Sebetralstat

【导语】尽管FDA经历了动荡的一年，美国FDA在2025年仍批准了46个新药。 2025年，药物开发商从FDA药品评价与研究中心（CDER）共为46个新治疗药物（therapeutic agents）获得上市批准。这一批次使滚动5年平均值略有下降，至每年48个新药（图1，表1）。批准数量仍远高于自1993年以来每年36个新药的历史平均水平。癌症仍是最常见的新药获批治疗领域（图2）：CDER新批准药物中16个（35%）用于肿瘤，高于滚动5年平均值29%。其他最活跃的领域为心脏病学（5个，11%）以及过敏与炎症性疾病（4个，9%）。药物开发商继续推进多样化的治疗模式，其中包括首个基于adnectin（黏连蛋白）的生物疗法。 今年亦是激酶抑制剂获批数量最多的一年，约占新批准小分子的三分之一。诺华（Novartis）的remibrutinib（Rhapsido）成为第100个获得FDA批准的激酶抑制剂，彰显此类药物在肿瘤学领域之外的持续拓展。邓迪大学（University of Dundee）的Philip Cohen告诉本刊：“该领域尚未走到尽头。” FDA尚未按监管认定（regulatory designation）类别公布这些新批准的细分数据。FDA生物制品评价与研究中心（CBER）批准了8个重要新产品（表2），其中包括首个来自非营利组织的基因疗法。据波士顿咨询集团（Boston Consulting Group）分析，CDER与CBER新批准产品的平均峰值销售额约为12亿美元，中位数约为6亿美元。 然而，2025年对FDA而言是动荡的一年：自唐纳德·特朗普总统任命小罗伯特·F·肯尼迪（Robert F. Kennedy Jr.）执掌美国卫生与公众服务部以来，FDA人员配置与政策发生剧烈变化。今年前9个月，FDA的CDER与CBER超过18%的员工被解雇或主动离职。CDER在这一年中先后迎来五位负责人。 尽管如此，FDA仍推出了新的审批计划与路径。其启动“局长国家优先券”（Commissioner’s National Priority Voucher, CNPV）试点计划，旨在将审评时限由通常的10–12个月压缩至2个月。一些FDA员工与监督机构警告称，这项备受争议的计划存在使药物审评政治化、侵蚀监管标准的风险。FDA还提出了一条“合理机制”（plausible mechanism）路径，用于随机试验不可行的情形，包括定制化的N-of-1疗法；并宣布计划逐步取消动物毒性试验。更多变革或将来临：FDA通常要求药物开发商开展两项关键性试验方能获得产品的完全批准，但据报道，该机构正转向将默认要求改为单项关键性试验。 图1｜1993年以来的FDA新药批准。历年经FDA CDER批准的新分子实体（NME）与生物制品许可申请（BLA）数量。2025年新批准见表1；由CBER批准的产品（含疫苗与基因疗法）不计入本药物数（见表2）。癌症药物群像（The cancer crowd） 癌症继续主导着行业研发管线。尽管肿瘤药物构成了新批准的主体，但在Evaluate看来，它们仅贡献了两个有望年盈利超过20亿美元的“多重重磅炸弹”（multi-blockbuster）级药物。 最畅销的新批准产品很可能是默沙东（Merck & Co.）的pembrolizumab皮下注射制剂联合berahyaluronidase alfa（Keytruda Qlex），用于已获批pembrolizumab静脉制剂适应症的各类实体瘤。Pembrolizumab是标志性的PD1抑制剂，2014年首次获批，可“释放”免疫细胞攻击癌细胞；berahyaluronidase alfa则是一种内切糖苷酶，通过暂时分解皮下细胞外基质、改善抗体的渗透与吸收，从而便于抗体注射。数十年来，透明质酸酶一直被药物开发商用作“扩散剂”，但此次是该蛋白工程化变体首次获批，因此默沙东的这一组合计入一项新批准。预计pembrolizumab在2025年将创造约320亿美元收入，成为最畅销的肿瘤药（亦居全部药物销量第三）；Evaluate分析师预计该皮下制剂的峰值销售额将达93亿美元。 康方生物（Akeso Biopharma）的PD1阻断剂penpulimab（Penpulimab）获批，使已上市的PD1/PDL1抗体数量进一步增加。2025年还见证了两个新抗体药物偶联物（ADC）的获批——该模式由组织选择性抗体与强效细胞毒药物偶联而成。第一三共（Daiichi Sankyo）TROP2靶向ADC datopotamab deruxtecan（Datroway）获批用于内分泌治疗后的激素受体（HR）阳性、HER2阴性乳腺癌；Evaluate预测该ADC峰值销售额54亿美元（含当年晚些时候在非小细胞肺癌（NSCLC）情境中获批的销售额）。吉利德（Gilead）与Immunomedics的首创TROP2靶向ADC sacituzumab govitecan（Trodelvy）于2020年首次获加速批准，现有望实现14亿美元销售额。 FDA还批准了艾伯维（AbbVie）首创的c-Met靶向ADC telisotuzumab vedotin（Emrelis）；该载荷为微管抑制剂的抗体，获批用于高c-Met蛋白过表达的非鳞状NSCLC。再生元（Regeneron）的linvoseltamab（Lynozyfic）为这一领域增添了新的双特异性T细胞衔接器（T cell engager）：它结合B细胞上的BCMA与T细胞上的CD3，驱动B细胞耗竭以治疗多发性骨髓瘤，是第三个上市的BCMA×CD3双特异性抗体、第10个双特异性T细胞衔接器。 在激酶抑制剂方面，FDA罕见地批准了“新型＋新型”组合——即两种此前均为实验性药物联用。Verastem的avutometinib联合defactinib（Avmapki Fakzynja Co-Pack）将MEK抑制剂与FAK抑制剂组合，用于KRAS突变的复发性低级别浆液性卵巢癌；其中defactinib是首个获批的FAK抑制剂（FDA此前已批准多个MEK抑制剂）。FDA将这两种新型激酶抑制剂计为1个新药。Verastem首席科学官Jonathon Pachter告诉本刊：“更多人应对‘新型＋新型’组合持开放态度。” Jazz Pharmaceuticals首创的线粒体酪蛋白水解蛋白酶P（ClpP）激活剂dordaviprone（Modeyso）获加速批准，用于携带H3K27M突变、既往治疗后疾病进展的弥漫性中线胶质瘤患者。ClpP可“咀嚼”线粒体蛋白；在该肿瘤中，其激活被认为可诱导整合应激反应、细胞凋亡，并释放可逆转H3K27M促增殖效应的代谢物。表1｜2025年CDER批准的药物 药物（商品名） 申办方 属性/机制 适应症 Datopotamab deruxtecan（Datroway）a Daiichi Sankyo 第一三共 TROP2靶向ADC；拓扑异构酶抑制剂载荷 HR阳性、HER2阴性乳腺癌 Treosulfan（Grafapex） Medexus DNA烷化剂 癌症造血干细胞移植的预处理方案 Suzetrigine（Journavx） Vertex 福泰 NaV1.8抑制剂 急性疼痛 Mirdametinib（Gomekli） SpringWorks / Merck KGaA MEK1/2激酶抑制剂 1型神经纤维瘤病 Vimseltinib（Romvimza） Deciphera / Ono CSF1R激酶抑制剂 腱鞘巨细胞瘤 Gepotidacin（Blujepa） GSK 葛兰素史克 三氮杂苊烯类细菌II型拓扑异构酶抑制剂 单纯性尿路感染 Fitusiran（Qfitlia） Genzyme / Sanofi 赛诺菲 抗凝血酶（antithrombin）靶向siRNA A型或B型血友病出血发作 Atrasentan（Vanrafia） Novartis 诺华 内皮素受体拮抗剂 原发性IgA肾病（IgAN）成人患者蛋白尿 Penpulimab（Penpulimab）a Akeso Biopharma 康方生物 PD1靶向单抗 鼻咽癌 Nipocalimab（Imaavy）a Janssen / J&J 强生 新生儿Fc受体（FcRn）靶向单抗 全身型重症肌无力 Avutometinib＋defactinib（Avmapki Fakzynja Co-Pack） Verastem MEK1抑制剂联合FAK激酶抑制剂 KRAS突变复发性低级别浆液性卵巢癌 Telisotuzumab vedotin（Emrelis）a AbbVie 艾伯维 c-Met靶向ADC；微管抑制剂载荷 高c-Met蛋白过表达的非鳞状NSCLC Acoltremon（Tryptyr） Alcon Labs 爱尔康 TRPM8热感受器激动剂 干眼症 Clesrovimab（Enflonsia） Merck & Co. 默沙东 RSV融合蛋白靶向单抗 新生儿与婴儿RSV下呼吸道疾病预防 Taletrectinib（Ibtrozi） Nuvation ROS1激酶抑制剂 ROS1阳性NSCLC Garadacimab（Andembry） CSL Behring 活化凝血因子XII（FXIIa）靶向单抗 遗传性血管性水肿（HAE）预防 Linvoseltamab（Lynozyfic）a Regeneron 再生元 BCMA×CD3双特异性T细胞衔接器 多发性骨髓瘤 Sunvozertinib（Zegfrovy） Dizal Jiangsu 迪哲医药 EGFR激酶抑制剂 EGFR 20外显子插入突变的NSCLC Sebetralstat（Ekterly） KalVista 血浆激肽释放酶抑制剂 遗传性血管性水肿急性发作 Delgocitinib（Anzupgo） LEO Pharma 利奥制药 Janus激酶（JAK）抑制剂 手部湿疹 Sepiapterin（Sephience） PTC 苯丙氨酸羟化酶激活剂 高苯丙氨酸血症 Aceclidine（Vizz） Lenz 胆碱能激动剂 老视（presbyopia） Dordaviprone（Modeyso） Chimerix / Jazz ClpP蛋白酶激活剂 伴H3K27M突变的弥漫性中线胶质瘤 Zongertinib（Hernexeos） Boehringer Ingelheim 勃林格殷格翰 HER2激酶抑制剂 HER2激活突变的非鳞状NSCLC Brensocatib（Brinsupri） Insmed DPP1抑制剂 非囊性纤维化支气管扩张症 Donidalorsen（Dawnzera） Ionis 爱奥尼斯 前激肽释放酶（prekallikrein）靶向反义寡核苷酸（ASO） 遗传性血管性水肿预防 Rilzabrutinib（Wayrilz） Genzyme / Sanofi 赛诺菲 BTK激酶抑制剂 免疫性血小板减少症 Pembrolizumab＋berahyaluronidase alfa（Keytruda Qlex）a Merck & Co. 默沙东 PD1靶向单抗＋用于实现皮下递送的内切糖苷酶 已获批pembrolizumab静脉制剂的实体瘤 Elamipretide（Forzinity） Stealth 线粒体心磷脂结合剂 Barth综合征肌力改善 Imlunestrant（Inluriyo） Eli Lilly 礼来 选择性雌激素受体降解剂（SERD） ER阳性、HER2阴性、ESR1突变乳腺癌 Paltusotine（Palsonify） Crinetics 生长抑素受体激动剂 肢端肥大症 Remibrutinib（Rhapsido） Novartis 诺华 BTK激酶抑制剂 自发性（慢性）荨麻疹 Nerandomilast（Jascayd） Boehringer Ingelheim 勃林格殷格翰 PDE4抑制剂 特发性肺纤维化（IPF） Elinzanetant（Lynkuet） Bayer Healthcare 拜耳 NK1与NK3受体拮抗剂 更年期血管舒缩症状 Doxecitine＋doxribtimine（Kygevvi） UCB 优时比 嘧啶核苷类 胸苷激酶2（TK2）缺乏症 Ziftomenib（Komzifti） Kura Menin抑制剂 伴易感NPM1突变的急性髓系白血病（AML） Plozasiran（Redemplo） Arrowhead ApoC-III靶向siRNA 家族性乳糜微粒血症综合征的甘油三酯控制 Sevabertinib（Hyrnuo） Bayer Healthcare 拜耳 HER2激酶抑制剂 HER2激活突变的非鳞状NSCLC Sibeprenlimab（Voyxact）a Otsuka 大冢 APRIL靶向单抗 原发性IgA肾病蛋白尿 Lerodalcibep（Lerochol）a LIB Therapeutics PCSK9靶向adnectin 高胆固醇血症的LDL-C降低 Etripamil（Cardamyst） Milestone 钙通道阻滞剂 阵发性室上性心动过速 Zoliflodacin（Nuzolvence） Entasis / Innoviva 螺吡啶三酮类细菌II型拓扑异构酶抑制剂 淋病奈瑟菌所致泌尿生殖道淋病 Depemokimab（Exdensur）a GSK 葛兰素史克 IL-5靶向单抗 重度哮喘（嗜酸粒细胞表型） Aficamten（Myqorzo） Cytokinetics 心肌肌球蛋白抑制剂 梗阻性肥厚型心肌病 Narsoplimab（Yartemlea）a,b Omeros MASP2靶向单抗 造血干细胞移植相关血栓性微血管病 Tradipitant（Nereus）b Vanda NK1受体拮抗剂 晕动病（运动）诱发呕吐 a生物制品批准。b在《自然综述：药物发现》付印时，FDA尚未将这些批准纳入其批准数据集。ADC：抗体药物偶联物；AML：急性髓系白血病；ASO：反义寡核苷酸；BCMA：B细胞成熟抗原；ClpP：酪蛋白水解蛋白酶P；DPP1：二肽基肽酶1；EGFR：表皮生长因子受体；ER：雌激素受体；HER2：人表皮生长因子受体2；HR：激素受体；IgAN：免疫球蛋白A肾病；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；mAb：单克隆抗体；MASP2：甘露糖结合凝集素丝氨酸蛋白酶2；NSCLC：非小细胞肺癌；RSV：呼吸道合胞病毒；siRNA：小干扰RNA。 图2｜按治疗领域划分的CDER批准。跨多个疾病领域的适应症仅归入一个领域，依据为其上市许可申请由FDA哪个办公室/审评部门审评。首创药物，瞄准重大未满足需求（First-in-class, with big unmet needs） 非肿瘤领域的CDER批准同样增加了两个具备首创机制、面向全新疾病适应症的重磅炸弹级“种子选手”。其中，Insmed的brensocatib（Brinsupri）是首个上市的DPP1抑制剂，用于非囊性纤维化支气管扩张症，展示了中性粒细胞靶向药物在炎症性肺病中的潜力。支气管扩张症是一种慢性肺部疾病，表现为黏液分泌过多、持续性咳嗽和气道扩张；美国约有35万–50万患者，在获批前唯一的治疗选择是促进黏液清除的物理疗法以及治疗相关呼吸道感染的抗生素。该疾病与过度活跃的中性粒细胞有关——中性粒细胞是先天免疫细胞，可释放称为中性粒细胞丝氨酸蛋白酶（NSPs）的抗菌肽以杀灭入侵病原体。DPP1抑制剂brensocatib可减弱NSP的产生，在解除这些炎症蛋白酶“武装”的同时，保留中性粒细胞的其他效应功能。参与brensocatib临床试验的纽约大学朗格尼健康中心（NYU Langone Health）肺科医师Doreen Addrizzo-Harris告诉本刊：“这是一个充满希望的时刻——能够告诉患者，地平线上将出现真正可能帮到他们的东西。”分析师预测该药峰值销售额可达63亿美元（前提是能在其他中性粒细胞介导疾病中再获批准）；然而12月，由于该药未能减轻鼻腔炎症，公司已终止其在慢性鼻窦炎中的开发。 福泰制药（Vertex）的NaV1.8钠通道抑制剂suzetrigine（Journavx）为急性疼痛提供了亟需的非阿片类镇痛选择。自2000年代以来，药物开发商一直致力于抑制NaV钠通道——当时研究发现，该通道的功能获得性突变可致人类持续性疼痛，而功能缺失性突变则可阻断疼痛感知。NaV1.7抑制剂在临床开发中令人失望，但Vertex仍坚持推进相关的NaV1.8通道。福泰研究高级副总裁Paul Negulescu告诉本刊：“这是首个专门设计为‘只影响疼痛’的药物。Suzetrigine是起点，但不是终点——它是这一新类药物迈出的精彩第一步。”分析师预测该药峰值销售额37亿美元，理由是对非成瘾性镇痛药的需求，以及其在慢性疼痛适应症中更广阔的拓展空间。但也存在逆风：suzetrigine是基于在某些术后急性疼痛中不劣于“对乙酰氨基酚＋阿片”复方而获得批准，但其在其他急性疼痛情境中的可比性仍不明确；其价格亦远高于已有数十年历史、可获仿制药的同类药物；且该药在慢性疼痛中的疗效尚待验证。Suzetrigine在痛性糖尿病周围神经病变中的III期研究仍在进行，但该药在腰骶神经根痛（lumbosacral radiculopathy）试验中遭遇失败。此后，Vertex终止了后续NaV1.8抑制剂VX-993治疗急性疼痛的开发——该药在当年晚些时候的II期试验中失败。 图3｜按治疗模式（modality）划分的CDER批准。小分子（含长度≤40个氨基酸的肽）与寡核苷酸按新分子实体（NME）获批；蛋白类候选药物则经生物制品许可申请（BLA）获批。左大类：小分子31个（含肽1个、激酶抑制剂10个、其他小分子20个）；寡核苷酸3个（siRNA 2个、反义1个）；蛋白类12个（单抗7个、ADC 2个、双特异性抗体1个、酶1个、adnectin 1个）。成熟靶点，开拓新适应症（Proven targets, new indications） 激酶抑制剂继续在炎症与免疫疾病领域攻城略地，其中以BTK抑制剂为先导。BTK抑制剂最初凭借清除恶性B细胞的能力获批用于血液肿瘤，但亦可用于调控这些免疫细胞的活性。今年，赛诺菲（Sanofi）的rilzabrutinib（Wayrilz）首次获批用于免疫性血小板减少症（一种自身免疫性血液病）；诺华的remibrutinib（Rhapsido）获批用于慢性自发性荨麻疹（慢性荨麻疹）。分析师预测remibrutinib峰值销售额21亿美元——该药目前仍在针对多发性硬化、重症肌无力、化脓性汗腺炎和食物过敏进行临床开发；并预计赛诺菲rilzabrutinib峰值销售额为9亿美元。相比之下，FDA拒绝了赛诺菲BTK抑制剂tolebrutinib用于治疗多发性硬化的申请。 勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）的nerandomilast（Jascayd）成为首个获批用于治疗特发性肺纤维化（IPF）的PDE4抑制剂。具有抗炎与免疫调节作用的PDE4抑制剂此前已获批用于其他适应症（包括慢性阻塞性肺病和银屑病）；勃林格殷格翰如今再添IPF这一适应症——IPF是一种影响全球多达360万人的慢性致死性肺病。Nerandomilast优先抑制PDE4B家族成员，以削弱肺部促纤维化过程与炎症。这是10多年来首个上市的IPF新药，此前为2014年FDA批准的勃林格殷格翰多激酶抑制剂nintedanib（Ofev）与抗纤维化药pirfenidone（Esbriet，现由Legacy销售）。一种新模式（A new modality） LIB Therapeutics凭借阻断PCSK9的lerodalcibep，拿下首个adnectin类疗法的批准。Adnectin是以III型纤连蛋白结构域（fibronectin type III domain）构建的生物制剂——该类支架蛋白可促进细胞间相互作用并能结合多种配体。数十年来，研究者一直认为adnectin可充当“抗体模拟物”：对细胞外及细胞表面靶点具有极高选择性，且结构比传统单克隆抗体更小、更简单、更稳定。LIB采用该技术开发了最新的PCSK9阻断剂——PCSK9是已获充分验证的降脂靶点；PCSK9靶向抗体已上市10年，但其市场渗透未及当初厚望，部分原因在于抗体成本，以及与口服仿制药降脂药相比皮下给药不便。LIB希望其lerodalcibep——可自行给药、每月一次皮下注射、室温稳定性延长——能凭便利性取胜。然而，口服小分子PCSK9抑制剂或很快到来：预计默沙东将于4月将其每日一次的enlicitide提交FDA；FDA已授予该药CNPV，有望获快速审评。公司表示，如获批，计划让该药“作为美国民众负担得起的选择而广泛可及”。疾病领域“扎堆”获批（Cluster analysis） 与此同时，遗传性血管性水肿（HAE）患者新添三种药物。HAE是一种罕见的遗传性肿胀疾病，由C1抑制剂（一种调控多种丝氨酸蛋白酶活性的蛋白）缺乏或功能障碍所致；C1抑制剂缺失导致补体蛋白酶、血浆激肽释放酶以及凝血蛋白酶因子XIa、XIIa和XIIf活性升高。CSL Behring新获批的预防性抗体garadacimab（Andembry）靶向活化凝血因子XII以预防疾病发作；Ionis的反义寡核苷酸donidalorsen（Dawnzera）靶向前激肽释放酶，同样用于预防发作；相比之下，KalVista的小分子血浆激肽释放酶抑制剂sebetralstat（Ekterly）获批用于急性发作的治疗。不过，这些新药踏入的是一个拥挤的HAE市场，正与作用于病理级联不同节点的既有预防及急性治疗药物同台竞争。 有疾病进展风险的原发性免疫球蛋白A肾病（IgAN）患者也获得两种新疗法。IgAN是一种免疫介导的肾脏疾病，含IgA的免疫复合物在肾脏沉积，导致肾功能进行性丧失并可致肾衰竭。大冢（Otsuka）的sibeprenlimab（Voyxact）是该病首个首创APRIL靶向抗体，通过削弱IgA生成来减少患者蛋白尿；诺华新获批的atrasentan（Vanrafia）为内皮素受体拮抗剂，可降低肾小球压力与炎症。Vera Therapeutics抑制BLyS与APRIL的融合蛋白atacicept亦正在接受FDA对IgAN的审评，决定预计近期作出。非营利组织的基因疗法（Non-profit gene therapy） CBER继续积累更多基因疗法批准，其中包括非营利组织获得的首次批准——Fondazione Telethon ETS的etuvetidigene autotemcel（Waskyra）获批用于治疗Wiskott–Aldrich综合征（WAS）。WAS是一种由WAS基因突变导致血小板形成异常的罕见遗传病；etuvetidigene autotemcel为体外基因疗法，用慢病毒载体将WAS基因序列导入患者来源的造血干细胞，恢复血小板功能。该基因疗法源于2010年非营利机构Fondazione Telethon、圣拉斐尔·泰雷通基因疗法研究所（San Raffaele Telethon Institute for Gene Therapy）与GSK的合作，并显示出持久疗效。当GSK在基因疗法商业化上遇挫时，将实验性etuvetidigene autotemcel授权给Orchard Therapeutics；Orchard又于2022年将其授权给Fondazione Telethon。Fondazione Telethon将与非营利生物技术机构Orphan Therapeutics Accelerator合作，为美国患者提供该基因疗法；双方预计每年在美国用该疗法治疗的患者不足10人，定价谈判仍在进行。基因疗法界正密切关注这一非营利模式将如何演进。曾助力引导该基因疗法走向申报的圣拉斐尔·泰雷通基因疗法研究所临床研究副主任Alessandro Aiuti告诉本刊：“作为学术科学家，我得承认，我低估了把一种药物递交上市并维持在市的负担。” FDA还批准了Abeona Therapeutics的prademagene zamikeracel（Zevaskyn）——首个基于细胞片（cell-sheet）的基因疗法，用于一种严重皮肤病。该药由患者活检取出的皮肤细胞经体外转导携带编码VII型胶原（COL7A1）的基因后，培养成信用卡大小的细胞片，再移植到伤口上；获批用于治疗隐性营养不良性大疱性表皮松解症（DEB）。DEB是由编码VII型胶原的基因突变引起的罕见遗传性皮肤病，患者皮肤脆弱、易撕裂起疱。2023年，FDA已批准Krystal Biotech可外用、可重复给药的VII型胶原基因疗法beremagene geperpavec（Vyjuvek），可加速DEB患者伤口愈合。 Precigen的zopapogene imadenovec（Papzimeos）是首个用于治疗罕见病毒性疾病——复发性呼吸道乳头状瘤病（RRP）——的免疫疗法。RRP由人乳头瘤病毒（HPV）感染引起，导致气道内非癌性增生；zopapogene imadenovec由装载HPV 6与HPV 11蛋白选定区域基因的非复制型大猩猩腺病毒载体构成，可触发抗HPV的T细胞反应以清除增生。CBER还向两种新的COVID-19疫苗授予完全批准，其中Moderna的mNexspike为下一代mRNA疫苗：与公司早期Spikevax相比，每剂mRNA用量仅为其五分之一，且仅编码刺突蛋白的部分区域；分析师预测其销售额将超过32亿美元。表2｜2025年CBER选定批准 生物制品（商品名） 申办方 属性/机制 适应症 Penmenvy（脑膜炎球菌疫苗） GSK 葛兰素史克 A、B、C、W、Y群脑膜炎球菌疫苗 针对脑膜炎奈瑟菌A、B、C、W、Y血清群的主动免疫 Vimkunya（基孔肯雅疫苗） Bavarian Nordic 重组基孔肯雅疫苗 预防由基孔肯雅病毒引起的疾病 Revakinagenetaroretcel（Encelto） Neurotech 同种异体封装细胞基因疗法；经修饰表达rhCNTF的视网膜色素上皮细胞 特发性黄斑毛细血管扩张症2型 Prademagene zamikeracel（Zevaskyn） Abeona 自体细胞片基因疗法；以逆转录病毒载体修饰患者皮肤细胞以表达COL7A1 隐性营养不良性大疱性表皮松解症（DEB）伤口 Nuvaxovid（COVID-19疫苗） Novavax 含佐剂COVID-19疫苗 预防COVID-19的主动免疫 mNexspike（COVID-19疫苗） Moderna mRNA COVID-19疫苗 预防COVID-19的主动免疫 Zopapogene imadenovec（Papzimeos） Precigen 免疫疗法；编码HPV 6与HPV 11蛋白选定区域的非复制型大猩猩腺病毒载体 复发性呼吸道乳头状瘤病（RRP） Etuvetidigene autotemcel（Waskyra） Fondazione Telethon ETS 自体造血干细胞基因疗法；慢病毒载体携带WAS转基因 Wiskott–Aldrich综合征 HPV：人乳头瘤病毒。拒绝信走向透明（Rejection letter transparency） 在FDA的另一项政策变化中，该机构开始公布经部分涂黑的拒签药物“完整回复函”（complete response letters, CRL）。截至12月31日，其列出了2025年被拒的43项申请，涵盖新药（表3）、补充申请、仿制药以及递交至CDER或CBER的生物类似药。Scholar Rock就其抗promyostatin（抑肌素）抗体apitegromab收到CRL——该“增肌”抗体由其开发用于脊髓性肌萎缩症（SMA），此次被拒缘于第三方灌装–完成（fill–finish）设施的问题；公司计划在制造问题解决后重新递交。再生元就其odronextamab（用于滤泡性淋巴瘤的CD20×CD3双特异性抗体）第二次收到CRL，此次拒绝同样部分源于同一家灌装–完成设施的问题。 Stealth Bio于5月就其elamipretide（治疗Barth综合征的线粒体心磷脂结合剂）收到CRL；FDA当时表示，所递交申报资料未显示足以支持完全批准或加速批准的有效性证据。数月后，Stealth基于另一替代终点重新递交新申报资料，最终获批。FDA还拒绝了Replimune的vusolimogene oderparepvec——它本可成为自2015年安进（Amgen）talimogene laherparepvec（Imlygic）获批以来首个上市的全新溶瘤病毒。vusolimogene oderparepvec联合PD1阻断剂nivolumab治疗黑色素瘤的试验显示，缓解率数值上高于历史对照；但FDA的CRL指出，该试验患者群体的异质性使这些结果无法解读，且试验未将治疗性病毒的效应与PD1阻断剂的效应相分离。Replimune此后已重新递交vusolimogene oderparepvec的上市申请，决定预计近期作出。表3｜2025年选定被拒药物 药物 申办方 属性/机制 适应症 Tabelecleucel Atara 同种异体抗EBV感染细胞的T细胞疗法 EBV阳性移植后淋巴增生性疾病 Bentracimab SFJ 替格瑞洛（ticagrelor）靶向单抗 抗凝逆转 Elamipretidea Stealth 线粒体心磷脂结合剂 Barth综合征 Rebisufligene etisparvovec Ultragenyx 体内基因疗法；AAV9载体携带SGSH转基因 A型Sanfilippo综合征 Vusolimogene oderparepvec Replimune 溶瘤病毒；基因工程改造的HSV-1 黑色素瘤 Odronextamab Regeneron 再生元 CD20×CD3双特异性抗体 滤泡性淋巴瘤 Vatiquinone PTC 15-脂氧合酶抑制剂 弗里德赖希共济失调 Apitegromab Scholar Rock Promyostatin（抑肌素）靶向单抗 脊髓性肌萎缩症 Troriluzole Biohaven 谷氨酸调节剂 脊髓小脑性共济失调 Tolebrutinib Sanofi 赛诺菲 BTK抑制剂 多发性硬化 Relacorilant Corcept 糖皮质激素受体拮抗剂 库欣综合征 a当年晚些时候获批。EBV：EB病毒；mAb：单克隆抗体。新的一年（A new year） 多个新药有望在2026年获得首次批准（表4）。Arvinas与辉瑞（Pfizer）的雌激素受体（ER）靶向药物vepdegestrant，可能成为首个获得FDA批准的靶向蛋白降解剂（targeted-protein degrader）。FDA已批准多个选择性雌激素受体降解剂（SERD）——它们通过诱导ER构象改变驱动其降解；vepdegestrant则是一种“双臂”小分子PROTAC：一臂结合受体，另一臂结合蛋白酶体机器的一个组分以诱导降解。然而，该药在试验中始终难以与已获批及在研SERD形成差异化，Arvinas与辉瑞正寻求将这一“首创模态”药物对外授权（out-license）。但若获批，vepdegestrant仍将验证靶向降解剂路线；开发商预期该模态及相关的分子胶（molecular glue）降解剂，有望解锁原本“不可成药”的靶点。 Denali Therapeutics预计其tividenofusp alfa将获得批准——这是一种用于亨特综合征（Hunter syndrome）的酶替代疗法。武田（Takeda）的idursulfase（Elaprase，艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶（IDS）酶替代疗法）自2006年起获批用于该病，但其入脑能力差，无法改善疾病相关神经系统症状；tividenofusp alfa由IDS蛋白与可结合转铁蛋白受体的Fc片段融合而成，可将生物制剂“摆渡”入中枢神经系统。Regenxbio亦可能凭其clemidsogene lanparvovec获批——这是一种直接注射入中枢神经系统的基因疗法，用于亨特综合征。表4｜2026年值得关注的选定批准 药物 申办方 属性/机制 适应症 预计时点 Clemidsogene lanparvovec Regenxbio 基因疗法，AAV9载体携带IDS转基因 亨特综合征 2月 Orforgliprona Eli Lilly 礼来 小分子口服GLP-1受体激动剂 肥胖 3月？ Tividenofusp alfa Denali 酶替代疗法：IDS融合至血脑屏障（BBB）穿梭体 亨特综合征 4月 Vusolimogene oderparepvecb Replimune 溶瘤病毒 癌症 4月 Vepdegestrant Arvinas / Pfizer 雌激素受体降解型PROTAC 癌症 6月 Enlicitidea Merck & Co. 默沙东 小分子口服PCSK9抑制剂 降脂 2026年上半年？ Camizestrantb AstraZeneca 阿斯利康 选择性雌激素受体降解剂 癌症 2026年上半年 Gedatolisibb Celcuity 双靶点pan-PI3K与mTOR1/2抑制剂 癌症 2026年 Ataciceptb Vera Therapeutics TACI-Fc融合蛋白，抑制BLyS与APRIL IgA肾病 2026年 Denecimig Novo Nordisk 诺和诺德 因子IXa×因子X双特异性抗体 A型血友病 2026年 CagriSema Novo Nordisk 诺和诺德 GLP-1与胰淀素（amylin）类似物 体重管理 2026年 a新启动的“局长国家优先券”（CNPV）获得者。b突破性疗法（breakthrough）认定获得者。AAV：腺相关病毒；BBB：血脑屏障。 编译说明：原文发表于Nature Reviews Drug Discovery. 2026, 25, 81-87. DOI: 10.1038/d41573-026-00001-z。  ✦  关于我们 江苏百奥信康医药科技有限公司是一家以新药研发驱动制药全产业链发展的高科技创新型医药企业，也是国家高新技术企业、江苏省专精特新企业。百奥信康聚焦改良型新药，已构建纳米胶束、人工智能及转录组大数据两大核心技术平台。百奥信康以研发自我持有的改良型新药为主业，同时为国内外客户提供改良型新药研发服务。 百奥信康致力于做中国最成功的改良型新药！ 版权及免责声明 「百奥信康」公众号推送的内容来源于原创或根据公开资料整理编辑，欢迎个人转发至朋友圈。媒体或机构如需转载，请完整注明：（1）本文转载自百奥信康公众号（ID: BioScenePharma）；（2）作者栏请填写：百奥信康；（3）插入百奥信康公众号链接。 本公众号的目的在于分享行业相关知识、传递最新医药资讯。如有侵权，请在留言栏及时告知，我们将及时删除相关信息。本公众号推送的文章中的观点不代表百奥信康的立场，也不是治疗方案的推荐。如需获得诊断或治疗方面的指导，请前往正规医院就诊。

数据窗口：2026-07-22 ～ 2026-10-12（重点为近 30 天 2026-09-13 ～ 2026-10-12）样本量：全库 786 条 → 近 30 天 297 条（过敏 90 / CNS 104 / 政策 103）数据源：医药日报结构化数据库（新闻级二手情报，非临床试验注册库原始记录）0. 口径说明（先看这里，避免误读） 项目 说明 统计单位 一条新闻 = 一个资产事件，同一资产多次曝光会重复计数，因此"频次"代表媒体热度，不完全等于技术实力 分层口径 近 30 天 = 主分析窗；7–8 月数据仅用于判断动量（momentum），即某资产是否持续出现在新闻中 潜力判定 三轴打分：机制新颖度（是否开新通路）× 临床确定性（阶段+数据强度+样本量）× 商业可及性（距上市距离） 主要盲区 ① 负面/失败结果天然少见于日报，存在乐观偏差；② 早期小样本数据（n<15）会显著高估疗效；③ 缺少专利、交易金额、BD 条款等维度1. 结论先行（8 条）过敏赛道的主战场已经从"特应性皮炎（AD）"扩散为"AD + CSU + EoE + 食物过敏"的四线结构。  近 30 天 AD 仍是最大单一适应症（约 20 条），但慢性自发性荨麻疹（CSU，10+ 条）出现了最多全新机制——这是 2026 年下半年最值得押的增量。"停药后仍有效"（Durability / Disease Modification）正在取代"皮损清除率"成为新的疗效叙事。  Nektar（Treg）、Celldex（KIT）、UB-221（IgE）三条线都在讲这个故事，这是未来差异化定价的核心锚点。口服替代生物制剂是最大的结构性机会。  STAT6 降解剂（Kymera）、口服 TYK2（诺诚健华等）、分子胶（Enveda）三条技术路线同时推进，一旦成功将对注射剂形成降维打击。CNS 赛道 2026 年是"精准神经遗传学"的收获年 ：Ionis 年内两项 ASO 获批（zilganersen / tofersen 报销）、Scholar Rock apitegromab 获批、uniQure AMT-130 递交 BLA、ulefnersen（FUS-ALS）III 期阳性，"一个基因一个药"的模式已经跑通。帕金森（PD）进入三线并进 ：症状控制（tavapadon 获批）、α-syn 疾病修饰（prasinezumab / ACI-7104 疫苗 + αSyn-SAA 生物标志物）+ 细胞替代（bemdaneprocel III 期、士泽/跃赛 iPSC）。生物标志物 letter of support 是关键变量——它让"症状前入组"从概念变为可执行的试验设计。AD 战场从"Aβ 是否成立"转向"如何更安全地清除" ：trontinemab ARIA-E <5%（vs lecanemab 13% / donanemab 24%）、lecanemab 皮下注射、血检 pTau217 获批改变早筛路径——竞争维度从疗效切换到给药便利性与安全性。精神分裂症正在脱离多巴胺 D2 范式 ：KarXT（M1/M4）中国 III 期阳性、LB-102 III 期、NTX-253（M4 PAM）进入 II 期、Newron evenamide（谷氨酸）III 期 2027Q1 读出——这是 CNS 里最拥挤也最有钱景的再布局。对 Neurogen 三条产品线均有实质影响 （详见第 4 节）：仙特明面临抗组胺疗效与 safety 双重负面证据；优普洛面临 PD 症状治疗赛道被挤压 + 早期分层前移；开浦兰所在癫痫市场正被 Kv7/精准 ASO 从两端侵蚀。Part A｜过敏 / 免疫炎症赛道A1. 三十天热度地图 适应症集群 条数 主流机制 新进入机制 拥挤度 中重度 AD ~20 IL-4Rα / IL-13 / JAK / IL-31 三抗、STAT6 降解剂、分子胶、IL-18、IL-22RA1、Treg ★★★★★ 慢性自发性荨麻疹 CSU ~10 抗 IgE / BTK KIT（肥大细胞耗竭）、TSLP、IL-18 ★★★★ 哮喘 / COPD / CRSwNP ~12 IL-5 / IL-4Rα / TSLP IL-33、超长效 IL-5（Q6M）、三联吸入 ★★★★ 食物过敏 ~7 OIT / EPIT 多肽表位免疫（PVX108）、FMT 菌群、抗 α-gal 单抗 ★★★ HAE（遗传性血管水肿） ~5 C1-INH / FXIIa 口服按需（sebetralstat）、siRNA 长期预防（BW-20805） ★★★ EoE / 嗜酸粒细胞疾病 ~5 生物制剂 / S1P TSLP（Tezspire III 期阳性）、局部给药 SP-104GI ★★★ GPP / HS / 斑秃 / 白癜风 ~8 IL-36R / IL-17 / IL-7R / JAK1 IL1RAP、AI 分层补体生物标志物 ★★★ 读法：AD 是"红海中的红海"，CSU 和 HAE 是"结构性换血"（机制换代窗口），EoE 与食物过敏是"从无到有"（空白市场）。A2. 七条有潜力的研究方向（按确定性分层）第一梯队｜确定性强、已有 III 期或已上市数据支撑 方向 代表资产 / 公司 关键数据 为什么值得看 IL-13 长效 + 适应症外扩 lebrikizumab（礼来/LEO/ Almirall） ADlong 108 周 EASI-75 92.9%、停药率仅 2.9%；ADtouch（手足）53% vs 27% 长期安全性数据已成为最深的护城河；适应症向"难治部位"外扩是新的增量打法 IL-31Rα（止痒轴） nemolizumab（Galderma） ARCADIA 152 周 EASI-75 91%、EASI-90 75%；88% 止痒有临床意义 唯一同时解决"痒-睡眠-皮损"三角的机制，3 年数据几乎封死了后来者；中国 III 期桥接已启动 KIT / 肥大细胞耗竭 barzolvolimab（Celldex） EMBARQ-CSU1/2 两项 III 期全部终点达标：UAS7 降 ~20 分 vs 安慰剂 11（P<0.00001），完全缓解 42–54% vs 9–18%，奥马珠经治者仍 41–55% CSU 赛道最大变量：把"抗 IgE 无效人群"变成可治疗人群，BLA 2027 TSLP 适应症横向扩张 tezepelumab（AZ/安进） CROSSING III 期 EoE 达共同主要终点 + 全部关键次要终点，获益维持 52 周 上游警报素抑制剂每拿一个新适应症都在扩大"患者池定义权" IgE 通路再进化 UB-221 / CUE-221（申联生物·世之源） II 期 HSS7=0：4mg/kg 54% vs 奥马珠 41%；停药 28 周后仍维持 60%（奥马珠 24%） 唯一在"停药维持"上头对头击败奥马珠单抗的资产，中国团队操盘第二梯队｜机制新颖、弹性最大，但需等读出 方向 代表资产 / 公司 数据与看点 风险 多特异性抗体矩阵 tilrekimig（Pfizer，IL-4/IL-13/TSLP 三抗）；ompekimig（IL-4/IL-13/IL-33）；galvokimig（UCB，IL-13×IL-17A/F 双抗） tilrekimig II 期 EASI-75 62.5% vs 19.9%，半衰期 ~37 天，III 期已启动（含 dupilumab 头对头） 头对头失败即出局；三抗成本高、定价压力大 口服 STAT6 降解剂 KT-621（Kymera） Ib 期深度 STAT6 降解 + 2 型炎症标志物下降，瘙痒与睡眠改善；BROADEN2 已入组完成，年底 topline 首个"降解剂 vs 抗体"的真刀真枪对决，年底读出是赛道级事件 口服分子胶（初现惊艳数据） ENV-294（Enveda） EASI D28 -68%、D42 -85%，78% EASI-75、56% EASI-90 样本量仅 9 例、开放标签，必须打折看；IIb 期 200 例已在途中 Treg 选择性扩增（免疫重置） rezpegaldesleukin（Nektar / Dermavant-Pfizer 授权） II 期 EASI -53%~-61% vs 安慰剂 -31%；斑秃停药 6 个月 63% 维持；已启动第 3 个 AD III 期 IL-2 通路历史上多次失败（剂量窗窄）；III 期是终局验证 IL-18（非 2 型炎症） EVO301（Evommune / AprilBio） IIa EASI -55% vs -22%、IGA 0/1 23%（p<0.01） 样本小；且同公司 EVO756 曾有 2b 未达终点先例 siRNA 长期预防（HAE） BW-20805（舶望制药 / Argo Biopharma） II 期月发作率降 83%/96%/93%，300mg Q24W 组 75% 半年零发作，PKK 抑制 85–94% 中国 siRNA 平台出海样本；长期安全性待验证 AI / 生物标志物分层 补体 C5 分层（INCA 研究）；合肥 SA25-A4 双表位抗 IgE 纳米抗体（亲和力为奥马珠 182 倍） 高 C5 组奥马珠应答 36% vs 低 C5 组 89% 临床前为主，转化周期长；但"谁有效"的分层能力可能比新药更值钱第三梯队｜反向证据与负面信号（容易被忽略，但决定旧产品的命运）BMJ 网络荟萃（47 RCT / 6230 人）：口服 H1 抗组胺在 AD 中无临床意义获益 （oSCORAD 仅 -1.87，远低于 MID 8.2），且第一代抗组胺认知损害 +66/1000。→ 直接压制以仙特明为代表的口服抗组胺在皮肤科处方中的位置。Omlyclo（Celltrion，omalizumab 可互换生物类似药）2026-10-06 美国上市 ：药房可直接替换，原研价格护城河开始瓦解。Palforzia（花生 OIT）商业退市（2026-07-31） ：约 5000–7000 在疗患者需要转移路径，omalizumab 多食物保护约 67%，EPIT（DBV Viaskin）与肽免疫（Aravax）承接窗口打开。A3. 高潜力公司清单（过敏） 层级 公司 核心资产 / 靶点 阶段 一句话判断 大药企·进攻 Pfizer tilrekimig / ompekimig（多抗矩阵） II 期达标，III 期启动 唯一用"多抗矩阵"系统性围攻 dupilumab 的公司 大药企·防守进攻 Sanofi amlitelimab（OX40L，Q12W）；itepekimab（IL-33） III 期完整数据 超长给药间隔是差异化核心；部分瘙痒次要终点未达是隐忧 大药企·稳健 Novartis remibrutinib（BTK，口服） 已获批 CSU + 新增 SD（2026-10-07） 口服便利性 + 12 小时起效，CSU 口服首选 大药企·稳健 Galderma / LEO Pharma nemolizumab（IL-31Rα）；delgocitinib（泛 JAK） 已上市 / 适应症外扩 皮肤专科的"最后一公里"壁垒 中小 Biotech·首推 Celldex barzolvolimab（KIT） 两项 III 期全胜，2027 BLA 本轮周期确定性最高的过敏资产，CSU 新标准疗法候选 中小 Biotech Nektar rezpegaldesleukin（CD25 偏向 IL-2） 第 3 个 AD III 期启动 "停药维持"叙事最强，成败在此一举 中小 Biotech Kymera KT-621（STAT6 降解剂） Ib/BROADEN2 年底 topline 口服降解剂能否替代注射剂的判决性试验 中小 Biotech Enveda ENV-294（RAC2 分子胶） Ib（n=9）→ IIb 200 例 数据最惊艳也最需打折，高赔率标的 中小 Biotech MoonLake sonelokimab（IL-17A/F 纳米抗体） VELA 52 周，BLA 2026-09 底递交 HS 赛道先发；同靶点 UCB bimekizumab 已有 2 年真实世界数据压制 中小 Biotech KalVista sebetralstat（口服按需 HAE） 已获批，向 2–11 岁扩展 从"注射急救"到"口服急救"的体验革命 中小 Biotech DBV / Aravax Viaskin Peanut（VITESSE III 阳性 46.6% vs 14.8%）/ PVX108（月度多肽） III / II 食物过敏"不用吃过敏原"路线，安全性叙事占优 中小 Biotech Q32 Bio bempikibart（IL-7Rα，斑秃） IIa 36 周 SALT -35.3% 斑秃仍无口服生物制剂标准答案，空间大 中国资产·首推 恒瑞医药 SHR-1819（IL-4Rα，NDA 已受理）；HRS-3095（CSU II 期）；ivarmacitinib（外用 JAK1） NDA / II / 临床 唯一在同一赛道同时有"生物制剂 + 外用小分子"双线的国产公司 中国资产 康诺亚 CM310（IL-4Rα，已上市+18 国授权）；CM512（TSLP 类，II 期达终点，III 期 Q24W） 已上市 / III IL-4Rα 之后的第二增长曲线成型中 中国资产 智翔金泰 GR1802（IL-4Rα，NDA 受理） NDA 国产 IL-4Rα 第二梯队，抢的是支付端价格战 中国资产 申联生物/世之源 UB-221 / CUE-221（双功能抗 IgE） II 达标 头对头胜奥马珠 + 停药维持，稀缺的高质量国产数据 中国资产 LongBio / Altruist LP-003（抗 IgE，国内首个 SAR（季节性过敏性鼻炎）抗 IgE BLA 受理） BLA 受理 把抗 IgE 从荨麻疹搬到鼻炎——适应症创新的中国样本 中国资产（早期） 泰恩康/博创园 CKBA（ACC1，玫瑰痤疮）、复宏汉霖 HLX109（IL1RAP，GPP）、和铂/科伦博泰 HBM7575/SKB575（TSLP 双抗）、合肥大健康研究院 SA25-A4 纳米抗体 IND/IIa 早期，但方向均为"未满足+非 2 型" Part B｜CNS（神经）赛道B1. 三十天热度地图 适应症集群 条数 主流机制 新进入机制 拥挤度 帕金森病 PD ~16 左旋多巴 / MAO-B / 多巴胺激动剂 D1/D5 选择性激动（已获批）、α-syn 疫苗/抗体、GCase、LRRK2 PROTAC、iPSC 细胞替代、AAV 双基因、闭环 DBS ★★★★★ ALS / 罕见神经遗传病 ~14 对症支持 ASO 精准分型（FUS / SOD1 / GFAP / HTT）、UNC13A 覆盖 97% ALS、细胞外囊泡、Treg（COYA 302） ★★★★ 阿尔茨海默病 AD ~13 Aβ 抗体 BrainShuttle 低 ARIA、皮下注射、口服 Aβ 寡聚体抑制剂（APOE4/4）、血液 pTau217、tau ASO、AI 影像 ★★★★★ 多发性硬化 MS ~8 CD20 耗竭 BTK 抑制剂（NDA 优先审评）、CD40L 非耗竭、CD20/BCMA CAR-T（进展型 MS） ★★★★ 精神分裂症 ~8 D2 拮抗 M1/M4 毒蕈碱（已上市/III 期）、M4 PAM、5-HT2A/D3 调节、谷氨酸、长效 LAI ★★★★ 癫痫 ~7 钠通道 / GABA Kv7 钾通道开放剂（NDA 已交）、SCN1A ASO、细胞外囊泡滴鼻、拉莫三嗪口服液（新剂型） ★★★ 偏头痛 ~6 CGRP PACAP（CGRP/PACAP 双抗 IND）、急性期复方（SYMBRAVO）、CGRP 换药策略 IV 期 ★★★★ 抑郁 / 睡眠 / 罕见共济 ~10 SSRI/SNRI orexin OX2R 激动剂（已获批）、neuroplastogen（BPL-003 已被礼来收购推进 III 期）、居家神经调控设备、VMAT2 ★★★B2. 九条有潜力的研究方向（按确定性分层）第一梯队｜已经/即将兑现 方向 代表资产 / 公司 关键数据 为什么值得看 PD 选择性 D1/D5 激动 tavapadon（AbbVie，JUVMO） FDA 批准（2026-09-25），全球首款选择性 D1/D5；TEMPO-3 无烦扰异动开期 +1.1h / 关期 -1h PD 症状治疗近 20 年最大的机制级更新，且每日一次、可单药可联合 SMA 肌肉靶向叠加疗法 apitegromab（Scholar Rock，Isembyld） FDA 批准（2026-09-11）；SAPPHIRE III 期 HFMSE +2.2（P=0.0121），34% 改善 ≥3 分 首个"在 SMN 上游修复之外再加一层"的获批疗法，打开所有神经肌肉病的组合治疗思路 亨廷顿病基因沉默 AMT-130（uniQure） BLA/MAA 已提交（2026-09-02）；3 年 cUHDRS 减缓 75%（p=0.003） 若获批将是首个真正意义上"延缓 HD 进展"的疗法 MS 口服高效 BTK fenebrutinib（Roche） NDA 受理 + 优先审评（2026-09-30，预计 2027 年 3–4 月决定）；ARR 降 51%–59%；同时对 PPMS 非劣于 Ocrevus MS 最后一块拼图：口服 + 覆盖进展型 + 非淋巴细胞耗竭三重卖点 精准 ASO（ALS 分型） ulefnersen（Ionis/大冢，FUS-ALS） III 期 FUSION 阳性（p=0.0005），NfL 显著下降 继 SOD1 后再证"基因型驱动 + NfL 加速批准"路径可复制 orexin OX2R 激动剂 oveporexton（武田，ORZEYFUL） FDA 批准（2026-08-05），改善白天嗜睡与猝倒 发作性睡病从"兴奋剂对症"进入"补病因"时代，中国未满足度高第二梯队｜读出密集、弹性大 方向 代表资产 / 公司 数据与看点 关键时点 α-syn 疾病修饰（PD）三件套 prasinezumab（Roche，III PARAISO 5 年数据 OFF 状态低 41%）；ACI-7104（AC Immune 疫苗，FTD + II 期 100% 血清阳转、CSF 检出）；αSyn-SAA（获 FDA Biomarker Letter of Support） 抗体 + 疫苗 + 生物标志物同时到位，首次让"症状前富集入组"可执行 2026 下半年首批疫苗数据；ARISE（solengepras）III 期 2026 年底 PD 细胞替代 / 再生 bemdaneprocel（BlueRock/Bayer，I 期 36 个月 MDS-UPDRS III 改善 17.9 分，III 期进行中）；士泽生物 XS411（iPSC 多巴胺前体，MSA-P 注册临床完成给药，中美双批+FTD）；跃赛生物 UX-DA003（FTD+中美双 IND）；信念医药 BBM-P002（AAV 双基因，Nature Medicine，高剂量组 Off 改善 21.6 分 / 46%） 四条路线同时推进，MSA-P（中位生存 6–10 年、全球无药）是最值得押的空白 bemdaneprocel III 期数据 2027 AD 工程化迭代（安全性竞赛） trontinemab（Roche BrainShuttle，28 周 92% <24 Centiloids，ARIA-E <5%）；lecanemab 皮下自动注射已获批；TPN171（中科院/旺山旺水，PDE5，中国 IND） 竞争焦点已从"能不能清除"变成"能不能安全方便清除" III 期 PrevenTRON 已在中国启动（含宣武医院） AD 非淀粉样第二战场 diranersen（Biogen MAPT ASO，CELIA CSF tau 降 50–65%，60mg 组 CDR-SB 恶化减缓 ~26%）；BMS-986446（MTBR-tau，FTD）；ALZ-801（Alzheon 口服，APOE4/4 降 p-tau217 且无 ARIA-E 增加） 主终点未达但亚组信号清晰，下一轮试验设计大概率围绕"剂量 + 人群"重做 — 精神分裂非 D2 范式 KarXT / Cobenfy（BMS，M1/M4，中国 III 期 PANSS 多降 9.2 分，52 周体重 -2.13kg）；LB-102（LB Pharma，III 期 NOVA-2）；NTX-253（Neurosterix/Addex，M4 PAM I→II）；evenamide（Newron，谷氨酸，III 期） 中国 III 期阳性意味着国内上市进入倒计时；同时解决阴性/认知症状与代谢副作用 evenamide 2027Q1；TEV-749 LAI PDUFA Q4 2026 AD / DLB 精神行为症状 remlifanserin（Acadia，5-HT2A 反向激动，FTD，II 期 topline 9–10 月）；zervimesine（Cognition，σ-2，DLB 幻觉/妄想进展减缓 89%，拟 III 期）；irafamdastat（BMS，FAAH/MAGL，中国 IND 获批） 这块长期被抗精神病药超说明书占据，是监管与支付都愿意支持的空白 zervimesine FDA Type C 2026-10-20 罕见病 ASO / 基因编辑批量化 zilganersen（Ionis，Alexander 病 FDA 批准，首个）；tofersen（SOD1-ALS 澳洲 PBS 报销）；ATL-101（Atalanta HTT siRNA，中国 IND）；PBGENE-DMD（Precision 体内基因编辑，覆盖约 60% DMD 男孩）；UX111（MPS IIIA 首个基因疗法） 一年内 2 项获批 + 1 项 BLA 提交，"平台化批量产出孤儿药"已被验证 持续滚动 神经调控 + AI 数字工具 eCOT-AS（Neurolief/ProlivRx，FDA 批准首个居家神经调控设备，缓解率 21.3% vs 6.0%）；MICSI-PET（AI 影像 FDA cleared）；闭环方向性电极 DBS（唐都医院，1-3-3-1 八触点、3.0T 兼容） 把"可穿戴/居家"变成 MDD 的第二治疗阶梯，商业模式与药物完全不同 — 偏头痛下一口岸：PACAP 康诺亚 CM583（CGRP/PACAP 双抗，IND 获批）； atogepant（AbbVie 欧盟批准）；eptinezumab（灵北，日本获批） CGRP 已进入"内卷+换药"阶段（THRIVE IV 期：换药后 60% 明显改善），PACAP 是唯一独立通路 —B3. 高潜力公司清单（CNS） 层级 公司 核心资产 / 靶点 阶段 一句话判断 大药企·首推 Roche / Genentech fenebrutinib（BTK）、trontinemab（BrainShuttle）、prasinezumab、satralizumab（MOGAD 优先审评）、Elecsys pTau217 NDA 优先审评 / III 同时卡位 MS、AD、PD、罕见神经炎症、诊断——CNS 布局最完整的公司 大药企 AbbVie tavapadon（D1/D5，已获批）、atogepant（CGRP，欧盟） 已上市 用 tavapadon 接住 PD 症状治疗的换代窗口 大药企 Ionis + 大冢 zilganersen（获批）、ulefnersen（III 阳性）、tofersen（报销） 获批 / III ASO 平台工业化能力最强，"一年两获批"已经证明可复制 大药企 BMS KarXT（中国 III 阳性）、BMS-986446（MTBR-tau）、irafamdastat（FAAH/MAGL） III / II 精神分裂非 D2 的领跑者，且在中国同步推进 大药企 Biogen diranersen（tau）、tofersen、omaveloxolone（FA）、zuranolone（PPD） II / 已上市 罕见神经系统疾病的渠道壁垒仍在，尽管 AD tau 主终点受挫 中小 Biotech·首推 Scholar Rock apitegromab（myostatin） 已获批 2026-09-11 唯一在 30 天内从 BLA 受理走到获批的资产，肌肉靶向组合疗法范式开创者 中小 Biotech uniQure AMT-130（AAV5-miRNA，HD） BLA/MAA 已提交 3 年 75% 减缓是 HD 领域从未有过的效应量 中小 Biotech AC Immune ACI-7104（α-syn 疫苗）+ FTD II 期 100 周 100% 阳转 PD 疫苗路线的最前哨，成本低、依从性好 中小 Biotech Arvinas ARV-102（LRRK2 PROTAC） I 期最终数据阳性 首个把 PROTAC 推入 CNS 并看到生物标志物应答的证据 中小 Biotech Xenon azetukalner（Kv7） NDA 2026-09-17 递交 X-TOLE2 月发作 -53.2%；但精神科项目因神经精神 AE 暂停入组，需扣分 中小 Biotech Praxis relutrigine（SCN2A/8A，DEE） 优先审评，PDUFA 2026-12-27 EMBOLD 发作降 53%；年内最确定的 CNS 审批催化剂 中小 Biotech Stoke / Biogen zorevunersen（SCN1A ASO，Dravet） III 入组完成，2027Q1 滚动 NDA Dravet 首个潜在疾病修饰疗法 中小 Biotech Trace Neuroscience TRCN-1023（UNC13A ASO） I/II（欧洲 + 天坛 IIT） 覆盖约 97% ALS 患者（不局限某一基因型），这是 ALS 最大的市场想象空间 中小 Biotech Cognition / LB Pharma / Neurosterix zervimesine（σ-2）、LB-102（D2/D3/5-HT7）、NTX-253（M4 PAM） II / III / II 三条非多巴胺替代路径，赌的是"抗精神病药换代谢与安全性画像" 中小 Biotech Coya / Tiziana COYA 302（Treg，ALS）；foralumab（鼻喷抗 CD3，na-SPMS） II/III 入组完成（2027Q2 topline） 神经免疫调节，最小侵入性给药是差异化 中国资产·首推 士泽生物 XellSmart XS411（通用型 iPSC 多巴胺前体，MSA-P） 注册临床完成给药 + 中美双批 + FTD 中国在全球 PD 细胞治疗第一梯队，且选的是无人区适应症（MSA-P） 中国资产 跃赛生物 / 信念医药 UX-DA003（iPSC，FTD+中美双 IND）；BBM-P002（AAV 双基因，Nature Medicine） IND / I 期注册 细胞 vs 基因两条 PD 修复路线都有中国队 中国资产 苏州旺山旺水 VV119（多巴胺+5-HT 多靶点，精神分裂，II 期首例给药）；TPN171（PDE5→AD，IND） II / IND VV119 一期无泌乳素升高、无 EPS、无血糖升高——直击现有抗精神病药痛点 中国资产 康诺亚 CM583（CGRP/PACAP 双抗） IND 获批 提前卡位偏头痛下一个靶点世代 中国资产 国典医药 / 达尔文细胞生物 GD002（细胞外囊泡滴鼻，难治性癫痫）；ALT001（MSC 来源蛋白复合物，ALS II 期） IND / II 鼻递送穿越 BBB 是给药方式创新，值得单独跟踪 中国资产 天坛医院生态圈 洛贝米柳（PSD-95 + α2-GABA_A，卒中 III 期 JAMA，mRS 0-1 69.7% vs 56.3%）；多个 IIT 承接国际 ASO 试验 III / IIT 中国神经科临床研究基础设施正在变成外资必须合作的资源B4. 需要打折看的信号（CNS）Xenon ：azetukalner NDA 已交，但 MDD/双相项目因神经精神 AE 自愿暂停新患者入组 → 癫痫资产与精神科扩展必须分开估值。Biogen diranersen ：CELIA 主终点 CDR-SB p=0.21 未达，只有 60mg Q24W 亚组有获益信号 → 属于"失败中寻找窗口"，不应作为 tau 路线成立性证据。Enveda / Evommune（过敏侧同理） ：开放标签 n=9～40 的 EASI 降幅极易在双盲放大后回落。argenyx efgartigimod 天疱疮 III 期未达优效 （30 周 CRmin 35.5% vs 30.3%, p=0.60）→ 提醒 FcRn 在神经适应症的成功不能外推至皮肤科。Lundbeck eptinezumab IV 期 THRIVE  是换药研究而非头对头 → 反映的是"CGRP 内部流转"而非新增疗效。3. 双赛道横向对比 维度 过敏 / 免疫炎症 CNS 竞争格局 高度集中：少数几个靶点（IL-4Rα/IL-13/TSLP/IgE）被反复迭代 高度碎片：十几条并行机制，各自服务小人群 主要创新形态 已有靶点的分子再工程（多抗、长效、口服化、降解剂） 全新生物学生物学（基因沉默、细胞替代、神经可塑性、蛋白降解） 关键壁垒 长期安全性数据 + 给药间隔 + 支付方价格谈判 生物标志物定义人群 + 递送技术（BBB / 鞘注 / iPSC）+ 罕见病渠道 商业化天花板 大（AD/哮喘患者基数千万级），但价格战已开始（生物类似药） 单适应症小，但单价极高、独占期长，孤儿药模式 近期最大变量 Celldex barzolvolimab（CSU 新标准） fenebrutinib + AMT-130 + PD 细胞/基因三线合围 中国公司位置 跟随+快速迭代（IL-4Rα 三家 NDA、双抗） 部分领跑（iPSC 细胞治疗中美双批、MSC/外囊泡等新模态）