Ispectamab

2023年6月25日，智慧芽新药情报库正式发布最新管线及专利调研报告《BCMA抑制剂的管线及专利调研报告》（以下简称“报告”）。报告共分为靶点简介、管线药物、专利分析、总结四部分。在“管线药物”部分，先对“全球管线药物概况’进行了统计，包括靶点、适应症、药物类型、临床试验的国家/地区、研发进度五方面的分布特点，并汇总了在中国开展研究的BCMA靶向药物信息，最后解析了已上市的4款靶向药物。在”专利分析“部分，先统计了全球专利分布特点，后对Top 1 专利申请机构BMS的专利进行了较为详细的分析。报告全文限时免费阅读下载，了解详情请点击下方图片。一、靶点简介1.1靶点的结构与表达B细胞成熟抗原（B cell maturation antigen，BCMA），又称CD269、TNFRSF-17，由2.92-kb TNFRSF17基因编码，该基因由3个外显子和2个内含子组成（图1）[1]。BCMA是一种含有184个氨基酸的20.2-kDa III型跨膜糖蛋白，与其他两个TNFR超家族成员，B细胞激活因子受体（BAFF-R）和TACI（又称CD267），协同调节B细胞的增殖、成熟和存活，以及向浆细胞（plasma cells, PCs）的分化[2-8]。与BAFF-R和TACI不同，BCMA几乎只在浆母细胞(plasmablasts)[9]和PCs[10]上表达。在一些记忆B细胞和浆细胞样树突状细胞上也可微弱检测到[11]。BCMA在幼稚B细胞、造血干细胞中检测不到，在大多数正常非血液组织中也检测不到，除了睾丸、气管和一部分胃肠道等，这些器官由于含有PCs而可以检测到[12]。图1   BCMA基因和蛋白1.2靶点的信号通路BCMA有两个激动剂配体（图2）：增殖诱导配体（APRIL）和B细胞激活因子（BAFF），主要由骨髓基质细胞、破骨细胞和巨噬细胞以旁分泌的方式在骨髓中分泌。APRIL对BCMA的亲和力比BAFF高得多，它也与TACI结合，而BAFF对BAFF-R的选择性更强。随后，异常浆细胞，如多发性骨髓瘤（MM）细胞中的多种生长和存活信号级联被激活，最常见的是通过NF-κβ，导致抗凋亡蛋白的上调和细胞粘附分子、血管生成因子和免疫抑制分子的产生。这些导致MM细胞的存活率增加。膜上的BCMA可被γ-分泌酶切割并以可溶性BCMA（sBCMA）的形式释放到血浆中。sBCMA可以与APRIL和BAFF结合，这可能会干扰BCMA信号通路的激活。在MM患者中，血清APRIL和BAFF水平比健康对照组升高约5倍[13]，并且MM分期越晚期，检测到的配体浓度越高[14]。图2 BCMA的信号通路[1]二、管线药物2.1全球BCMA管线药物概况靶点分布：根据智慧芽新药情报库数据对BCMA靶向药物的具体靶点进行统计，在165款管线药物中，97款为针对BCMA单一抗原的靶向药，占总管线药物的58.8%，其次为BCMA+CD3双特异性靶向药，共22款。适应症布局：由于BCMA高度限制性表达于浆母细胞和PCs，且在MM患者中，BCMA在PCs上过表达，早期研究显示，抗BCMA抗体在体外对MM细胞具有强大的细胞毒性，基于诸如此类的研究，各研发机构纷纷布局MM，导致BCMA靶向药物的适应症分布高度集中，造成资源的浪费。药物类型：目前，多种创新的BCMA靶向治疗方式，包括抗体偶联药物( ADC )、 CAR -T细胞和双特异性T细胞接合器(Bispecific T cell engager, BiTE) (图3 )，正在积极进行临床开发。其中以CAR-T为主，共有91个，占总管线药物的55%。  图3 排名前十的药物类型及其药物所属研发阶段的分布临床试验的国家/地区分布（图4）：全球共开展357项关于BCMA药物的临床试验，一些有实力的药企出于未来在多国上市或其他考量，采取国际多中心的临床试验方案。所以按照国家为单位进行统计时，会切割这类试验项目，最终统计得到1192项。这其中有155项在中国开展，位列全球第一（13%）；之后是美国，共开展147（12%）项试验。若不考虑人口基数，则中国BCMA靶向药物的研发竞争性较其他国家激烈，然而一旦有药物在中国上市，其面临的适用人群、市场规模也更大。  图4   BCMA药物的全球临床试验国家/地区分布三、专利分析3.1全球BCMA相关专利分布特点的统计结果在智慧芽新药情报库→“专利检索”板块→“靶点”栏，输入关键词“BCMA”，检索后共得到11,676条医药类专利信息，现基于这些信息对全球专利的申请/授权趋势、简单法律状态、国家/地区、治疗领域进行统计。申请/授权趋势：图5，从申请时间维度分析，近20年对于CBMA的专利申请在2020年之前呈增长态势，2020年达到专利申请高峰，为2028项，但2021年有所减少，2022年腰斩。授权率最高峰出现在2015年，为48.7%，专利授权量在2016年达到高峰，为260项（当前暂列第一，因为大部分专利尚处于审查状态），但随后授权量并没有随着申请量的猛增而升高，侧面反应出随着BCMA赛道逐渐拥挤，研发管线间的差异化减弱。（对简单法律状态、国家/地区分布、治疗领域分布的统计请见报告）图5   近20年专利申请/授权趋势（如果2012年专利申请在2014年获得授权，授予的专利将在2012年专利申请中以绿色显示）3.23.Top 1 专利申请机构BMS的专利分析3.2.1  BMS专利统计概况据统计，当前TOP10专利申请机构（图6）依次为Bristol Myers Squibb Co.（881项）、Amgen, Inc.（577项）、Novartis AG （538项） 、University of Pennsylvania （300项） 等9个外国机构及1个中国机构杭州多禧生物科技有限公司（167项） 。其中第三、第四个机构合作最为紧密，涉及的专利多达255项。图6 Top 10 专利申请机构合作概况申请量最高的BMS除独立申请七百多项专利外，另有一百多项与其他机构合作。专利申请时间集中于近10年（图7），2018年达到高峰，为190项，授权量高峰出现在2016年，为27项。图7   BMS近10年BMCA相关专利申请/授权趋势（统计逻辑与图3-1一致）当前BMS共布局8款BCMA靶向药物（图8），包括已获批的Idecabtagene Vicleucel（艾基维仑赛），处于临床2期的Anti-BCMA CAR T-cell Therapy(Juno Therapeutics, Inc.)，处于临床1期的CC-92328、CC-98633、JWCAR-129和临床前的Ispectamab，这些药物的核心专利信息及详细分析请见报告。  图8 BMS主要开发靶点四、总结首先，在临床疗效方面，从多个临床试验结果可以看出，无论药物类型是CAR-T、ADC，还是双抗，BCMA靶向药对R/RMM均具有显著的临床疗效。当前已获批的4款药物中Teclistamab、Ciltacabtagene autoleucel、Idecabtagene Vicleucel均获得过FDA“突破性疗法“的认定，Belantamab mafodotin被FDA纳入“加速批准”程序，表明BCMA的这条信号通路不仅跟疾病相关，跟同适应症药物相比更具“优效性”。但当前有关BCMA靶向药物的开发，其药物类型、适应症高度集中于CAR-T、MM，机构间重叠度高，赛道竞争较为激烈。点击图片，直达获取报告全文 👇👇👇  参考文献：1.Yu B, Jiang T, Liu D. BCMA-targeted immunotherapy for multiple myeloma. J Hematol Oncol. 2020 Sep 17;13(1):125. doi: 10.1186/s13045-020-00962-7. PMID: 32943087; PMCID: PMC7499842. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7499842/pdf/13045_2020_Article_962.pdf2.Coquery CM, Erickson LD. Regulatory roles of the tumor necrosis factor receptor BCMA. Crit Rev Immunol. 2012;32(4):287–305.3.Marsters SA, et al. Interaction of the TNF homologues BLyS and APRIL with the TNF receptor homologues BCMA and TACI. Curr Biol. 2000;10(13):785–8.4.Gross JA, et al. TACI and BCMA are receptors for a TNF homologue implicated in B-cell autoimmune disease. Nature. 2000;404(6781):995–9.5.Thompson JS, et al. BAFF binds to the tumor necrosis factor receptor-like molecule B cell maturation antigen and is important for maintaining the peripheral B cell population. J Exp Med. 2000;192(1):129–35.6.Sasaki Y, et al. TNF family member B cell-activating factor (BAFF) receptor-dependent and -independent roles for BAFF in B cell physiology. J Immunol. 2004;173(4):2245–52.7.Seshasayee D, et al. Loss of TACI causes fatal lymphoproliferation and autoimmunity, establishing TACI as an inhibitory BLyS receptor. Immunity. 2003;18(2):279–88.8.Darce JR, et al. Divergent effects of BAFF on human memory B cell differentiation into Ig-secreting cells. J Immunol. 2007;178(9):5612–22.9.Avery DT, et al. BAFF selectively enhances the survival of plasmablasts generated from human memory B cells. J Clin Invest. 2003; 112(2):286–97.10.O'Connor BP, et al. BCMA is essential for the survival of long-lived bone marrow plasma cells. J Exp Med. 2004;199(1):91–8.11.Tai YT, et al. Novel anti-B-cell maturation antigen antibodydrug conjugate (GSK2857916) selectively induces killing of multiple myeloma. Blood. 2014;123(20):3128–38.12.Carpenter RO, et al. B-cell maturation antigen is a promising target for adoptive T-cell therapy of multiple myeloma. Clin Cancer Res. 2013;19(8):2048–60.13.Moreaux J, et al. BAFF and APRIL protect myeloma cells from apoptosis induced by interleukin 6 deprivation and dexamethasone. Blood. 2004;103(8):3148–57.14.Pan J, et al. Characteristics of BAFF and APRIL factor expression in multiple myeloma and clinical significance. Oncol Lett. 2017;14(3):2657–62.版权声明：本报告版权由智慧芽所有，未经智慧芽授权不得转载、摘编或利用其它方式使用。已获授权的应在授权范围内使用，并注明来源，违反上述声明者，智慧芽将追究其相关法律责任。授权相关事宜请联系：phs@patsnap.com