CN-201

上周有2笔中国Biotech的重磅出海交易引起业内广泛关注与热议。 11月13日，普米斯宣布与BioNTech达成股权收购协议。根据协议条款，BioNTech将以8亿美元预付款收购普米斯100%已发行股本。此外，BioNTech将在普米斯达到双方约定的里程碑条件时，额外支付最高1.5亿美元的里程碑付款。 11月14日，默沙东（MSD）宣布与礼新医药达成全球独家许可，获得礼新医药PD-1/VEGF双抗LM-299的全球开发、生产和商业化独家许可。礼新医药将获得5.88亿美元的首付款，基于LM-299多项适应症的技术转让、开发、获批和商业化进展，礼新医药还将获得最高27亿美元的里程碑付款。 尽管普米斯临床管线丰富，但目前真正具有商业价值的恐怕只有PM8002（PD-L1/VEGF）双抗项目。因此上述2项交易实际上都是围绕PD-(L)1/VEGF双抗项目的。 结合之前已经出海的另2款PD-(L)1/VEGF双抗项目（康方生物的AK112及宜明昂科的IMM2510），本文将对4款双抗进行横向比较以分析近期交易背后的商业逻辑。   01   立项 从PD-(L)1/VEGF双抗的研发历史（图1）来看，AK112毫无疑问是First-in-Class，早在2018年8月就递交了专利申请，由此猜测立项可能追溯到2016年。 图1. PD-(L)1/VEGF双抗的研发历史 在《创新药Fast Follow策略的未来》文中曾经推测，AK112的立项是基于罗氏于2014年起陆续开展的Atezolizumab联合Bevacizumab用于治疗多个实体瘤的临床试验。 2款PD-L1/VEGF双抗（IMM2510及PM8002）的专利申请时间分别为2019年12月及2020年8月，推测他们的立项是基于罗氏在2018年ASCO年会上首次公布了Atezolizumab+Bevacizumab的临床1期结果并于同年7月获FDA突破性疗法认证。 而LM-299的专利申请时间为2022年12月，结合其分子设计（详见下）及当时AK112已公布的临床数据，推测其立项很可能在2021年并且是针对AK112的Fast-follow。   02   分子设计 从分子设计来看，4款PD-(L)1/VEGF双抗都选择了2+2对称结构的Format，而其中的3款双抗（AK112、PM8002、LM-299）结构高度相似，均以Bevacizumab为骨架而在重链C端连接PD-(L)1 scFv或VHH（图2）。 图2. 双抗结构示意图 (A)AK112; (B)PM8002; (C)IMM2510; (D)LM-299 IMM2510以PD-L1单抗为骨架，在重链N端连接VEGFR1的D2 domain作为VEGF trap。 在Fc功能方面，AK112、PM8002、LM-299均采用了LALA突变以去除ADCC功能，而IMM2510则引进了ADCC功能增强型突变（表1）。 表1. 4款PD-(L)1/VEGF双抗横向比较   03   临床结果 作为First-in-Class的AK112已经积累了丰富的临床数据，并于今年5月获NMPA批准用于用于经表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗后进展的EGFR基因突变阳性的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。 特别是今年9月在WCLC会议上公布的HARMONi-2试验结果显示，AK112治疗的患者无进展生存期（PFS）为11.1个月，而Keytruda组患者的PFS仅为5.8个月。头对头研究结果表明，与Keytruda相比，AK112单抗将进展或死亡风险降低了49%（HR=0.51，P<0.0001），并实现了5.3个月的无进展生存期中位数改善，达到了该研究的主要目标。 在2024年ESMO大会上公布的PM8002联合化疗治疗EGFR突变NSCLC的临床2期试验结果显示，64例患者接受了PD-L1 TPS检测：28例为TPS<1%，23例为TPS 1%-49%，13例为TPS≥50%。所有患者均可评估安全性和疗效。研究结果表明：总体ORR为54.7%（35/64），DCR为95.3%（61/64）。在PD-L1 TPS<1%组，ORR为35.7%，DCR为92.9%；在TPS 1%-49%组，ORR为56.5%，DCR为100%；在TPS≥50%组，ORR为92.3%，DCR为92.3%。 尽管IMM2510在2021年8月就已进入临床，但目前公布的临床结果非常有限。而LM-299则于今年9月刚刚进入临床，目前还看不到任何结果。   04   交易首付款 在中国创新药出海已常态化的今天，很多交易总额动不动就在10亿美元以上，但我们其实更应该以首付款金额来评价交易的价值。这是因为：1、首付款最能体现出买方对于项目的信心，因为首付款通常是无法追回的，因此对于买方来说往往是最大的风险；2、往往有更多临床数据的项目其交易的首付款占总交易金额的比例也更高；3、相当多的交易最终会在某个阶段因为各种原因终止而无法拿到全部里程碑付款。 2022年12月，康方生物宣布与Summit Therapeutics达成合作协议，后者获得康方生物PD-1/VEGF双抗AK112在美国、加拿大、欧洲、加拿大和日本的权益，Summit支付5亿美元预付款，以及最高50亿美元的总交易金额，包括开发、注册、商业化里程碑金额。当时AK112在中国的临床3期试验基本完成，这个价格算是合理。 PM8002及IMM2510在临床2期的时候出海，首付款金额分别为5500万美元及不到1000万美元，这个价格是明显偏低的，可能与卖方资金短缺急于促成交易有关。而刚刚进入临床1期的LM-299能拿到5.88亿美元首付款，不得不说是一个天价了，很大程度上是得益于AK112击败Keytruda的临床数据。   05   BioNTech/普米斯交易背后的逻辑 从普米斯角度来看，其临床管线众多（图3），手头上的现金可能无法支撑如此规模的临床管线开发。 图3. 普米斯研发管线 此外，普米斯临床管线上除PM8002及PM1080（中国权益已授权给翰森制药）项目外，几乎都是负资产（烧钱但短期内无法带来理想的临床结果）。比如PM8001（PD-L1/TGFb双抗）项目，尽管恒瑞在胃癌上取得突破，但普米斯还需要相当的投入才能成功。TIGIT相关项目（PM1009及PM1022）、CD73相关项目（PM1015及PM1086）、4-1BB相关项目（PM1003、PM1032及PM1030）均不被业界看好，因此普米斯在一级市场的估值在5亿美元左右，进一步融资相当困难。 从BioNTech角度来看，作为“新冠暴发户”手握几百亿美元现金并急于转型，疫情后一直在全球范围（特别是中国）扫货。从其公布管线可以看到，通过引进已经搭建起较丰富的ADC及双抗临床管线（图4），结合其自身的肿瘤疫苗管线，未来可以进行一系列临床联用开发。 图4. BioNTech临床管线 但可以想象BioNTech内部的研发能力，特别是大分子的研发能力较弱。通过并购普米斯获得其抗体（特别是双抗）研发的“Know-how"，能够快速提升BioNTech在大分子领域的研发能力。 因此以不到10亿美元的价格收购普米斯对于BioNTech来说是捡漏，而对于普米斯来说则是无奈的选择。   06   默沙东/礼新交易背后的逻辑 在今年ASCO会议前夕，康方生物宣布在非小细胞肺癌的 3 期临床试验中AK112击败了默克公司的 Keytruda。 这一消息犹如一颗重磅炸弹在业内及资本市场引起巨大反响，因为在此结果之前，还没有任何一种药物在 3 期 NSCLC 头对头试验中击败过 Keytruda。 尽管在ASCO会议期间，默沙东首席医学官Eliav Barr 博士在接受采访时表现得云淡风轻，“这对患者来说是个好消息，或者可能是另一种 （治疗） 选择”，但想必自那时起，默沙东高层已是翻江倒海。 站在默沙东的角度，从内心可能希望AK112治疗NSCLC的总体生存率（OS）相较Keytruda没有优势，但也不得不面对未来AK112在OS上也击败Keytruda这种可能性。 因此，对于默沙东来说引进一款PD-(L)1/VEGF双抗从投资角度更像是在股市中利用对冲策略来进行风险规避。 同时，默沙东需要一款与AK112在临床表现上高度一致的PD-(L)1/VEGF双抗以规避买到me-worse的风险。但由于临床数据有限，即使是PM8002也很难保证与AK112表现一样。在这种情况下，就不难理解默沙东为什么会选择了一款在设计上及临床前功能上与AK112几乎一样的一款PD-1/VEGF双抗LM-299，两者在分子设计上几乎一模一样，都是以Bevacizumab作为骨架在重链C端连接PD-1 scFv或VHH（图2A&D）。 至于为什么首付款给到了5.88亿美元，可能是参考了今年8月默沙东以7亿美元首付款收购已完成临床1期的CN201这一交易（详见CN201天价交易背后的天时地利人和）。 还有另一种可能是默沙东一直在与AK112海外权益拥有者Summit进行BD谈判，但由于价格太贵（Summit市值曾达231亿美元）还没有谈拢，而通过引进一款PD-1/VEGF双抗可以增加默沙东在谈判桌上的筹码。 值得一提的是，这一交易的另一大赢家是金斯瑞，因为LM-299中的PD-1 VHH是从金斯瑞引进得到的，根据协议金斯瑞可以得到预付款的40%，其他里程碑付款的25%和特许使用权费用的25%，也就是说金斯瑞可以得到2.35亿美元预付款和高达6.75亿美元的里程碑付款。 不知道面对这一大笔钱，Frank是高兴呢还是遗憾呢？高兴的是仅凭PD-1 VHH授权就能收获2.35亿美元对于任何CRO来说都是天文数字：1、中国有能力产出相似PD-1 VHH的CRO至少在10家以上；2、金斯瑞孵化的传奇生物在2017年及2023年的2笔出海交易的首付款分别为3.5及1亿美元。 遗憾在哪里呢？很少有人知道Frank在孵化了传奇生物不久后还孵化了一家专注于大分子药物的Biotech：Qragen。但在2017年12月传奇生物与强生的巨额合作后，为了加大在细胞治疗方面的研发，Qragen的全体人员并入了传奇生物。 很遗憾，7年后传奇生物的下一款Carvykti仍遥遥无期，而中国Biotech在双抗领域却迎来了大爆发。假如当年Qragen没有解散并且在2018年启动PD-1/VEGF双抗项目，那将是紧跟AK112的全球第二款PD-1/VEGF双抗，因为根据BioNTech披露，PM8002项目是2019年9月启动的。如果那样Qragen很可能成就另一个传奇。 当然，这些都是事后诸葛亮的假设，世上没有后悔药，创新药领域机会一直都有，让我们向前看。 共建Biomedical创新生态圈！ 如何加入BiG会员？

2024年上半年，BD交易趋势整体上延续2023年，“License out”项目数量稳步增加，并占据主导地位，这标志着国内制药行业创新成果由“引入”向“出海”转变的重要趋势。  而在下半年的BD交易趋势中，并没有如研究机构预测的那般出现“降温”，反而势头依旧。据不完全统计，2024年第三季度中国本土医药企业共达成36笔跨国BD交易，其中“License out”项目类型依旧占据大头。 图1. 新药领域BD交易与融资项目数对比 数据来源：药智数据 而与之相反，创新药投融资趋势却呈现反向趋势。据来觅PEVC数据统计，2024年三季度全国生物医药领域合计发生融资案例61起，涉及已披露融资金额28.90亿元，生物医药一级市场投融热度整体仍呈回暖态势，然而企业依旧选择资产交易作为换取现金流的手段，可见对BD的依赖度大于融资。  交易数量新高 中国创新地位显著增长  从数据上看，2024年第三季度共计发生36笔跨国交易，较第二季度有大幅增加，其中“License out”项目贡献了31笔，这一点上充分反应出本土药企积极参与全球医药市场资本整合与技术合作的重大趋势，而相较之下，“License in”项目仅有5笔，差距明显。 图2：2024 年前三季度跨境BD交易趋势图 数据来源：药智数据 从月份维度看，7月和8月是国内新药领域除开年以来最大的一波出海高潮，这其中有中国本土创新企业今年频繁亮相全球制药大会的原因，也是受去年海外大型企业越发同质化研发方向所致，更有药企从融资手段转向资产交易手段获取现金流以推进核心管线的原因使然。但无论如何，总体上也证明中国创新药在全球领域逐渐重要的地位。  当然，跨境资产买入方面，交易数量虽呈现个位数局面，但第三季度仍有5笔交易达成，同样反映出中国市场对国际创新疗法的需求依旧旺盛。  License-out 抗体仍是香饽饽  从License-out交易资产的分子类型来看，曾经大热的GLP-1靶点药物热度有所下降，反而是曾被GLP-1压了一头的抗体药物/技术平台仍是交易市场中的热门。  图3. 第三季度新药领域license-out领域分布情况 数据来源：药智数据 期间，抗体药物（单抗、双抗、ADC、抗体技术）共有16笔相关交易达成，占比超过50%；其次则是小分子药物，依旧占据一席之地，共达成4笔相关交易。此外，RDC以及RNA和AI制药技术等前沿疗法也引来了海外企业重金引进。  更值得注意的是，在大热的抗体类药物中，也同样有着不少显著的趋势变化。  首先，双抗药物BD数量超越单抗成为新药市场新的“宠儿”，达成数量高达7笔。第三季度如同润生物、宜明昂科等国内不少药企正依靠双抗BD实现快速“回血”。  8月9日，默沙东与同润生物达成协议，将以7亿美元现金首付款收购同润生物研发的新型双特异性抗体CN201，获得其全球权利。成功创造中国Biotech出海交易中的第二大首付款（仅次于百利天恒与BMS的合作首付款），而依靠这笔巨额预付款，同润生物的现金流得到了巨大补充。  8月1日，宜明昂科宣布将PD-L1/VEGF 双抗 IMM2510 与下一代 CTLA-4 抗体 IMM27M 在大中华区以外的权益授予 Instil Bio，交易总额达超 20 亿美元。 不论是7亿美元首付款抑或是20 亿美元交易总额，都是一众biotech企业艳羡的BD数字。这些天价数字何以出现，究其本质来看，国产双抗在BD领域杀疯了的背后，其实是其双抗商业模式验证，这在强调盈利、强调现金流的当下至关重要。  商业模式跑通，与双抗药物高疗效和高安全性的临床价值密不可分。此外，其广泛的应用领域也是关键之一，虽然双抗药物当前主要用于肿瘤治疗，但在自身免疫疾病、眼科疾病、血友病等，其治疗潜力也不断被挖掘。  同时，随着药物设计与平台持续优化，以及产业的规模化，双抗药物的生产成本预将逐渐降低，这使得更多患者能够负担起这类高效治疗药物，这大大提高了药物可及性。  其次，虽然近段时间以来，ADC药物的交易热情有所下降，其光芒被双抗、多抗等领域夺去不少，但从数据上看，其吸金能力仍在，第三季度领域内共达成4项相关交易。 剩下，如RDC、RNA药物、AI技术等创新领域，虽在期间内均有交易发生，但由于其三者均为近几年才兴起的新技术方向，其成药性与商业化验证都尚需验证，故海内外交易的谨慎度更高，这样的情况或许会在某些里程碑事件发生后得到改变。 License-in 国际药企有大动作  第三季度License-in交易数量与上半年前两季度相比并无起伏，依旧是寥寥无几。交易量数据同样也最为直观地体现了融资环境小幅回暖情况下药企依旧对于资产引进持有的理性谨慎态度。  一方面，国内创新药企融资困难，导致企业现金流已非前几年那么财大气粗；另一方面，随着国内创新实力逐渐得到市场验证，如今正在成为创新发源地，市场上可供选择的自主研发药物增多，从今年以来的License-out数据就可看出。  自此，药企的核心战略已经发生了变化，以往通过license-in快速上市融资的路也走不通了，企业更倾向于通过自主研发来填补产品线，进而提升自身在新药领域中的口碑与核心竞争力。  而尽管第三季度License-in交易数量少，但仍有值得关注之处，例如中日两家知名药企达成的股权收购协议与原研品牌药品的多项权益交接便引发了行业热议，使得在当下各大外企加码中国市场的环境下令人产生无限遐想。  8月1日，维健医药宣布已与日本协和麒麟株式会社达成股权收购协议，将全资收购其子公司协和麒麟（中国）制药有限公司。此次交易涉及协和麒麟中国的全部权益，维健医药将因此获得五个在中国上市或商业化的原研品牌药品的永久商业化和生产权益。  其实此次交易是基于整体战略和现在中国医药市场环境的整体考虑做出的选择。协和麒麟多年来在中国市场聚焦于罕见病，血液病或肿瘤辅助用药，以及慢性肾病患者的常见并发症等领域。但随着大型MNC学术推广以及国内医药公司简单直接推广双重激烈竞争下，协和麒麟显然处于下风。在长期低市场份额的情况下，2023年协和麒麟的财报显示格拉诺赛特在中国部分地区实施集采后收入还出现了下降。  本来协和麒麟聚焦罕见病同时中国市场份额常年偏低推广力度也不够，加上协和麒麟全球把战略重心从亚太转向欧美市场，协和麒麟中国的退出便显得水到渠成。  此外， 瑞博生物加码小核酸与PHEIRON就AI辅助的RNA药物开发达成战略合作也为研发风口再煽了一把火。 新模式 NewCo带来新机遇  第三季度，License-out项目除了数量和产品类型延续上半年的大热趋势外，交易模式也产生了热门-NewCo。  所谓“NewCo”，即将公司核心产品的海外权利授权给海外成立的新公司，同时引入海外基金，搭建国际化管理团队，以公司海外上市或被并购实现退出。  相较于传统的BD模式，“NewCo模式”合作结构、所有权分配风险共担、财务灵活性以及品牌和市场进入等方面，展现出诸多优势。  表1. NewCo模式与传统BD模式的不同之处（点击查看大图） 数据来源：公开数据整理 康诺亚7月9日宣布将2款双抗新药CM512、CM536的大中华区外全球权益授权给Belenos Biosciences。根据协议，康诺亚将收到1500万美元预付款、1.7亿美元里程碑金额，以及特定比例的销售分成。此外，康诺亚全资附属公司一桥香港将获得Belenos约30.01%的股权。  嘉和生物，8月5日宣布将CD3/CD20双抗GB261的大中华区外全球权益授权给TRC 2004，后者支付数量可观的股权、数千万美元预付款、4.43亿美元里程碑金额，以及个位数至双位数比例的销售分成。此次出海通过NewCo模式，嘉和生物与Two River、Third Rock Ventures两家美元基金共同设立TRC 2004。  岸迈生物，9月5日宣布与Vignette Bio就岸迈生物靶向BCMA/CD3的T细胞接合（TCE）分子EMB-06，达成了一项授权许可协议，将授予Vignette在大中华区（包括中国大陆，香港，澳门和台湾地区）以外开发和商业化EMB-06的独家权利，而岸迈生物将保留EMB-06在大中华区的权利。岸迈生物将以现金和Vignette股权的形式收取总计6000万美元的首付款对价，并将有权收取最多5.75亿美元的开发、上市、和商业化的里程碑付款，以及基于净销售额的收入分成。 千万美元级首付款和上亿美元级里程碑付款，铸就了3家中国企业的造富神话，但NewCo模式的故事远不于此。  9月中旬，海外创新药企Candid Therapeutic高调宣布融资3.7亿美元，创下2024年来生物医药行业最高募资金额的记录，旗下两款核心产品都是从中国药企刚成立的海外NewCo公司买来的，而这两家NewCo就是嘉和生物联合Two River等成立的TRC004，以及岸迈生物与Foresite合作孵化的Vignette Bio。  此外，在今年登陆纳斯达克市场的5家生物医药企业中，有两家是从中国获得核心资产的NewCo，核心资产分别受权自艾力斯和海思科。  不禁发问，NewCo是如何成为了国内外创新药企解决融资难、BD难的新思路？  归根到底仍然是研发资金短缺使然。现阶段国内Biotech企业布局了大量管线，其中不乏具有全球竞争力的管线。但这些管线大多处于早期阶段，仍需要依托外部融资来进一步开发。但目前国内乃至全球创新药投融资环境日益复杂，美元基金不敢投，BD时机尚早。  在此背景下，NewCo模式作为一种新兴的出海战略，正在逐步成为中国药企实现国际化的重要途径。NewCo模式优化了创新药资产与资金匹配的流程，融合了资产交易和股权交易，即BD+融资。既通过首付款缓解了创新药企的资金困境，又通过持股方式，享受了资产的未来溢价。  NewCo模式逐渐崭露头角，今年6月，“创新药一哥”也是牌桌玩家之一，此外不少企业摩拳擦掌。但NewCo模式适用情况具有一定局限性，恒瑞这样的大公司，面临的问题是如何分配资源，把管线价值发挥到最大的问题。然而Biotech管线相对没有那么丰富，每一条都支撑着公司一部分估值，一旦把一两个资产剥离出去，公司的估值都会随之大幅降低。所以，在NewCo模式行情火热的当下，创新药企“因企制宜”，避免盲目跟风或许是较为稳妥的思路。  小结  2024年，中国制药行业的BD交易势头依然强劲，“License out”项目占据主导地位，反映了中国药企对全球医药市场创新资产的持续输出。在分子类型上，抗体药物/技术平台成为交易热门，尤其是双抗药物，持续成为资本的主要追逐点。  同时，中国药企也在探索新的BD模式，NewCo模式，这种模式在资金匹配和资产交易方面展现出巨大优势。尽管如此，企业在采用NewCo模式时需要根据自身情况谨慎决策，避免盲目跟风，适合自己的才是最好的。  来源 | 博药（药智网获取授权转载） 撰稿 | 山茶花 责任编辑 | 八角 声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。 商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦