人在一起。何霆对 CAR-T 降本路径的“星巴克比喻”，对技术路线的“楼梯哲学”，对融资的“找对象论”，都透着一种朴素的实用主义。这种实用主义不是没有理想——“让癌症不再是绝症”是他十年不变的使命。但他清楚地知道，理想的实现需要一步一步走楼梯，而不是一步登天。在细胞治疗这个充满不确定性的领域，何霆的故事提供了一个稀缺的参照：一个科学企业家如何在技术判断、组织进化和资本运作三个维度上同时成长，如何在“做得多、说得少”的风格下，用行动而非言论证明自己的非共识判断。十年前，几乎没人相信中国能做出自己的 CAR-T 药物。十年后，何霆和艺妙生物正在用数据回答这个问题。

嘉宾｜何霆（北京艺妙神州生物医药股份有限公司创始人兼 CEO） 访谈｜李春园、刘洵、东寰编者导语 2015 年，中国的 CAR-T（Chimeric Antigen Receptor T-cell，嵌合抗原受体 T 细胞）赛道几乎是一片空白。那一年，一个刚从清华大学生物系毕业的博士生，在校外租了一间简陋的实验室，和两位合伙人同学互相抽血、分离 T 细胞，按照 Carl June 实验室公开的 protocol 尝试制备 CAR-T。第一次养 T 细胞，就养成了。 “看起来没有那么难。”何霆回忆当时的判断。但他随即补了一句——“实际上做药的话，这个就不是那个门槛了。” 这句话，划出了他此后十年创业的核心矛盾——技术上“看起来不难”的事情，在做药、做公司、做管理的维度上，每一步都是重新学习。 十年后的今天，何霆创办的艺妙生物已经走到了一个关键节点： 核心产品 IM19（CD19 CAR-T）的 NDA（New Drug Application，新药上市申请）已获 NMPA（国家药品监督管理局）受理，有望成为北京市首个原研淋巴瘤 CAR-T 上市药物；IM96（GUCY2C CAR-T）拿到了全球唯一的中美双批 GUCY2C（鸟苷酸环化酶 C） CAR-T 的临床许可，取得中国自主研发 CAR-T 产品在实体肿瘤治疗方向的重要突破；此外，还成功将 CAR-T 治疗的触角延伸到肿瘤以外的自身免疫病领域，ZM001 治疗系统性红斑狼疮的临床疗效显著。 从清华 x-lab 的孵化项目，到中国 CGT 领域的头部企业之一，何霆博士的创业十年，是一次罕见的本土认知跃迁——没有海龟光环，无需大厂履历，他的认知体系完全淬炼于国内产业土壤，成形于无数次关键抉择，最终，凭借超前的判断与果断的执行，走通了一条独属自己的“非典型”进化之路。 何霆的底层方法论不复杂，但贯穿了他十余年创业历程的每一个关键决策：用数据说话，不跟风热点，承认自己不够优秀所以必须跟更优秀的人在一起。 这套方法论在技术判断、组织进化和资本运作三个维度上反复验证，构成了他“认知进化”的底色。以下六条核心判断，是这套方法论的具体展现： 1. “创业前三年，我们在管理上非常粗放”——2019 年的至暗时刻催生了从科学家到 CEO 的关键认知转变，这是所有后续进化的起点 2. “实验室技术门槛不高，做药的门槛完全是另一回事”——从实验室到GMP（Good Manufacturing Practice，药品生产质量管理规范）的 CMC（Chemistry, Manufacturing and Controls）攻坚，花了五年时间 3. “自体 CAR-T 是所有未来细胞药物的基石”——不同技术路线不是换赛道，而是“走楼梯”，必须先走好第一步 4. “星巴克店售咖啡 vs 瓶装咖啡”——自体 CAR-T 降本有限的根本原因是生产模式，真正的普惠必须靠下一代 off-the-shelf 产品 5. “AI 在 CAR-T 领域能提效，但范式变革还没到”——务实拥抱 AI 工具，但不神化 6. “我们自己唯一能说服人的就是数据”——融资不靠讲故事攀人脉，坚持用产品和临床数据建立信任 “看到那个临床数据，实在是让人难以忽视” CAR-T 实在是让人难以忽视，它在临床上这种重大的突破性。 未来启点社区：何霆博士，您在清华读博期间的研究方向是肿瘤微环境相关的蛋白 RNA，跟 CAR-T 的技术差异很大。是什么契机让您跳到了一个完全不同的领域？ 何霆：虽然此前没有直接研究过基因细胞药物，但在清华大学癌症生物学实验室的研究经历帮助我打下了坚实的科研基础。 在癌症这个疾病领域，我们实验室积累了很多年的技术研究和转化经验——参与过一些癌症的蛋白质创新药，还有蛋白检测的诊断试剂的开发。所以当看到 CAR-T 在《新英格兰医学杂志》这样的期刊上发表的临床文章时，从临床、从疾病的角度来讲，我们是非常非常震撼的。 你看到这么高的缓解率，尤其是对比我们所做过的那些其他类型技术的药物研究，我们觉得 CAR-T 实在是让人难以忽视。 在实验室那些年的训练，让我在进入这个领域时有了一套方法论和更深的了解。但最后发现，决定创业后，可能还是得从头开始去研究。这项技术跟我们之前做的蛋白和 RNA 相关的课题，从技术上差距还是比较大的。 未来启点社区：2015 年，生物医药行业学生创业非常少见。您为什么没有选择先出国做博后、积累产业经验，而是直接创业？ 何霆：当时有短暂地思考过这个问题。第一反应是出国做博士后，如果能去 Michel Sadelain、Carl June 他们这些最顶尖的实验室研究 CAR-T，回来可能就能直接投入到最前沿的研究工作中。 但推动我立刻创业有一个很重要的点——那是大众创业、万众创新的时代。那时候校园里开始有一种氛围，学生创业好像也没有那么不靠谱，学校和国家也都非常鼓励和支持。 同时，2014 年朱诺（Juno Therapeutics）等 CAR-T 公司在纳斯达克上市，以科学家为核心，还没有太多临床数据的时候，公司就已经被资本市场给予很高的估值。这让我看到，原来做创新药，如果你真的能实现特别好的疗效，是能得到非常大的支持的。 还有一个技术判断——我们把从 90 年代到 2014 年的临床文章临床前文章还有专利都看了。后来，我们按照 Carl June 公开的 protocol，从质粒合成到病毒包装到 T 细胞激活，整套流程我们都跑通了，互相抽血、分离，第一次养 T 细胞就养成了。 五年 CMC 攻坚——“招人都找不到” 说实话，招人都找不到——十年前要招一个懂细胞治疗 CMC 的人，国内国外也只是有限的那几家大公司才有。 未来启点社区：从实验室技术到符合 GMP 标准的工艺化生产，这个跨越有多大？ 何霆：我今天看，虽然我们已经迈过了这些坎了，但这是我们创业过程中应该是最难的一件事情。我们可能花了五年时间，才真正完成了一个从实验室的科研团队到一个创新药公司的转变。 一开始在实验室把 CAR-T 做出来，觉得好像也没有那么难。但真正去申报 IND（Investigational New Drug，新药临床试验申请）的时候，发现差距是很大的。我们很努力在学习 FDA 的各种指导原则，国内 2017 年底才出了细胞治疗产品的指导原则，后面也花了几年陆续完善。 那时候我们自己没有经验，行业内也没有特别成熟的经验可以借鉴。说实话，专业人才一将难求——十年前要招一个懂细胞治疗 CMC 的人，国内国外也只是有限的那几家大公司才有。 作为一个 Biotech 创始人，必须得有非常强的学习能力，尤其是在一个新的技术领域，创始人必须得跑在技术的最前面，了解困难和挑战是什么，能陪着团队一起做出重要的技术选择和决策。我们几个创始人，可以说对这个技术在各个环节都是相当了解的，会深度参与到很多具体的技术讨论。 从创业之初，我们就坚持全链条自主研发——从质粒到慢病毒载体到细胞制备，核心环节全部自主攻关，逐渐建立起完备的技术平台和质量体系。如果选择 license-in 海外技术肯定是一条捷径，我们走了一条更难但更扎实的路。这个选择在当时看是非共识的，但为后来的成本控制和快速制备平台奠定了基础。 未来启点社区：后来你们引进了来自国际大药企 CAR-T 团队的资深专家。作为年轻创业者，怎么把这样的人吸引过来，还能打好配合？ 何霆：我觉得我可能天生适合干这个事儿。我们公司的高管里面，我是最年轻的。即使是我的联合创始人鲁薪安博士和齐菲菲博士，他们俩年纪都比我大一点。后来加入高管，每一个也都比我们大。 我个人是特别喜欢跟比我更优秀的人一起交流，无论是更聪明、更有经验，还是在某一方面更专长的。我非常愿意去学习他们身上我没有的东西。我觉得只有跟更优秀的人在一起的时候，我自己才能得到成长。 我自己的定位就是，我是一个一毕业就创业了、什么都需要学习、还有很大成长空间的 Biotech CEO，而且我自己的能力还是不够的，所以必须得全力以赴地去拼、去学习，可能才能让公司活下去。 “我并无职业经理人的固有包袱，更敢放手试错、快速迭代” 资深专家加入以后，很快就帮助我们建立了完整的 CAR-T GMP 体系。那种经验，如果没有这样的重要人才加入，对我们来说会是非常痛苦漫长的过程。 至暗时刻——“我当时觉得自己在管理上还有很大的提升空间” 那时候我完成了一个比较大的转变，因为我觉得我做得真的非常不好。 未来启点社区：您提到 2019 年前后是一段特别困难的时期。能具体谈谈发生了什么吗？ 何霆：大概就在 2019 年前后，我创业的第五年，那时候对我来说是挺黑暗的一段时间。我们 2018 年 IND 未获批，叠加 GMP 工厂建设受阻、团队从三四十人骤增至近百人，多重压力集中爆发，成为创业至暗时刻。 我自己复盘，之前我们都是以学生创业的科研氛围来做事情，觉得只要把 CAR-T 养好、把技术弄好，其他都不是问题。 在实验室里做出 CAR-T，是解决一个技术的难题；而把它变成一款药，是打造一款可信的工业产品。前者关乎科学想象力，后者关乎体系、标准和无数枯燥的、重复的、不容有失的细节。这中间的鸿沟，比想象中更大。 坦白说，创业前三年，我们的管理确实比较粗放——用我自己的话说，就像一个草台班子，跟一个实验室差不多，大家反正来做实验就行了。但正是意识到这一点，才推动了后来的专业化转型。那时候我当时觉得自己在管理上还有很大的提升空间，离一个成熟的 CEO 差距不小。 那时候我决定，必须引进专业的人——不仅仅是在 GMP、注册上专业，在临床上，甚至在 HR、财务上，我们都需要非常专业的人。 未来启点社区：您的认知转变了，但早期团队的认知能跟上吗？这中间的矛盾怎么处理？ 何霆：说实话，我没有办法从根本上完全化解。有一部分人接受，有一部分人接受不了。早期团队中有一些人在公司成长过程中选择了离开，这是我最痛心的事情。 组织升级过程中，不是所有人都能适应新的节奏和要求。我会努力去做思想工作，尽可能争取每一位小伙伴，也接受他们自主选择的离开。 虽然在感情上舍不得，但理性上，我必须得对公司所有人、所有股东负责。我不能因为个别人的情绪，影响公司发展，不断挖掘更优秀人才的加入，是我解决这个问题持之以恒的方式。 未来启点社区：第一次面对核心员工离职，您的心理状态是怎样的？ 何霆：一开始做不到理性。我现在都记得，第一次有人跟我提离职，那天晚上我是没睡着觉的。那时候公司十几二十人，2016 年的时候。想尽一切办法想挽留他，请他吃饭，跟他谈心聊。但当这件事情发生了第二次、第三次、第四次以后，就慢慢地情绪更稳定了。当然，我们团队中也有很多超过 10 年一直始终坚守、信念坚定的“老”伙伴，这是让我特别有成就感的。 自体技术到下一代技术以及从血液肿瘤到实体肿瘤到“楼梯哲学” 自体 CAR-T 是所有未来治疗癌症的细胞药物的基石。不同技术不是换赛道，而是走楼梯。 未来启点社区：艺妙生物从自体 CAR-T 拓展到 Fast CAR-T、通用型 CAR-T，这些新方向是什么时候开始布局的？ 何霆：这个问题我们内部一直在讨论。答案也没变过——始终以 CAR-T 为根基。当然我们也一直在看 CAR-NK、TCR-T 等新技术，也持续在做新的尝试。 我们公司有一个特点——从最高层会直接看新技术方向。基本上所有合伙人都会一起去看论文、读数据。在新技术方向的选择上，我们早先的五六年是比较保守的。我们觉得必须先把第一个里程碑做好——证明我们能做出跟国外一样好甚至性价比更高的自体 CAR-T 产品。 我相信自体 CAR-T 是所有未来细胞药物的基石。无论是 Fast CAR- T 还是通用型 CAR-T 等下一代技术，其实都用到很多自体 CAR-T 的底层技术。我们看这个领域不同的技术，它不是换赛道，而是更像走楼梯——把第一阶走好了才能把第二阶走好。所以当我们把自体 CAR-T 平台建立好以后，才开始研究其他技术领域，大概都是从 2020 年之后开始投入更多精力。 我们通常不会特别在意行业内一定要跟上风口。我们不会因为这个技术最近火了、投资人投了，就马上去做。我们更倾向于在决策上是最主动的。 “这些年其实我们也 pass 了很多技术。有时候别人做得挺好，但我们自己做就不是那么回事儿。疾病还是非常非常复杂的，有很多因素会干扰我们的判断。” 在自体 CAR-T 的基础上，我们开发了 InstanCART 快速制备平台——这是艺妙生物在 Fast CAR-T 方向上的核心技术平台。传统 CAR-T 制备需要 7-14 天，InstanCART 将这个时间压缩到了 3 天以内。 更关键的是，我们在 CAR 分子设计上做了一个创新：在传统 BBZ CAR 结构基础上，独立表达 OX40 共刺激信号分子，为 T 细胞提供额外的“加油站”。在已发表的临床研究论文中（Journal for ImmunoTherapy of Cancer，2024 年），22 名复发/难治多发性骨髓瘤患者使用 InstanCART 平台制备的 BCMA-BBZ-OX40 CAR-T，客观缓解率（ORR）达到 100%，完全缓解率 64%，安全性良好。 这组数据证明了“又快又好”的可行性——快速制备的 CAR-T 不但没有变弱，反而表现出了优异的临床疗效。 未来启点社区：在实体瘤方向上，IM96 是怎么走出来的？ 何霆：实体瘤布局同样体现了“楼梯哲学”。得益于在博士期间长期研究肿瘤微环境，我们在针对胃肠道肿瘤靶点的筛选与验证中，GUCY2C（鸟苷酸环化酶 C）逐渐脱颖而出——它在结直肠癌中的阳性表达率高达 80%，在胃癌中也超过 60%，且在肿瘤的各个分期均稳定表达，意味着能覆盖更多晚期患者，为广泛应用奠定了基础。 更关键的是，它在正常组织中仅在小肠、结肠上皮有少量表达，其他器官几乎不表达，这就大大降低了CAR-T 可能出现的脱靶风险，从根源上保障了治疗的安全性，完美契合“高特异性、高表达、低脱靶”的理想靶点标准。 与此同时，我们还发现，GUCY2C 不仅是肿瘤相关抗原，更能调控肠道稳态、驱动肿瘤增殖，靶向它既能精准识别肿瘤细胞，又能从机制上抑制肿瘤发展，这样的双重优势，让我们看到了 CAR-T 疗法攻克实体肿瘤的希望，也迈出了从血液肿瘤到实体肿瘤“第二节楼梯”的关键一步。此后我们团队选择了 GUCY2C（鸟苷酸环化酶 C）作为结直肠癌的靶点，开发出 IM96。 在 IM96 IIT 临床中，19 名可评估的转移性结直肠癌患者中，疾病控制率达 73.7%，高剂量组 ORR 达 40%——要知道，目前全球获批上市的末线结直肠癌标准治疗药物 ORR 不到 5%。 IM96 目前是全球唯一同时获得中国 NMPA 和美国 FDA 批准进行临床试验的 GUCY2C CAR-T 产品。 【编者注：以上 IM96 临床数据来源于 2023 年 ESMO 及 2024 年 ASCO 口头报告，均为已公开发表数据。】 “星巴克店售咖啡 vs 瓶装咖啡”——降本与普惠 CAR-T 是一个每批只能供一个患者使用的非常特殊的自体细胞药。这就像星巴克的咖啡有两种模式。 未来启点社区：自体 CAR-T、通用型 CAR-T、Fast CAR-T 这三条路径，未来在临床上是差异化的还是替代性的？ 何霆：肯定是差异化的。但差异化到底有多大，由新技术的成本和疗效共同决定。 Off-the-shelf 的产品肯定成本最低，比如通用型 CAR-T 和体内 CAR-T，大概会有 10-100 倍的成本降低。 但现在不太确定的是疗效。通用型 CAR-T 的挑战就是它的疗效到底能跟自体 CAR-T的差距有多小。 一个比较合理的临床定位可能是：在前线治疗用一个疗效 OK、安全性不错、成本可负担的通用型或 Fast CAR-T；如果有一定概率复发，再考虑更贵但疗效可能更好的自体 CAR-T 作为终极方案。而不是一上来就上最贵的自体 CAR-T——无论对保险还是个人患者，支付压力都很大。 同时在自身免疫病上，支付能力和意愿都会更低，疾病负担也更轻，应该更适合 off-the-shelf 的产品。目前 CAR-T 在自免领域的应用仍处于相对早期的临床阶段。 未来启点社区：你们提出要打造“百姓用得起的创新药”，但自体 CAR-T 目前定价约 100 万人民币一针。降本的路径是什么？ 何霆：自体 CAR-T 成本能下降，但有限。今天 100 万人民币一针，降个百分之几十，它也还是特别贵的药。而且中国已经把自体 CAR-T 的成本降了不少了——全世界任何一个地方没有 100 万人民币的 CAR-T ，那都是几十万美元一支。再下降的空间有，但没那么大。 降不下来的核心不是研发费用，不是良品率，不是设备折旧——最贵的是它的生产模式。 一个很好理解的比喻：咖啡有两种商业模式。 一种是星巴克的店售模式——你在店里点一杯咖啡，他写上你的名字，现场给你做，这杯咖啡成本就比较高。另一种是超市里买的瓶装咖啡，流水线下来，成本远远低于现做的。 这两种商业模式导致成本差距很大。 在生物制品注射剂上，这个差距会尤其放大。因为一批生物制品的全检本身成本就很高——几十个检项、昂贵的试剂和设备、大量 QC（Quality Control，质量控制）人员。如果一批可以供 10 万人使用，检测费摊到每个患者身上也没多少钱。但这笔费用摊到一个患者身上，就比较高了。 真正实现“百姓用得起的创新药”——目标成本降到万元级——也许只能依靠下一代产品来实现。通用型 CAR-T、体内 CAR-T 这些 off-the-shelf 模式，通过规模化生产分摊成本，才能实现数量级的下降。 融资如找对象——“我们唯一能说服人的就是数据” 找到合适的投资人就很像找对象，你可能需要在正确的时候遇到正确的人。 未来启点社区：艺妙生物十一年完成了多轮融资，包括在 2021 年之后资本寒冬期间。您在融资方面有什么经验？ 何霆：我们算是融资轮次比较多的，但前面有一段时间是小步快跑，每一轮融的并不特别多，所以轮次看起来比较多。 找到合适的投资人就像找对象——你可能需要在正确的时候遇到正确的人。有的投资人在你过于早期的时候不适合你，但是等你到后期了，他又不一定有投你的条件了。甚至一个大机构里面，有的人适合跟你聊，有的人就不太适合。 我们几个比较关键的投资人，其实都是朋友介绍或者投过我们的人引荐的。生物医药行业一定是需要长期陪伴的。如果不是长期陪伴的投资人，也许今天投了，但是明天就干别的去了。 我自己不是很擅长搞人情关系。但我们一直坚持用数据说话。数据真的很好的时候，有十足的底气去跟投资人聊，不害怕尽调。但如果没有足够好的东西，我们倾向于干脆再等一等，先不融资。 “我都说服不了自己，别人怎么会投我们。我们自己唯一能说服人的就是数据。” 这句话听起来反直觉——一个 CEO 说自己说服不了自己。但恰恰是这种“没有好数据就不融资”的克制，让何霆在资本寒冬中依然能获得投资人的信任。 未来启点社区：您理想中的投资人画像是什么样的？ 何霆：前台团队——真正有时间跟我一起看技术、聊数据的人——我比较喜欢真的有行业背景或科研背景的，大家在技术和科研上有大概相当层次的认知。有些投资人的一两个问题，你会觉得问得特别好，真的能感觉他是懂你的。我们更希望遇到能深入讨论技术细节、真正具备独立思考能力的投资人。 机构决策层那边，最重要的是能建立长期信任，在困难时期依然坚定地支持我们。 真正好的投资人，愿意付出精力和时间，在我们困难的时候跟我一样着急。帮到我们的点是很随机的：有时候在招人——“我认识一个人，那个人特别好”，然后就来了；有时候介绍咨询资源。 “我觉得运气特别好也特别真实的就是，他们真的是愿意陪伴我们，并且把自己的资源给到我们来帮我们。” AI 与细胞治疗——“提效是一定有的，范式变革还没到” 未来有一天可能会有范式变革，但是今天还没到。 未来启点社区：AI 与生物医药的结合现在非常热。在 CAR-T 领域，AI 能改变哪些环节？ 何霆：如果只看 CAR-T 来说，我觉得未来有一天可能会有范式变革，但今天还没到。提效是一定有的。 我们有一个跟西湖大学合作的针对实体瘤的产品，基于 AI 的 De novo 蛋白设计——一个结合肿瘤抗原的全新蛋白，我们把它做成 了CAR。它不再是一个抗体，也不是去抗体库优化的版本，而是一个 De novo 设计的 300 多个氨基酸的新蛋白。我们在临床前的动物实验上已经看到了初步的疗效数据。 目前 AI 主要用于解决蛋白和基因相关的问题。但如果真用 AI 去模拟或设计一种细胞、改变细胞的药物行为，目前还没有找到特别合适的模型。 未来启点社区：您怎么看“虚拟细胞”这个概念？从逻辑上，用仿真引擎模拟细胞行为是可行的吗？ 何霆：我相信这事理论上是可行的。因为这是一个底层的科学问题——细胞的行为是不是有规律？是不是基于科学规律来运转？只要它是基于确定的规则和原理去运转的，就一定可以被计算机模拟出来。 只不过今天左右一个细胞行为的原理、信号通路太多了。 我们今天的算力，以及用来描述细胞状态的参数，还没有达到那么多。而且数据远远不够——对于小分子和蛋白来说，能喂给 AI 模型学习的数据已经非常庞大了。但在细胞表型行为上，从基因组到转录组到蛋白质组再到单个细胞的行为，可能还没有很好的数据去大规模描绘。很多数据对 AI 来说都很“杂乱”。 考虑到每一个患者会输几十亿、上百亿甚至几百亿个细胞，每个细胞还都不一样——有 CD4 的 CAR-T、CD8的CAR-T，即使是 CD8 的还可以细分不同克隆。这个数据是海量的，复杂度远超现有 AI 研究学习过的其他领域。 我的个人想法是，有一天是可以做到的，只不过还不知道需要多长时间。 人才观与未来展望——“一本书已经能容纳的东西就不多了” 年轻人五六年真的能有翻天覆地的变化。但很多已经非常成功的高管，未必还能有很大的成长空间。一本书已经能容纳的东西就不多了。 未来启点社区：从无人区到现在可以筛选人才，您在选人上积累了什么认知？ 何霆：可以分为应届生和社招两种。 对于应届生，我情感上一直是相信和愿意接纳他们的。年轻人的潜力很大，三五年之内的成长和蜕变非常大，有不少人能成为非常优秀的中层、核心骨干，甚至团队负责人。但要把他们培养成高管，这是非常漫长的——十年甚至也未必够。 跟我们后来在行业内找成熟人才的时候比，引进的人才的成长潜力会小一些。 年轻人五六年真的能有翻天覆地的变化，但很多已经非常成功的高管，未必还能有很大的成长空间。同时他们也会带有过去的职业习惯，尤其是从文化非常强的大公司出来的，跟我们工作起来就不像一张白纸那么容易往上写字。一本书已经能容纳的东西就不多了。 所以在筛选行业人才的时候，我们更要看是不是志同道合，是不是能聊到一起来。 未来启点社区：最后一个问题，未来一到三年，您给我们描绘一下艺妙生物的发展状态？ 何霆：第一个产品上市将是我们一个小台阶——CD19 CAR-T 治疗大 B 细胞淋巴瘤，这个产品的整个开发过程非常曲折和艰难。 但以三年来看，我们还有几个非常重大的里程碑。尤其是针对转移性结直肠癌的实体肿瘤 CAR-T 产品 IM96 临床试验的完成。这个产品我们正在准备进入 II 期临床。I 期临床数据比早期临床更加令人惊喜，我们对这个产品很有信心，期待后续数据的正式发表。 此外，我们在下一代细胞治疗技术上会持续投入和加码，包括快速 CAR-T、通用型 CAR-T、自身免疫病领域的探索，以及 in vivo CAR-T 等前沿方向。 “不仅让癌症不再是绝症，还需要大家都用得起，才能去消除这个疾病。都得靠下一代的产品才能实现。”结语：在事上磨练，是最真实的成长 何霆的十年创业史，不是一个天才科学家横空出世的故事，而是一个关于“在事上磨练”的认知进化样本。 没有海外留学光环，没有大厂产业经验，学术履历也并非传统意义上的“明星简历”。但何霆用十年时间证明了一件事：在中国做原研创新药，认知判断力和执行力可以弥补起点的不足。 从 2015 年在一间小实验室里互相抽血养 T 细胞，到 2019 年的至暗时刻清醒地认识到自己在管理上的不足，再到今天 IM19 即将上市、IM96 结直肠癌、胃癌拿到全球唯一中美 IND 双报双批、InstanCAR T 平台实现“又快又好”的临床验证——每一步跨越的背后，都是一次认知的重塑。 他的方法论不复杂：用数据说话，不跟风热点，承认自己不够优秀所以必须跟更优秀的人在一起。 何霆对 CAR-T 降本路径的“星巴克比喻”，对技术路线的“楼梯哲学”，对融资的“找对象论”，都透着一种朴素的实用主义。这种实用主义不是没有理想——“让癌症不再是绝症”是他十年不变的使命。但他清楚地知道，理想的实现需要一步一步走楼梯，而不是一步登天。 在细胞治疗这个充满不确定性的领域，何霆的故事提供了一个稀缺的参照：一个科学企业家如何在技术判断、组织进化和资本运作三个维度上同时成长，如何在“做得多、说得少”的风格下，用行动而非言论证明自己的非共识判断。 十年前，几乎没人相信中国能做出自己的 CAR-T 药物。十年后，何霆和艺妙生物正在用数据回答这个问题。 — 推荐阅读 — 对话清华药学院院长钱锋：“产业派”学者于热潮中的“冷思考”｜What's Next 本草资本刘千叶：穿越周期，在范式革命中保持基于底层逻辑的认知定力｜What's Next