Sebetralstat

Pharvaris said Monday that the FDA agreed to review a filing for deucrictibant immediate-release (IR) capsules, setting a decision deadline for April 23 of next year, as the company looks to introduce a second oral on-demand treatment for hereditary angioedema (HAE).Until recently, on-demand treatment had relied on injectable subcutaneous or intravenous therapies for HAE. That changed with the approval last year of Ekterly (sebetralstat), a plasma kallikrein inhibitor developed by KalVista Pharmaceuticals that was the first oral on-demand treatment for the rare and potentially life-threatening genetic disorder characterised by recurrent episodes of severe swelling of various parts of the body, including hands, feet or face.Ekterly drew the attention of Italian pharma Chiesi earlier this year, which acquired KalVista for $1.9 billion in a deal that was finalised last month, though a recent FirstWord poll suggests the drug hasn't yet reached its full adoption potential (see – Physician Views Results: As Chiesi bets on Ekterly, uptake remains a work in progress).If approved, in addition to offering a second oral on-demand option, deucrictibant would also be the first oral bradykinin B2 receptor antagonist for treating HAE attacks.Pharvaris' application is supported by the Phase III RAPIDe-3 trial, which enrolled 134 patients aged 12 years and older across multiple HAE subtypes, including people with normal C1 inhibitor levels and those receiving long-term prophylaxis. The study met its primary endpoint, with patients on deucrictibant achieving a median time to onset of symptom relief of 1.28 hours compared to more than 12 hours for placebo.All secondary goals were also met against placebo, including end of progression (median 17.48 minutes vs 228.67 minutes) and complete symptom resolution (median 11.95 hours vs >24 hours)."Pharvaris has a deep scientific legacy in bradykinin B2 receptor antagonism," said CEO Berndt Modig. "By leveraging this trusted mechanism and its chemical properties, deucrictibant IR has the potential to be an oral on-demand medicine that addresses unmet needs of those living with HAE."The company is also running the Phase III CHAPTER-3 study of deucrictibant extended-release tablets as a prophylactic for HAE attacks. The trial is expected to wrap in August, according to ClinicalTrials.gov.

药物性肺损伤（DLI）是一种严重且可能致命的药物不良反应，目前仍难以早期发现，给药物研发和临床安全性带来了持续挑战。由于当前的诊断主要依赖排除法，缺乏特异性的早期预警生物标志物，因此迫切需要一种综合策略，既能实现风险预测，又能深入阐释其作用机制。为解决这一亟待满足的需求，我们首次开发并验证了一种全面的整合研究策略，该策略结合了FAERS数据库挖掘、基于XGBoost的机器学习以及网络毒理学方法，专为早期DLI风险评估及深入探究其潜在机制而设计。我们从FAERS中系统性地提取并标准化了与DLI相关的不良事件报告，构建了一个精选的小分子药物数据集。随后，利用结构、物理化学及靶点相关特征，建立了优化的XGBoost模型，用于预测DLI风险。与此同时，我们应用网络毒理学方法，针对高风险化合物构建了药物-靶点-通路网络，并识别出关键的毒性机制。我们的研究结果表明，MMP9和ERBB2是与Sunvozertinib和Zongertinib肺毒性相关的核心靶点；后续的分子对接和分子动力学模拟进一步证实，这些化合物与上述靶点之间存在稳定的结合。这一整合框架不仅能够高效地实现DLI风险的早期预测，还能为药物诱导的肺毒性提供机制层面的深入见解。总体而言，本研究为药物研发中的DLI风险评估提供了一种实用且可重复的计算策略，有助于实现更安全的临床用药和更合理的药物设计。 基于FAERS数据库的药物性肺损伤数据挖掘 本研究共纳入了61,965例药物性肺损伤病例。对2004年至2025年报告病例的年度趋势分析（图3）显示，2004年至2010年间，病例数量保持在相对较低的水平，波动极小，每年约在1029至1612例之间，2010年曾短暂降至1170例。自2011年起，报告病例数呈现持续上升趋势，尤其在2016年至2019年间增幅显著，从2896例迅速增至4897例。2020年至2023年，尽管出现了一些小幅波动，但每年的病例数始终稳定在4000例以上。2024年达到峰值，为5376例，随后略有下降，2025年降至4571例（未计入第四季度；若能获得2025年完整数据，总病例数很可能超过5000例）。 这一趋势表明药物性肺损伤的临床认知提高、诊断技术的进步，以及靶向抗癌疗法和免疫疗法的广泛应用，共同推动了此类病例的识别与报告数量显著增加，凸显了临床实践中对这一药物不良反应日益增长的关注。对纳入的61,965例药物性肺损伤病例进行的人口统计学分析显示，性别分布大致均衡（表1），其中女性26,725例（43.1%），男性27,596例（44.5%），未注明性别的病例7,644例（12.3%）。仅有30.2%的病例提供了体重数据，其中体重介于50～100千克的占比最高（23.8%），其次是体重低于50千克（4.8%）和体重超过100千克（1.6%），其余69.8%的病例则缺乏体重信息。年龄数据记录于71.4%的病例中，以中老年人群为主，其中65～74岁组（23.0%）、45～64岁组（21.0%）和≥75岁组（19.9%）合计占63.9%；18岁以下人群仅占1.4%，另有28.6%的病例年龄信息缺失。总体而言，药物性肺损伤在中老年人群中更为常见，需要注意的是，体重和年龄数据存在大量缺失，这可能会影响风险分层分析。 基于FAERS数据库，本研究应用了四种比例失调分析方法——报告比值比（ROR）、人群归因风险比（PRR）、贝叶斯分类器神经网络（BCPNN）和扩展贝叶斯几何平均数（EBGM），以挖掘61,965例药物诱导肺损伤（DLI）相关病例。在所有四种算法中，共有195种药物显示出阳性DLI信号。为便于理解，图4中的森林图展示了DLI信号最显著的56种药物，详细信息见表S3。其中，抗肿瘤药物（包括靶向治疗和免疫疗法）占比最大，其次是抗炎/免疫调节药物和心血管药物，这表明这些治疗类别在真实世界环境中具有最突出的DLI风险。DLI信号最强的前三种药物分别为：胺碘酮（PRR = 36.73，95% CI: 33.09–40.66；EBGM = 32.08，95% CI: 30.81–33.41；ROR = 5.33，95% CI: 4.81–5.91）、达托霉素（PRR = 92.59，95% CI: 28.01-306.74；EBGM = 32.11，95% CI: 30.32–33.90；ROR = 50.10，95% CI: 36.23–82.38）以及曲妥珠单抗 deruxtecan（PRR = 32.55，95% CI: 20.09–53.98；EBGM = 32.06，95% CI: 30.31–33.84；ROR = 53.34，95% CI: 36.83–83.69），它们均表现出极强的DLI相关信号。在抗肿瘤药物中，有三个亚类尤为显著：酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），如吉非替尼和尼达尼布；抗体药物偶联物（ADCs），以曲妥珠单抗 deruxtecan为代表；以及免疫检查点抑制剂（ICIs），包括阿特珠单抗、度伐利尤单抗和帕博利珠单抗。这些发现与新型抗肿瘤疗法临床应用日益增多及其DLI潜在风险逐渐受到重视的趋势相吻合。除肿瘤学领域外，抗炎/免疫调节药物（例如，来氟米特、柳氮磺吡啶）以及心血管药物（例如，胺碘酮、坎地沙坦）也表现出强烈且一致的DLI信号，这凸显了在服用这些药物的患者中开展肺功能监测的必要性。总而言之，本研究确定抗肿瘤药物——尤其是TKIs、ADCs和ICIs——是与DLI关联最密切的药物类别，其次是抗炎药和心血管药物。这些发现为上市后安全性监测、临床风险分层以及药物研发中的早期预警系统提供了切实可行的见解。 用于药物诱导肺损伤预测的机器学习模型构建 基于FAERS数据库中药物诱导肺损伤的数据挖掘，我们确定了318种已证实具有DLI信号的小分子药物作为阳性样本。为了构建一个规模较大的与DLI相关的小分子数据集，只要一种药物在四种信号检测方法中的任一种中显示出阳性信号，即被视为DLI阳性。未纳入此阳性集的已上市小分子药物则被视作阴性样本，最终得到382个阴性样本。总计，我们构建了一个包含700种小分子的数据库，用于机器学习模型的开发。在本研究中，我们最初选择了XGBoost算法进行模型构建。为评估不同分子指纹组合对药物诱导肺损伤预测模型性能的影响，我们利用CDK、CDK扩展、子结构和子结构计数指纹及其多种组合，开发并比较了一系列分类模型。结果表明，所有模型在训练集上均表现出优异的预测性能，准确率、精确率和F1分数均超过0.888（表2）。 其中，若干组合表现尤为突出，包括CDK与子结构计数的组合、CDK、子结构和子结构计数的组合，以及CDK、CDK扩展、子结构和子结构计数的组合，其准确率均达到0.996 ± 0.001，充分体现了对训练数据的良好拟合。在独立测试集上，尽管模型性能有所下降，但仍保持了合理的泛化能力。其中，CDK扩展与子结构指纹的组合表现最佳，准确率为0.702 ± 0.054，精确率为0.704 ± 0.056，F1分数为0.696 ± 0.057；其次是CDK、CDK扩展与子结构的组合（准确率0.697 ± 0.058，精确率0.697 ± 0.058，F1分数0.692 ± 0.058）；最后是所有指纹的完整组合（准确率0.695 ± 0.044，精确率0.696 ± 0.044，F1分数0.690 ± 0.045）。这些发现表明，合理整合指纹特征能够提升模型的泛化能力，为基于机器学习的药物诱导肺损伤风险预测中的特征选择提供了可靠的基础。根据上述数据，CDK扩展与子结构指纹被选为最终模型的最佳输入。图5a展示了使用CDK扩展指纹和子结构指纹作为输入、未进行交叉验证的最优XGBoost模型的混淆矩阵，其准确率为0.786。尽管该模型的整体表现仅属中等水平，尚未达到完美，但其性能仍可满足实际应用需求。该模型具有足够的稳健性，可作为有效工具，用于对未知化合物中由药物引起的肺损伤进行早期预警与风险评估，并能为日常药事监测工作提供可靠支持。此外，还对XGBoost算法的性能与其他五种算法进行了对比。不同分类机器学习预测模型的最佳参数值见表S2。图5b展示了以CDK扩展指纹和子结构指纹作为输入时，各算法的F1分数对比情况。XGBoost算法表现出卓越的预测性能，验证了其在构建抑制剂构效关系模型中的有效性。因此，XGBoost算法也被用于后续药物性肺损伤活性预测模型的构建。 机器学习模型的应用：2025年获批的小分子药物的安全性预警 模型开发完成后，我们利用最终确定的分类器对2025年经FDA批准的小分子药物进行了应用，以估算其发生药物诱导性肺损伤的概率。该模型共识别出13种化合物，其预测的DLI概率≥0.90，其中5种被归为极高风险（概率≥0.98）。这4种具有代表性的高风险化合物——维莫替尼、孙沃泽替尼、塞瓦贝替尼和宗格替尼如图6所示。在这些候选药物中，维姆塞替尼、孙沃泽替尼和塞瓦贝替尼的预测DLI概率均为0.99（预测非DLI概率为0.01）；而宗格替尼和塞贝特拉司他（未在图6中显示）的预测概率均为0.98（预测非DLI概率为0.02）。这些数值表明，这五种化合物均处于高优先级风险等级，需进一步开展安全性评估。为了将模型预测与真实世界证据相结合，我们开展了系统的文献综述，并查阅了最新的药物警戒报告，以了解与DLI相关的不良反应事件。此次交叉验证确定，已有文献证据表明，Sunvozertinib和Zongertinib与药物诱导的肺损伤存在关联（Abbas等，2025）。相比之下，在分析时并未发现关于Vimseltinib、Sevaber-tinib或Sebetralstat导致肺损伤的经证实的临床报告。值得注意的是，当前缺乏相关报告并不应被解读为这些药物无风险的证据，尤其是对于近期获批且上市后暴露时间有限、随访期较短的药物而言。因此，开展前瞻性监测以及更长期的真实世界安全性跟踪仍十分必要，以进一步完善对这些化合物的风险评估。总体而言，这些发现支持了机器学习模型作为早期预警工具的实用性，可用于优先评估新获批的靶向治疗药物中潜在的肺毒性风险，特别是针对EGFR、HER2及其相关致癌通路的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）。这一发现为临床风险评估和患者监测提供了宝贵参考，同时也为后续临床前研究中优化药物安全性提供了一种强有力的筛选工具。为进一步阐明这些药物导致肺损伤毒性的分子机制，研究人员随后开展了深入的网络毒理学分析。 网络毒理学分析 基于上述发现，孙沃泽替尼和宗格替尼被确定为可能与药物性肺损伤风险相关的潜在药物，尽管其潜在机制分子机制在很大程度上仍不清楚。为填补这一空白，本研究采用网络药理学方法，系统探究了这两种药物引发肺损伤的潜在机制。在药物性肺损伤的各种表型中，间质性肺病最为常见，且临床上报道的与这两种药物相关的肺损伤病例均被诊断为间质性肺病。因此，本研究特别聚焦于孙伏泽替尼和宗格替尼可能通过何种分子机制诱发间质性肺病。经过整合分析，共获得了3728个与疾病相关的靶点，并鉴定出化合物相关靶点与疾病相关靶点之间的303个重叠靶点（图7a）。随后，利用STRING数据库构建了这303个重叠基因的蛋白质-蛋白质相互作用网络，并借助Cytoscape进行可视化，以开展拓扑分析（图7b）。接着，通过蛋白质-蛋白质相互作用网络的拓扑分析，进一步确定了核心靶点（图7c）。根据度、应力、接近中心性和径向性这四个拓扑参数对前20个靶点进行排序后，发现有17个核心靶点：TNF、AKT1、ALB、STAT3、EGFR、SRC、CASP3、BCL2、HSP90AA1、MMP9、NFKB1、ESR1、PPARG、HSP90AB1、IGF1、ERBB2和SIRT1。基因本体论富集分析（图7d）显示，这些靶点主要富集于多个生物过程，包括凋亡过程的负调控、负基因表达调控、磷脂酰肌醇3-激酶信号通路调控、一氧化氮生物合成过程的正向调控、对异生素刺激的响应，以及与细胞增殖和蛋白质复合物组装相关的其他过程。在细胞组分方面，这些靶点主要分布于细胞质、细胞核、核周区域、细胞外区域、膜皱褶及核质中。 在分子功能方面，显著富集的包括酶结合、蛋白质结合、激酶调节活性、DNA结合转录因子结合、一氧化氮合酶调节活性和受体结合等。京都基因与基因组百科全书通路分析（图7e）进一步表明，这些靶点富集于多个与信号传导和疾病相关的通路中。桑基图分析显示，包括CASP3、TNF、ESR1、NFKB1、IGF1、AKT1、BCL2、EGFR、MMP9、ERBB2和SRC在内的关键靶点主要参与了凋亡通路、IL-17信号通路、HIF-1信号通路、内分泌抵抗、表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂耐药、前列腺癌、膀胱癌和基底细胞癌等通路。为进一步评估这些通路与间质性肺病的相关性，我们进行了文献检索和交叉验证。HIF-1多项研究已证实，信号通路在特发性肺纤维化以及合并间质性肺病的肺癌中呈现上调状态（McCall等，2025；Shimoji等，2023），该通路可调控低氧反应、肺上皮细胞异常活化及纤维化进程；抑制这一通路可在小鼠模型中缓解肺纤维化。此外，IL-17信号通路也与多种间质性肺病模型相关，并在颗粒物诱导的肺损伤、特发性肺纤维化组织以及雌激素相关纤维化模型中被激活（Lo等，2022；Zhang等，2022）；同时，IL-17A基因敲除可显著减轻肺损伤和纤维化。另外，与细胞凋亡通路相关的基因，如p53，在系统性硬化症相关间质性肺病中显著富集，这与该疾病病理特征——包括上皮损伤、细胞衰老及生存调控失衡——相吻合（Jung等，2022）。相比之下，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂耐药通路主要与靶向治疗耐药相关；尽管表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂可能引发药物相关性间质性肺病，但目前尚未证实该耐药通路本身直接参与了间质性肺病的内在发病机制（Trapani等，第2024卷）。目前，对于其余富集通路，包括膀胱癌、前列腺癌和内分泌抵抗，尚未报道其与间质性肺病存在直接关联。总之，本研究中鉴定的HIF-1、IL-17和细胞凋亡通路与间质性肺病及肺纤维化的发生和发展密切相关；而其他富集通路则可能主要反映了靶点的多效性特征，或其参与了更为广泛的生物学过程。这些发现为阐明由孙伏赛替尼和宗格替尼引发的间质性肺病的分子机制提供了系统的网络药理学证据。分子对接与分子动力学模拟分析 为了评估两种药物对17个核心靶点（TNF、AKT1、ALB、STAT3、EGFR、SRC、CASP3、BCL2、HSP90AA1、MMP9、NFKB1、ESR1、PPARG、HSP90AB1、IGF1、ERBB2和SIRT1）的结合潜力，我们进行了分子对接研究，结果汇总于表3。两种药物均与所有选定的核心靶点表现出稳定的结合，结合能介于−5.7至−11.0千卡/摩尔之间，表明其具有良好的结合亲和力。值得注意的是，对于大多数靶点，宗格替尼的结合能均低于孙沃泽替尼，这表明宗格替尼的整体结合能力更强。在17个靶点中，MMP9和ERBB2与这两种化合物的结合亲和力最强。具体而言，宗格替尼与MMP9和ERBB2的结合能分别为−12.74千卡/摩尔和−11.41千卡/摩尔，而孙沃泽替尼对应的结合能分别为−11.25千卡/摩尔和−9.044千卡/摩尔。 摩尔，分别。先前的研究表明，MMP9（Corbel 等人，2002）和ERBB2（Tarantino 等人，2021）均与肺毒性的发展密切相关。此外，补充信息中还提供了另外三种经模型预测具有极高风险且尚未见临床报道的化合物——维莫塞替尼、塞瓦贝替尼和塞贝特拉司他——的网络毒理学分析结果（图S1）。这些分析鉴定了18个核心靶点，包括TNF、AKT1、STAT3、ALB、EGFR、HSP90AA1、BCL2、SRC、CASP3、NFKB1、ESR1、HIF1A、MMP9、HSP90AB1、ERBB2、PPARG、PTGS2和SIRT1。值得注意的是，这三种化合物的关键靶点仍包括MMP9和ERBB2，分子对接结果显示它们与这两个靶点均具有良好的结合能力（表S4）。综合上述发现，这些证据支持MMP9和ERBB2在药物诱导性肺损伤中发挥着关键作用。鉴于Sunvozertinib和Zongertinib均已被报道与药物诱导性肺毒性相关，我们进一步开展了100纳秒的分子动力学模拟，以探究这些化合物与两个关键靶蛋白之间的动态稳定性及相互作用模式。对于最优对接复合物，我们分析了其结合模式及相互作用特征，如图8所示。如图8a所示，Sunvozertinib与MMP9的TYR245和ASP235形成了氢键。此外，还观察到疏水相互作用，包括π-π T形、烷基以及π-烷基相互作用，这些相互作用分别与PHE110、PRO240、TYR179和PRO193发生。同时，在Sunvozertinib与THR109、LEU114和LEU187等残基之间也检测到了范德华相互作用。如图8b所示，Zongertinib与MMP9的TYR245、PRO246和MET247形成了氢键。此外，还发现了酰胺-π堆积、π-π堆积、烷基以及π-烷基疏水相互作用，这些相互作用分别与HID226、MET247、HID236、PRO246、VAL223和LEU188发生。另外，还观察到与LEU222、ALA191和TYR248之间的范德华相互作用。如图8c所示，Sunvozertinib与ERBB2的LEU726形成了氢键。同时，还观察到了π-阴离子、烷基以及π-烷基疏水相互作用，这些相互作用分别与ASP812、LEU1012、ARG853和CYS809发生；而范德华相互作用则涉及ARG1010、LEU811和LEU856。如图8d所示，Zongertinib通过π-阳离子、烷基以及π-烷基疏水相互作用与ERBB2发生相互作用，这些相互作用分别与LYS887、ARG853、LEU726、VAL734、LEU856和ALA751发生。此外，还观察到了与VAL725、LEU811和THR866之间的范德华相互作用。随后，这些对接复合物被用于分子动力学模拟，以进一步验证蛋白质与配体之间的结合稳定性。 图9展示了四个分子动力学模拟系统的随时间变化的RMSD曲线。在Sunvozertinib-MMP9系统中，两个系统的RMSD值蛋白质与复合物在40纳秒后趋于稳定，整体波动幅度低于0.9纳米。配体的RMSD始终保持在相对较低的水平（约0.2纳米），表明其构象具有高度稳定性。在Zongertinib-MMP9体系中，蛋白质的RMSD稳定在约0.3纳米左右，而复合物的RMSD虽有小幅波动，但总体仍保持稳定。60纳秒后，配体的RMSD略有升高，但仍处于可接受的波动范围内。在Sunvozertinib-ERBB2和Zongertinib-ERBB2体系中，蛋白质及复合物的RMSD值在模拟初期迅速上升，随后达到平衡状态，最终波动幅度均低于0.35纳米。配体的RMSD同样保持在较低水平，未观察到显著的构象漂移。总体而言，所有体系在100纳秒的模拟过程中均达到了稳定的构象状态，蛋白质骨架及配体的RMSD波动均维持在合理范围内，这表明药物与靶标之间具有良好的结构稳定性。复合物。从稳定阶段选取的轨迹帧用于进行MM-PBSA（分子力学-泊松-玻尔兹曼表面积）分析，以评估与结合相关的能量组分。如表4所示，采用MM/GBSA方法计算了两种化合物与核心蛋白MMP9和ERBB2之间的结合自由能及其各能量组分。范德华能和非极性溶剂化能均为负值，表明它们在驱动结合过程中发挥了主要作用；而极性溶剂化能则为正值。ΔEMMPBSA被用作关键评价指标。结果表明，Sunvozertinib与MMP9和ERBB2的ΔEMMPBSA值分别为−212.681 ± 6.728 kJ/mol和−153.431 ± 5.255 kJ/mol。对于Zongertinib，相应的数值分别为−285.630 ± 2.071 kJ/mol和−159.246 ± 5.270 kJ/mol。结合自由能（ΔGbind）的变化趋势与ΔEMMPBSA一致，这表明这两种化合物均能稳定地与目标蛋白结合。其中，宗格替尼与MMP9的ΔEMMPBSA值最低，表明其结合亲和力最强。 药物性肺损伤（DLI）是一种严重且日益增多的药物不良反应，对用药安全构成重大威胁，并制约着新药研发。目前，DLI的诊断主要依赖于排除法，而现有研究仍缺乏一种整合了预测、验证与机制阐释的全流程方法，使其难以充分用于新药评价。为解决这一问题，本研究整合了FAERS数据库、基于XGBoost的机器学习以及网络毒理学，建立了一个全面的研究框架。具体而言，我们从FAERS数据库中挖掘并标准化了与DLI相关的数据，构建了一个小分子药物数据集；随后，开发并优化了一种DLI预测模型；并通过“药物-靶点-DLI通路”网络，深入探究了高风险药物的分子作用机制。借助这一策略，我们确定MMP9和ERBB2是与Sunvozertinib和Zongertinib肺毒性密切相关的关键靶点；并通过分子对接和分子动力学模拟进一步验证了它们的结合潜力。总体而言，这一框架为DLI风险提供了早期预警工具，并支持更深入的机制研究，为新药研发中的药物安全性评价提供了全新策略，同时也为临床药事监测及未来研究提供了重要依据。与传统的基于细胞或动物的毒性试验相比，这种计算方法能够实现快速、低成本、高通量的筛选，尤其适用于药物安全性的早期评估。然而，本研究仍存在一些局限性。首先，来自FAERS数据库的数据均基于自发报告，因此易受报告偏倚、漏报以及信息缺失的影响。由此，基于该数据集构建的机器学习模型的预测准确性仍有待提升；未来的研究应探索更多策略，以减少假阳性结果及相关问题。