3月6日是世界青光眼日。青光眼由于疾病进程极为缓慢，在很长一段时间后慢慢使得病人失去视力，因此又被称为“视力窃贼”。据文献报道，青光眼是60岁以上人群失明的主要原因之一，也是全球第二位致盲性眼病。尽管该病一线疗法已有多种选择，但患者依从性不高是常见的现象。在诊断率、治疗率、用药依从率均较低的背景下，青光眼治疗领域仍然存在巨大未满足的临床需求。
为应对这一健康挑战，不少创新药研发公司正在开发新一代青光眼治疗产品，一年一次长效疗法、基因疗法、siRNA药物……旨在实现降压效果更好，疗效维持时间更长，安全性更佳，这些都是行业正在努力的方向。
--什么是青光眼？
公开资料显示，青光眼（glaucoma）是一组眼部疾病，可通过损害视神经而导致视力丧失和失明。任何人都可能患上青光眼，尤其是年龄超过60岁或者有青光眼家族史的人，患病风险更高。青光眼通常双眼发病，但是经常先在一侧眼睛表现出来。由于患者起初通常没有任何症状，因此将近50%的患者甚至不知道自己患有青光眼。然而，随着时间的推移，患者可能会从眼睛周边开始慢慢失去视力，若不进行治疗，最终会导致失明。
--那么，人为什么会得青光眼呢？
根据妙佑医疗国际（Mayo Clinic）官网资料介绍，青光眼是视神经受损的结果，这种神经损伤通常与眼内压（IOP）升高有关。通常来说，流过眼睛内部的液体（房水）通过虹膜和角膜交汇处称为小梁网的组织排出。当液体产生过多或引流系统无法正常工作时，液体不能以正常速度流出造成房水积聚，进而导致眼内压升高。
目前，研究已发现了许多与青光眼相关的发病因素，包括眼内压、血管、基因、视神经及其它继发性因素等。根据病因、房角、眼内压描记等情况，临床上又将青光眼分为原发性青光眼、继发性青光眼、先天性青光眼、混合型青光眼等不同类型。其中，常见的原发性青光眼可分为闭角型和开角型，发病原因尚不明确。继发性青光眼主要是由于眼部其他疾病引起，病因较明确。先天性青光眼大多是患儿出生时就已患病。
--ROCK抑制剂、长效疗法等创新疗法已到来
当前，青光眼尚无法治愈，但早期治疗通常可以阻止损害并保护视力。目前认为，降低眼内压的治疗有助于减缓青光眼。临床上常用的治疗方法主要包括：药物、激光治疗和手术。其中，可以降低眼内压的处方眼药水是最常见的药物治疗方法。另外，使用激光治疗和不同类型的手术也可以帮助液体从眼睛中排出。
在药物治疗方面，目前青光眼患者可选的方案较多。其中，通过帮助从眼睛排出液体来降低眼内压的产品有：1）前列腺素类，如拉坦前列素、曲伏前列素、他氟前列素等；2）ROCK抑制剂，如Rhopressa；3）一氧化氮，如Vyzulta；4）缩瞳剂或胆碱能剂，如毛果芸香碱。通过降低眼睛产生的液体起作用的产品有：1）α-肾上腺素受体激动剂，如安普乐定、溴莫尼定；2）β受体阻滞剂，如倍他洛尔、噻吗洛尔；3）碳酸酐酶抑制剂，如多佐胺、布林佐胺。
下面我们将挑选部分近几年已获批上市的产品做介绍。
Vyzulta：Bausch + Lomb公司开发的每日一次单药疗法，在青光眼的治疗上有着双重作用机制。Vyzulta的主要成分之一拉坦前列素酸能作用于葡萄膜巩膜通路，促进房水的排出；该药另一成分丁二醇单硝酸酯则能释放一氧化氮，通过小梁网和许莱姆氏管，促进房水排出。这种双管齐下的疗法在一系列临床试验中得到了验证。2017年11月，该产品在美国获批，成为首款获批上市降低眼压的前列腺素类似物。
Rhopressa：Aerie Pharmaceuticals公司开发的每日一次全新滴眼液，为一款“first-in-class”的Rho激酶（ROCK）抑制剂。它靶向眼内的排水系统小梁网，通过抑制ROCK的活性改善小梁网的通透性，利于房水的排出，从而降低巩膜静脉压。此外，它还可能通过减少眼睛液体的产生来降低眼压。2017年12月，Rhopressa在美国获批，用于治疗罹患开角型青光眼或高眼压的患者，降低他们的眼内压。
Rocklatan：Aerie公司开发的一款ROCK抑制剂与PGA构成的固定剂量组合疗法，由Rhopressa与0.005％前列腺素类似物（PGA）latanoprost构成。前者靶向眼内的排水系统小梁网，后者能通过名为“葡萄膜巩膜通路”的辅助机制，进一步增加眼内液体的排出。2019年3月，Rocklatan获得FDA批准用于降低开角型青光眼或高眼压患者的眼内压。
Durysta：艾尔建（Allergan）开发的一款青光眼长效疗法，一次治疗可维持疗效一年。它可被植入患者眼睛的前房室中，并长期缓慢释放一种名为bimatoprost的前列腺素类似物，以解决患者依从性不强的问题。2020年3月，Durysta在美国获批，成为首款可被生物降解的持续释放植入物，可有效降低开角型青光眼或高眼压症患者的眼压。
在中国，近年来也有青光眼治疗产品获批，比如恒瑞医药首仿药他氟前列素滴眼液于2021年11月获批上市，用于降低开角型青光眼或高眼压症患者升高的眼压。另外，兆科眼科在研管线中也有多个产品即将进入申报上市阶段，既有增加房水排出的前列腺素类药物，也有抑制房水生成的β受体拮抗剂，以及这两种不同作用机制的组合疗法。
--基因疗法等新一代青光眼疗法正在涌现
传统疗法之外，基因疗法的横空出世也让一些眼科疾病患者看到了曙光。2017年，一种名为Luxturna的创新基因疗法在美国获批，用于治疗患有特定遗传性眼疾的儿童和成人患者。这一批准打开了一扇通往基因疗法无限潜力的新大门。目前一些创新药研发公司正在探索基因疗法在青光眼中的治疗效果。
比如，安斯泰来（Astellas）通过收购Quethera公司获得的眼科基因疗法项目，使用重组腺相关病毒载体系统（rAAV）将治疗基因引入目标视网膜细胞，拟用于治疗青光眼。该项目的主要临床前候选药物已经在临床前模型中证明，能显著提高视网膜神经节细胞（RGC）的存活率。
再比如纽福斯生物在研基因疗法NFS-04，旨在利用AAV病毒载体将视神经保护基因递送至视网膜神经节细胞中，减少节细胞的损害并阻止节细胞的死亡，从而起到保护及改善视功能的作用。目前该产品处于临床前研究阶段，拟开发用于治疗以青光眼为代表的视神经损伤类疾病。
此外，还有喜鹊医药、瑞博生物、欧康维视、维眸生物等中国公司正在开发其它新作用机制的创新疗法。其中，喜鹊医药正在开发一种美金刚的硝酸酯衍生物MN-08，目前正在处于临床申报中。它既能可逆性结合NMDA受体，靶向保护眼神经细胞，又能靶向释放一氧化氮，舒张眼小梁网和施勒姆通道，增加房水流出。
瑞博生物正在开发siRNA新药SR061。这是一种治疗视神经损伤类疾病药物，靶向半胱天冬酶2（Caspase 2），适用于包括青光眼在内诸多视神经损伤相关的眼科疾病。SR061通过RNA干扰方式抑制Caspase 2基因的表达，阻止RGC凋亡和继发的轴突退化，保护视力、防止视野进一步恶化，实现视觉神经保护的治疗效果。目前，该产品已在海外完成针对急性原发性闭角型青光眼患者的2a期临床试验，针对青光眼适应症在中国正处于1期临床研究阶段。
欧康维视生物引进了一款新型化学药物NCX470，旨在释放比马前列素及一氧化氮。通过将一氧化氮介导的药效与比马前列素联合，NCX470可以激活眼睛的原生性及继生性房水流出，这种双重作用机制有助于提高眼内压的降低效果。目前，该产品正在中国进行一项治疗开角型青光眼或高眼压症的3期临床研究。
值得一提的是，与高血压的治疗类似，降眼压的药物同样需要长期使用。因此，要改善青光眼的治疗现状，在开发创新疗法和提高诊疗技术的同时，也要加强医生和患者教育，提高疾病知晓率、诊断率、治疗率和长期用药率。
参考资料：
[1] 美国国立卫生研究院（NIH）官网. From https://www.nei.nih.gov/learn-about-eye-health/eye-conditions-and-diseases/glaucoma
[2] 妙佑医疗国际（Mayo Clinic）官网. From https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/glaucoma/symptoms-causes/syc-20372839
[3]中国青光眼指南(2020年)[J].中华眼科杂志,2020,56(08):573-586.
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