8.16号，信达生物官宣，抗PCSK9单抗信必乐获批，用于治疗原发性高胆固醇血症（包括杂合子型家族性和非家族性高胆固醇血症）和混合型血脂异常的成人患者，成为国内首个撞线的PCSK9单抗。PCSK9全称前蛋白转化酶枯草溶菌素9/Kexin9型，靶向它的抑制剂可阻止LDL-R降解，促进LDL-C清除，发挥降脂作用。此时距离全球首个PCSK9单抗-Repatha（Evolocumab）上市已过去8年，Evolocumab皮下注射剂是由安进开发的全人源化的PCSK9单抗，2021年全球销售额达11.69亿美金，2022年销售额近13亿美金，标志该Class首次跨入十亿美金俱乐部。同时代成长的另一款赛诺菲和再生元开发的单抗-Praluent（Alirocumab），2022年全球销售额达8.68亿美金。信必乐的获批主要基于3项注册临床，CREDIT-1、CREDIT-2和CREDIT-4，相较安慰剂，信必乐可降LDL-C较基线降低近60%，与Repatha和Praluent结果数值可比。传统的降脂药包括他汀类、麦布类，他汀是降脂的基石用药，也成就了一代药王-辉瑞的立普妥（阿托伐他汀），JAMA一篇文章总结了这三类药物对各个血脂指标的影响。目前所有获批靶向PCSK9的单抗用法大多为每2-4周给一次皮下针，对一种需要长期服药的慢病来说，远远还不够，不够满足各类患者需求，于是Alnylam/诺华的Inclisiran应运而生。Inclisiran皮下注射剂是由Alnylam/诺华开发的靶向PCSK9的RNAi疗法，EU最早于2020.12.11批准用于降脂，幸运的是，昨晚诺华官宣，这款产品正式在国内获批，作为辅饮食的辅助疗法，用于治疗成人原发性高胆固醇血症（杂合子型家族性和非家族性）或混合型血脂异常患者，商品名为乐可为。适应症同信达，诺华更高调喊出“轻松达标，一年两次”的口号，相比2-4周一次，半年一次的给药频率着实令人心动。最初FDA基于LDL-C降低的替代终点批准Inclisiran，FDA说明书还在强调其对于心血管疾病发病率和致死率的影响还未被证实，很庆幸，去年AHA诺华最新的长期证据表明，Inclisiran可以显著降低心血管风险，FDA最新的说明书中已经去掉了这点提醒，2022年全球销售额高达1.12亿美金，快速放量。如今国内获批，可以说是大树底下好乘凉，长期证据已经完全验证Inclisiran的心血管获益。但我们同时需要注意，对于这样一款RNAi疗法，FDA说明书中明确要求医疗卫生专业人士进行注射。这只是Inclisiran的开始，目前Inclisiran全球进行中临床研究共22项，其中3期13项，包括一级预防和二级预防ASCVD、单药一线原发性高胆固醇血症（扔了他汀）、非器质性冠脉疾病斑块影响、炎性标志物的影响、心血管疾病患者心血管事件的影响..企图撼动他汀基石地位。这也仅仅是PCSK9的开始，不得不说，在老靶点进一步开发上创新性是走在前面的，首先是Alnylam/诺华的 RNAi疗法，极大延长给药时间，降低给药频率，一年仅需两针；然后就是MK-0616，从注射变口服，每日一次（IIb期给药方法）。今年3月份，默沙东公布其口服PCSK9抑制剂MK-0616-IIb期临床成功，满足给药顺应性需求。MK-0616在第8周 LDL-C 相对于基线降低60.9%，降LDL-C作用呈剂量依赖性，在8周治疗和额外8周随访期间耐受性良好。血脂、心血管领域，PCSK9从单抗到RNAi到口服，近年在肿瘤领域以及皮肤领域也有新的发展。抑制PCSK9可以增强ICI作用，这种作用独立于降LDL-C作用，而是通过干扰MHC-I的循环发挥作用，进一步研究发现，无论是敲除PCSK9基因还是使用中和抗体都可以增加肿瘤细胞表面MHC-I分子表达，为增效肿瘤免疫治疗提供理论基础，这种联合相比其它联合可能更有安全性上的优势；同样有研究显示，抑制PCSK9与降低银屑病风险相关，而这种作用似乎也不仅限于其降LDL-C作用。靶向PCSK9，信达的已经获批上市，君实/康方/恒瑞都处于注册期，都是单抗类药物。除去这4家，还有7个产品处于pipeline，包括天广实的MIL 86（单抗，II期），信立泰的SAL-003（单抗，I期），瑞博的RBD-7022（siRNA，I期），天士力的B-1655（单抗，I期），Affiris的ATH-04（以肽为基础的疫苗，I期），浙江京新的JX-7002（临床前）和Risen (Suzhou) Pharma Tech的RP-910（小的干扰RNA，临床前）。
