作者: Zhou, Guizhen ; Wu, Shuyao ; Lin, Mengjia ; Ding, Chunyong ; Xiao, Xuanzheng ; Ye, Youqiong ; Liu, Xiaogu ; Xu, Ke ; Guo, Rey-Ting ; Yuan, Kun ; Zhai, Xiaotong ; Li, Na ; Jin, Jianping ; Zhao, Huixin ; Wu, Jun ; Lian, Zhengke ; Liu, Mingyao ; Xia, Xinting ; Pang, Xiufeng ; Bao, Rujuan ; Min, Jian ; Li, Dali ; Ma, Buyong ; Hu, Longmiao ; Shen, Panpan ; Feng, Juanjuan ; Gong, Xinqi ; Li, Kangkang ; Zhang, Ao ; Hu, Kewen ; Wu, Zhengzhen ; Shi, Xinyi ; Tang, Weiying ; Zhang, Sulin

KRAS remains a challenging therapeutic target with limited effective inhibitors currently available. Here, we report the discovery of MCB-294, a potent dual-state pan-KRAS inhibitor capable of binding both the active (GTP-bound) and inactive (GDP-bound) forms of KRAS. MCB-294 engages the switch-II pocket through a water-mediated hydrogen-bond network and selectively inhibits KRAS over NRAS and HRAS. It effectively suppresses oncogenic KRAS signaling, inhibits the growth of KRAS-dependent cancer cells and patient-derived organoids, and reduces tumor progression in multiple preclinical models. MCB-294 also demonstrates superior activity compared to the inactive-state selective pan-KRAS inhibitor Bl-2865 and the KRAS^G12D inhibitor MRTX1133. Building upon MCB-294 as a pan-KRAS-targeting warhead, we further develop MCB-36, a von Hippel-Lindau (VHL)-recruiting pan-KRAS degrader that induces sustained KRAS degradation. Notably, both MCB-294 and MCB-36 effectively suppress KRAS^G12C inhibitor-resistant cancer cells and remodel the tumor immune microenvironment. These findings highlight a promising therapeutic strategy for broadly targeting KRAS-driven tumors and overcoming drug resistance.

2025-03-17·JOURNAL OF CLINICAL INVESTIGATION

Targeting ubiquitin-independent proteasome with small molecule increases susceptibility in pan-KRAS–mutant cancer models

Article

作者: Ren, Wenjie ; Gong, Shuangming ; Li, Kun ; Lee, Patrick Kh ; Shen, Juwen ; Peng, Zhuoya ; Zhang, Lu ; Wang, Yuhan ; Zhang, Shaoying ; Yang, Bo ; Li, Mengjuan ; Liu, Lin ; Yang, Huaiyu ; Liu, Yun ; Li, Lei ; Shen, Shihui ; Zhang, Bianhong ; Zhao, Mengting ; Zhang, Qiansen ; Zhu, Enhao ; Cao, Siyuan ; Chen, Hansen ; Gai, Conghao ; Chen, Hui

Despite advances in the development of direct KRAS inhibitors, KRAS-mutant cancers continue to exhibit resistance to the currently available therapies. Here, we identified REGγ as a mutant KRAS-associated factor that enhanced REGγ transcription through the KRAS intermediate NRF2, suggesting that the REGγ-proteasome is a potential target for pan-KRAS inhibitor development. We elucidated a mechanism involving the KRAS/NRF2/REGγ regulatory axis, which links activated KRAS to the ATP- and ubiquitin-independent proteasome. We subsequently developed RLY01, a REGγ-proteasome inhibitor that effectively suppressed tumor growth in KRAS-mutant cancer models and lung cancer organoids. Notably, the combination of RLY01 and the KRASG12C inhibitor AMG510 exhibited enhanced antitumor efficacy in KRASG12C cancer cells. Collectively, our data support the hypothesis that KRAS mutations enhance the capacity of the REGγ-proteasome by increasing REGγ expression, highlighting the potential of ubiquitin-independent proteasome inhibition as a therapeutic approach for pan-KRAS-mutant cancers.

2024-06-01·Cancer letters

Site-specific mutagenesis screening in KRAS mutant library to uncover resistance mechanisms to KRASG12D inhibitors

Article

作者: Kiwook Kim ; Taeyul K. Kim ; Yoon Dae Han ; Jeesoo Choi ; Eunhye Jeon ; Taebo Sim ; Hui Kwon Kim ; Kyung-A Kim ; Jiyun Kim ; Juyeong Park ; Han Sang Kim ; Ju-young Shin

KRAS plays a crucial role in regulating cell survival and proliferation and is one of the most commonly mutated oncogenes in human cancers. The novel KRAS^G12D inhibitor, MRTX1133, demonstrates promising antitumor efficacy in vitro and in vivo. However, the development of acquired resistance in treated patients presents a considerable challenge to sustained therapeutic effectiveness. In response to this challenge, we conducted site-specific mutagenesis screening to identify potential secondary mutations that could induce resistance to MRTX1133. We screened a range of KRAS^G12D variants harboring potential secondary mutations, and 44 representative variants were selected for in-depth validation of the pooled screening outcomes. We identified eight variants (G12D with V9E, V9W, V9Q, G13P, T58Y, R68G, Y96W, and Q99L) that exhibited substantial resistance, with V9W showing notable resistance, and downstream signaling analyses and structural modeling were conducted. We observed that secondary mutations in KRAS^G12D can lead to acquired resistance to MRTX1133 and BI-2865, a novel pan-KRAS inhibitor, in human cancer cell lines. This evidence is critical for devising new strategies to counteract resistance mechanisms and, ultimately, enhance treatment outcomes in patients with KRAS^G12D-mutant cancers.

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项与 pan-KRAS抑制剂(恒瑞医药) 相关的新闻（医药）

2026-05-29

·药事纵横

攻克RAS：从精准狙击到无差别轰炸，panRAS能否打破靶向治疗的耐药魔咒？

在肿瘤靶向治疗的历史长河中，RAS基因突变一直被视为难以逾越的“不可成药”鸿沟。直到KRAS G12C抑制剂的横空出世，这道坚冰才被彻底打破。然而，当我们在G12C这一亚型上尝到甜头后，临床现实的骨感迅速显现：靶内突变、旁路激活、亚型代偿……精准打击的代价，往往是更为狡猾的耐药反扑。面对这一困局，RAS抑制剂的研发逻辑正在发生一场深刻的范式转移——从单点突破走向广谱覆盖。突变选择性、同工型选择性以及泛RAS抑制，这三条路线不仅代表了药物化学设计的演进，更折射出肿瘤治疗中关于“覆盖广度与毒性深度”的思辨。一、精准的代价：突变选择性抑制剂的耐药泥沼最初的主流思路是“突变选择性”抑制，即只针对特定突变亚型（如G12C、G12D）开火，力求最大限度地避开野生型RAS，从而将脱靶毒性降至最低。这种策略的逻辑极其优雅：肿瘤细胞依赖特定突变驱动，而正常细胞不需要，理论上可以实现完美的治疗窗口。在G12C领域，我们已经见证了OFF抑制剂的辉煌，但肿瘤细胞内G12C依然以结合GTP的ON构象为主，这催生了ON或ON/OFF双态抑制的需求。elironrasib（RMC-6291）通过三元复合体路线占据switch I/II区域，BBO-8520则通过结合Switch-II口袋实现双态抑制，它们在OFF耐药模型中展现了生命力。在占比高达28%的G12D突变中，战况同样焦灼。MRTX1133作为早期的OFF抑制剂因药代动力学折戟，而三元复合体路线的zoldonrasib（RMC-9805）、双态抑制剂（GFH375、HRS-4642）以及PROTAC降解剂ASP3082正在前赴后继。至于总体第二常见的G12V及其他罕见突变，目前仍主要依赖Revolution的三元复合体平台（如RMC-5127、RMC-0708、RMC-8839）进行艰难探索。然而，突变选择性抑制的阿喀琉斯之踵在于其“过度精准”。肿瘤基因组的异质性和不稳定性，使得靶内改变（如二次突变导致药物无法结合）或旁路激活（如上游RTK异常或下游MEK/ERK变异）成为必然。当你堵死了一扇窗，肿瘤总能凿开另一堵墙。图1.Pan-RAS(ON)抑制剂作为下一代ADC有效载荷二、折中与妥协：panKRAS的防守反击为了扩大覆盖人群并延缓耐药，研发视角自然延伸至“同工型选择性”（panKRAS）。其核心诉求是：覆盖多种KRAS突变及野生型，同时放过NRAS和HRAS。在RAS家族中，KRAS承担了约90%的致病突变。从生物学代偿机制来看，如果只抑制KRAS，肿瘤细胞是否会通过上调NRAS或HRAS来维持RAS/MAPK通路的激活？这是panKRAS必须回答的问题。尽管存在潜在的亚型代偿风险，但panKRAS策略认为，牺牲对NRAS/HRAS的抑制，可以换取系统毒性的显著降低，这是一笔划算的交易。表1.部分在研panKRAS抑制剂目前，BI-3706674（OFF状态）、AMG410（ON/OFF双态）、ERAS-4001（三元复合体）等分子正在验证这一假设。国内药企也迅速跟进，百济的BG-53038、正大天晴的TQB3205、加科思/AZ的JAB-23E73均已步入临床。panKRAS是一种防守反击的策略，它在覆盖主流人群与控制毒性之间寻找平衡点，但它依然没有彻底斩断RAS通路代偿的可能。三、终极武器：panRAS的无差别轰炸与毒性悬崖如果说突变选择性是狙击枪，panKRAS是区域封锁，那么泛RAS抑制就是无差别轰炸。panRAS将KRAS、NRAS、HRAS及野生型RAS一并纳入射程，其初衷极为明确：彻底封死RAS通路的所有逃生舱，不仅覆盖最广的突变人群，更直接抑制NRAS/HRAS代偿与RTK反馈回弹，实现通路的深度阻断。但这种极致的阻断力度，也让panRAS走在毒性悬崖的边缘。正常组织同样高度依赖RAS/MAPK信号维持生理功能，尤其是皮肤和胃肠道上皮细胞。如何在这种“泛抑制”中剥离出治疗窗口，是panRAS策略成败的关键。 daraxonrasib（RMC-6236）是目前panRAS领域最耀眼的明星。作为三元复合体/分子胶路线的代表作，它已推进至胰腺癌III期临床，并斩获FDA局长国家优先审评券（CNPV）。RMC-6236的成功不仅验证了panRAS的疗效潜力，也向业界宣告：只要在剂量和给药方案上精雕细琢，panRAS的毒性是可管理的。此外，ERAS-0015和劲方医药的GFH547等也在暗自角力，试图在广谱与安全之间找到更优解。图2. RMC-6236与Pan-RAS (ON)分子胶载荷的亲和力及体外抗肿瘤活性对比分析四、范式再进化：ADC化破局，panRAS的“精确制导” 尽管小分子panRAS抑制剂在临床上取得了进展，但“毒性与疗效”的博弈依然紧绷。有没有一种方法，既能发挥panRAS对通路的彻底阻断优势，又能规避其全身性的系统毒性？阿诺医药在2025 AACR NCI EORTC会议上交出了一份极具想象力的答卷：Pan-RAS(ON) ADC药物AN4035。将panRAS抑制剂作为ADC的载荷，这不仅是技术的组合，更是底层逻辑的颠覆。首先，这解决的是“靶向药靶向性不足”的问题。传统小分子panRAS抑制剂口服后全身分布，不可避免地伤及正常组织。而ADC通过抗体引导，将载荷直接递送至肿瘤微环境。阿诺医药选择了CEACAM5作为靶点，这是一种在多种上皮源性肿瘤中高表达的抗原，为panRAS载荷的精准释放提供了地理坐标。其次，载荷机制的巧思。AN4035的载荷机制与RMC-6236相近，属于分子胶机制，通过招募呈递蛋白cyclophilin A，实现对激活态RAS蛋白（ON状态）的特异性靶向与抑制。更令人瞩目的是，其体外抑制活性显著优于RMC-6236，对KRAS G12C、G12D、G12V及野生型均有强效作用。这意味着，一旦载荷在胞内释放，它将化身为一台无差别的RAS绞肉机，彻底切断肿瘤的信号命脉。图3 AN4035药物结构特征第三，释放动力学与旁观者效应的再平衡。传统的TOP1i（拓扑异构酶抑制剂）ADC载荷释放后容易快速扩散到胞外，导致全身毒性且对邻近肿瘤细胞杀伤有限。而AN4035的载荷在2小时即可在阳性肿瘤细胞内检测到，且主要在胞内富集。这种“驻留”特性，不仅减少了游离载荷带来的系统毒性，还赋予了其比TOP1i更强的旁观者效应——当肿瘤细胞死亡崩解后，高浓度的载荷释放到局部微环境，能对周边异质性的肿瘤细胞（哪怕是不同RAS突变或野生型）进行二次收割。临床前数据印证了这一逻辑的威力。在KRAS G12D突变的HPAC和CL40模型中，AN4035优于Topo1i ADC；在26种PDX模型中，CRC（结直肠癌）和PDAC（胰腺导管腺癌）的ORR更是达到了惊人的80%以上，非小细胞肺癌（NSCLC）约50%。图4. AN4035在不同瘤种中展示出良好的药效活性但最令人振奋的，是其毒理学数据的反转。作为单药小分子时最令人头疼的皮肤和胃肠道毒性，在ADC化后似乎被奇迹般地规避了。NHP（非人灵长类）HNSTD大于30mpk，半衰期8-10天，且未观察到皮肤和胃肠道毒性。这背后的原因并不难理解：载荷被牢牢锁在ADC的连接子上，只有在CEACAM5阳性的肿瘤细胞内才被切割释放；少量进入血液循环的原型ADC，其载荷处于非游离状态，无法发挥分子胶的招募作用，从而保护了正常的皮肤和肠道上皮。五、从机理到临床：RAS抑制的终局之战回顾RAS抑制剂的三类策略，我们实际上在目睹一场肿瘤治疗认知的螺旋式上升。从“突变选择性”追求极致的安全但易耐药，到“panKRAS”试图在广谱与毒性间折中，再到“panRAS”追求通路的绝对阻断但面临毒性悬崖，最后到“Pan-RAS ADC”用靶向递送解绑系统毒性。这条演进路径的本质，是我们在不断寻找扩大治疗窗口的新维度。小分子panRAS（如RMC-6236）的III期临床结果，将决定纯粹的通路阻断在实体瘤中的天花板高度；而Pan-RAS ADC（如AN4035）的后续临床转化，则可能开启一种全新的治疗范式——用抗体的“准星”克服载荷的“毒性”，用载荷的“广谱”克服肿瘤的“异质”。未来，panRAS的竞争将不再局限于分子结合口袋的拼杀，而是递送策略、释放动力学与分子胶机制的全面比拼。劲方医药等国内创新力量在这一领域的快速跟进，也预示着中国在首创机制药物研发上，正从跟随者变为并跑者。 RAS这座高山，我们已攀登至半。前路依然充满未知，但有一点是确定的：在广谱覆盖与毒性控制的博弈中，谁掌握了更精妙的平衡术，谁就将主宰RAS靶向治疗的下一个十年。参考文献： 1.Jayachandran P, Elliott A, Soni S, Battaglin F, Mittal P, Algaze S, Lo JH, Yang Y, Ashouri K, Roussos Torres ET, Zhang W, Millstein J, Zhang L, Yu J, Lenz HJ. Pan-RAS inhibitors and polo-like kinase 1: promising targets in colorectal cancer. Oncogene. 2025 Aug;44(30):2565-2573. doi: 10.1038/s41388-025-03484-z. 2.Pfeil AJ, Zhang T, Cheng R, Mattar MS, Gomez Marti JL, Gili L, Lai R, Khodos I, Master RP, Dix JM, Gazzo A, Arbour KC, de Stanchina E, Febres-Aldana CA, Ladanyi M, Yang SR, Somwar R. RRAS and RRAS2 Mutations Are Recurrent Oncogenic Drivers in Lung Cancer and Are Sensitive to the Pan-RAS Inhibitor RMC-6236. Clin Cancer Res. 2026 Apr 1;32(7):1362-1375. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-25-2734. 3.Filis P, Salgkamis D, Matikas A, Zerdes I. Breakthrough in RAS targeting with pan-RAS(ON) inhibitors RMC-7977 and RMC-6236. Drug Discov Today. 2025 Jan;30(1):104250. doi: 10.1016/j.drudis.2024.104250. 4.Killock D. Pan-RAS inhibitor daraxonrasib shows promise in pancreatic cancer. Nat Rev Clin Oncol. 2026 May 14. doi: 10.1038/s41571-026-01162-x. 5.Welsch ME, Kaplan A, Chambers JM, Stokes ME, Bos PH, Zask A, Zhang Y, Sanchez-Martin M, Badgley MA, Huang CS, Tran TH, Akkiraju H, Brown LM, Nandakumar R, Cremers S, Yang WS, Tong L, Olive KP, Ferrando A, Stockwell BR. Multivalent Small-Molecule Pan-RAS Inhibitors. Cell. 2017 Feb 23;168(5):878-889.e29. doi: 10.1016/j.cell.2017.02.006. 6.Swales L, Mathieu JRR, Ducreux M, Jaulin F, Boilève A. Pan-RAS inhibitor after KRASG12C treatment in pancreatic cancer? Eur J Cancer. 2025 Jul 25;225:115588. doi: 10.1016/j.ejca.2025.115588. 作者：栗雅，主要从事药物质量控制与分析检测等方面工作。立即扫码加入药事纵横交流群

2026-05-25

·研发客

300多亿美元当红Biotech，遇上中国劲敌？

// • 德昇济的靶向KRAS OFF（失活）状态的KRAS抑制剂单药治疗ORR、mPFS等数据在同类竞品中脱颖而出； • 在分子的靶点结合机制上取得突破，并在临床结果上得到疗效的验证； • 德昇济还在着手布局同时靶向ON与OFF构象的G12D抑制剂，G12V也在考虑中； • CEO陈之键博士认为，在胰腺癌领域，待高效的G12D抑制剂获批后，pan抑制剂市场将面临较大调整。最近一款名为daraxonrasib（RMC-6236）的pan-RAS抑制剂在资本市场炸出一个传奇：研发公司Revolution凭借它在不到一年时间里，股价从40美元猛涨至最高155美元，市值狂涨近四倍，一度逼近330亿美元。但来自中国的德昇济医药（D3 Bio）却带来另一种声音： “针对具有特定肿瘤驱动突变的癌症，我们认为泛靶点（Pan）抑制剂不一定是最优策略。Pan抑制剂的主要挑战在于选择性不足，而选择性问题往往与毒性密切相关。通常是在难以开发出高选择性抑制剂的情况下，pan抑制剂才会成为一个选择。” 德昇济的KRAS G12C抑制剂elisrasib（D3S-001）在上个月AACR大会上亮出一连串数据，显示更高的缓解率，更长的生存期，更好的安全性，即使脑转移和对一代KRAS抑制剂耐药的难治人群，也能从中获益。 elisrasib凭什么脱颖而出？这款靶向KRAS OFF（失活）状态的抑制剂为何对上最新的ON及ON/OFF抑制剂也毫不逊色？pan RAS抑制剂的机会在哪里？KRAS赛道未来研发趋势会如何？带着一系列问题，研发客专门采访了德昇济医药创始人、董事长兼CEO陈之键博士。陈之键博士临床数据大比拼胰腺癌：ORR翻倍，PFS比竞品OS还长先来看看Revolution被视为“史诗级”突破的III期数据：在既往接受过治疗的转移性胰腺癌患者中，daraxonrasib单药治疗（300mg每日一次）的中位总生存期（OS）为13.2个月，相比化疗组（mOS 6.7个月）几乎翻了一倍。而在另一项针对胰腺癌一线治疗的临床试验中，daraxonrasib单药及与化疗联用的总缓解率（ORR）分别为47%（n=40）和58%（n=38）。根据德昇济最新公布的I/II期数据，在KRAS G12C突变的2L+胰腺癌患者中（n=23），elisrasib在Ⅱ期推荐剂量下（600mg每日一次）单药治疗的ORR达到65.0%，中位无进展生存期（mPFS）为13.5个月，12个月OS率为94.4%。 “在已公开数据中，elisrasib在经治患者人群中观察到较高的ORR及较长的PFS表现。与当前已报道的同类研究结果（包括daraxonrasib等）相比，其疗效指标极具说服力且处于较优区间，提示具有相当的竞争力。但由于它们是不同研究之间的比较, 各研究在患者基线特征、治疗线数及试验设计等方面存在一定程度差异，数据解读需谨慎。”陈之键说。他进一步表示：“在胰腺癌上，虽然KRAS G12C 突变比例低，但我们的I/II期数据非常有前景。至少从目前的公开报道来看，我们尚未看到在类似人群中、无论采用何种治疗方案或技术路线，能够达到可比疗效的数据。” 肺癌：全面超越一代KRAS？在竞争更为激烈的非小细胞肺癌（NSCLC）领域，elisrasib在今年AACR 全体大会上迎来高光时刻。数据显示，在KRAS G12C抑制剂初治的二线及以上患者中（n=68），elisrasib（Ⅱ期推荐剂量下）单药治疗的ORR为58.8%，疾病控制率（DCR）为98.5%，中位缓解持续时间（mDOR）为16.5个月，mPFS为12.2个月，12个月OS率为72%。 “这是什么概念？接近60%的ORR，比第一代的sotorasib和adagrasib都要多一倍，12.2个月的mPFS超越了IO+化疗在NSCLC一线治疗中的mPFS。这些数据有重大意义。”陈之键解释。并且，从ORR的角度来看，德昇济的elisrasib 也比Revolution的elironrasib高，同样不逊于BridgeBio的BBO-8520。 “同样以Ⅰ期数据来做比较的话，基于elisrasib在Nature Medicine及 2024年ESMO上发表的数据，确认的ORR为66.7%。比BBO-8520近期公布的ORR数值（65%，n=17）更高，而且我们当时的受试者人数有21例，比BBO-8520的17例还略多。所以最后还是要看BBO-8520的数据能否在更大规模的人群中复制出来。”他说。而在第一代KRAS G12C抑制剂耐药的三线及以上NSCLC患者（n=32）中，elisrasib单药治疗的ORR为32.3%，mDOR为15.6个月，mPFS为8.1个月，12个月OS率为71%。 “这些病人此前接受过化疗、IO、KRAS抑制剂等多种疗法，基本上是无药可用的复发病人，在这样的人群中还能达到32%的ORR是令人印象深刻的。更关键的是疗效的持久性，mPFS 达到8.1个月，接近于IO联合化疗在一线治疗中的PFS。”陈之键说。他进一步将其与竞品横向对比：Revolution的elironrasib的ORR相对较高（ORR 42%，n=24），但PFS表现较短；礼来的olomorasib研究显示PFS结果与elisrasib相近（8.2个月，n=38）。 “需要关注的是，不同试验在入组标准方面存在差别。本研究对患者既往接受KRAS抑制剂治疗后的疾病进展有更为严格的定义（需影像学证实），而其他研究则在患者纳入条件上存在一定差异，例如允许因安全性原因停药的患者入组。上述因素均可能影响疗效结果的解读，跨试验比较需谨慎。”陈之键说。在他看来，ORR是一个早期信号，但不是一个持久的指标，而最终的疗效还是要持久。从AACR上公布的12个月OS率来看，elisrasib在二线NSCLC KRAS G12C抑制剂初治组很可能达到20+个月的mOS，接近一线化疗+IO治疗方案的OS；并且在一代KRAS G12C抑制剂耐药组的mOS可能超过15个月。结直肠癌：单药ORR近47% 在KRAS瞄准的另一大适应症——结直肠癌（CRC）上，elisrasib同样取得积极数据。对于KRAS G12C抑制剂初治的2L+患者，elisrasib单药治疗（n=32）的ORR为 46.9%，DCR为84.4%，mDOR为13.1个月，mPFS为9.5个月，12个月OS率为80.8%；elisrasib联合西妥昔单抗治疗（n=29）的ORR达到62.1%，DCR为96.6%；mDOR为7.0个月，mPFS为8.2个月，12个月OS率为92.9%。横向对比其他KRAS抑制剂的公开数据，在类似人群中，elisrasib单药ORR相比Revolution的elironrasib和礼来的olomorasib处于较高水平；在联合用药方案中，其ORR和mPFS对上罗氏的divarasib也旗鼓相当。 “总的来说，elisrasib在KRAS指向的三大肿瘤——胰腺癌、NSCLC、CRC中都有效。”陈之键表示，“所以化合物原研发现很重要，化合物设计好的话，不只在一个肿瘤上有效，它是全方位都好。” 天下武功，唯快不破同样是作用于KRAS OFF状态的KRAS G12C抑制剂，为何elisrasib能够超越一代KRAS？这得从头说起。RAS（含KRAS、NRAS和HRAS）家族蛋白是一类小分子GTP酶，在结合GTP的活化状态（ON）和结合GDP的失活状态（OFF）之间循环。而RAS突变会破坏这个循环，将RAS锁定在ON状态，导致持续激活下游信号通路，促进癌细胞生长增殖。 KRAS G12C是个例外。该突变体仍保留着和野生型KRAS相似的内源性的水解酶功能（能把GTP转化成GDP），意味着它仍然可以在ON和OFF之间来回切换。也就是说，对抗KRAS G12C突变的肿瘤有两个策略：既可以抑制它的ON状态，也可以抑制OFF状态。 “开发ON抑制剂非常难，因为GTP对RAS蛋白具有高亲和力，并且细胞内GTP浓度很高，研发直接靶向GTP口袋的竞争性抑制剂在技术上极具挑战性。” 陈之键解释。因此，德昇济团队将目光瞄准G12C这个特定突变，志在将OFF抑制剂做到极致。 Switch II-pocket的发现让开发OFF抑制剂成为可能。药物结合这个口袋后，可以将KRAS捕获在其OFF状态。但这个口袋并非一直打开，而是一会儿开一会儿关，开关的间隔时间T1/2是9.9分钟，一旦关上，抑制剂就很难结合。 “要把KRAS GDP 完全锁住的话，药物必须在临床可达到的暴露剂量下与Switch II口袋以更快的速度结合（要超过口袋开关的速度），且效力强，才能让GDP不再循环成GTP。”陈之键说。他进一步解释了大多数一代KRAS产品的缺点：一是结合速度慢，T1/2约为30～40分钟，当化合物只结合了部分蛋白，口袋就已经关闭；二是临床暴露剂量达不到100%靶标蛋白结合的浓度。速度和浓度都不达标，最终造成了一代产品疗效有限。来源｜德昇济提供而这正是德昇济的突破点。“我们的化合物只需要1nM的浓度就可以实现靶点的完全抑制，同时它与靶点结合的速度非常快，T1/2只需要5.8分钟，比口袋开关的时间还要短。这使得化合物可以把KRAS完全锁在GDP结合的失活状态。” 临床结果进一步验证了elisrasib这种完全且快速靶点结合机制带来的疗效升级（与一代产品比ORR大幅提升，对一代耐药群体也有效），同时还可能避免甚至克服由KRAS扩增介导的耐药机制。在5例一代KRAS G12C抑制剂耐药并且携带KRAS扩增的患者中，3个病人达到PR、DCR 100%。在二线NSCLC KRAS G12C抑制剂初治患者中，elisrasib的ctDNA数据显示了受试者深度且快速的分子反应，且未出现KRAS扩增。 “elisrasib的试验结果验证了一个理念——一款针对驱动突变的药物，一定要把这个突变的蛋白完全并且深度地抑制住，才能达到更好的疗效。”陈之键总结道。值得一提的是，由于EGF、HGF等生长因子的影响，KRAS在结直肠癌中GTP-GDP循环速度加快，这也是造成一代KRAS产品疗效不佳的重要原因之一。而elisrasib由于速度够快，即便循环加快也能完全抑制，故而对结直肠癌也有很好的疗效。此外，elisrasib还有一个重要的特征——可透脑（NSCLC中脑转移患者大约占30%）。它的脑脊液-血浆分配比（Kpuu,CSF）是66%，并且药物进入脑脊液后的浓度完全可以抑制肿瘤。在临床研究中，已有多例基线伴脑转移的NSCLC患者观察到明确的颅内病灶缩小，显示出潜在的CNS治疗获益。 “elisrasib的临床表现与临床前发现基本吻合。我们的成功来自于多个维度，其中包括进一步对靶点biology的深刻认识，了解它的弱点，以及针对性地去设计分子，然后把药物发现工作做好，知道化合物潜在的获益在哪里，同时将其设计到临床方案中，进而在临床上获得验证。”陈之键说。 ON与OFF如何选择？放眼全球，RAS（尤其是KRAS）靶向疗法的研发异常激烈，除了传统的OFF抑制剂，更难开发的ON抑制剂，甚至是更全面的OFF/ON双重抑制剂也开始出现。这是否意味着OFF抑制剂将被取代或挤占到狭小的市场？对此，陈之键并不赞同：“每种modality以及药物设计都有它的挑战。对于RAS这个靶点来讲，真正的ON 抑制剂（即直接竞争GTP）难以实现。” 在他看来，目前所谓靶向ON的抑制剂，并不是直接与GTP竞争，而是调用一块“石头”把门堵住。Revolution的分子胶化合物就是这样的作用机制，通过招募细胞内源伴侣蛋白cyclophilin A，构建药物-RAS-伴侣蛋白三元稳定复合物，从而掩盖RAS蛋白与下游信号传导蛋白的结合位点。他还提到一种声称可同时靶向OFF/ON的modality，BridgeBio的化合物BBO-8520就是典型的代表。虽然它与GDP及GTP的KRAS Switch II pocket 都结合，但从目前公开信息看，它对GDP结合态的活性明显强于GTP结合态，GDP结合态的活性是GTP结合态的100倍。因此其临床效应可能仍主要来自OFF抑制。在临床可达到的游离药物浓度下，ON抑制能贡献多少，还需要更多数据验证。据陈之键介绍，在KRAS G12C中，由于GTP-GDP的循环仍在持续，理论上只要把循环完全切断，使得肿瘤信号无法传导，无论是ON还是OFF抑制剂，能达到最终的效果都是一样的。尤其是对于KRAS初治的患者来说，ON和OFF做到极致应该是殊途同归的。 “从目前的临床结果来看，我们已经在G12C这个突变上取得了高竞争力的成绩。Revolution的ON抑制剂尚未显示出优于elisrasib的疗效信号，BridgeBio的OFF/ON双重抑制剂仍处于较早期阶段，目前公布的Ⅰ期数据与elisrasib的早期数据相比，并未显示出疗效优势。” 不过，ON抑制剂的优势在其它KRAS突变的肿瘤（循环卡在ON状态）中仍然存在，如G12D、G12V等。对此，德昇济也在着手布局，比如D3S-003就是一款可同时靶向ON与OFF构象的 KRAS G12D抑制剂，G12V也在公司的下一步考虑之中。 pan抑制剂还有机会吗？对于最近市场关注度很高的pan抑制剂，陈之键也持不同看法。 “pan 抑制剂分为两种，一种是Revolution为代表的pan-RAS 分子胶抑制剂。这种分子最大的问题在于，会与多个RAS家族的野生型蛋白（WT KRAS, WT HRAS and WT NRAS）结合而造成毒性。” 根据daraxonrasib最新发表的胰腺癌一线治疗数据，其单药治疗≥3级TRAE发生率为38%，常见的TRAE有皮疹、腹泻和口腔炎；联合吉西他滨和白蛋白紫杉醇（GnP）后，≥3级TRAE发生率飙升至73%，且GnP的平均剂量强度只有80%。陈之键指出，这类安全性特征可能对长期用药带来一定挑战。 “daraxonrasib目前享有一定的先发优势，尤其是在尚缺乏高效、选择性KRAS突变抑制剂的适应症中。但随着G12D、G12V等allele-specific抑制剂成熟，pan-RAS策略的市场空间可能会被重新划分。”他预测，在daraxonrasib重仓押注的胰腺癌领域，待高效的G12D抑制剂获批后，pan抑制剂在胰腺癌的市场将面临较大调整，原因是胰腺癌有将近40%的KRAS突变比例，其中G12D为最主要的突变亚型之一。另外一种pan的策略是pan-KRAS抑制剂，这类化合物避开了野生型 NRAS和野生型HRAS，但是还会抑制野生型KRAS。目前有多家公司正在推进这一类分子，包括BridgeBio、加科思/阿斯利康。 “从目前有限的临床数据来看，这类分子的皮肤毒性似乎要低于pan-RAS，但临床疗效的天花板在哪里，以及如何做到最好，还要等待更多的临床数据以及进一步研究。”陈之键说。那么pan还有优势吗？答案不能一概而论。 “不可否认，pan抑制剂覆盖的突变范围更广。在特异性抑制剂出来之前，pan策略仍然有市场。但从精准治疗的角度看，很少有病人会同时发生两种或以上KRAS突变，复发病人中也仅仅只有很小的一部分会发生新的继发突变。因此，如果能开发出高选择性、强效且安全性良好的allele-specific 抑制剂，它仍然是precision oncology中更理想的选择。”他说。眼下，G12C靶点已有药物获批上市，新一代G12C抑制剂已进入后期临床，G12D研发已推进至关键临床阶段，而G12V尚在早期开发阶段。 KRAS未来两大研发趋势从分子类型来看，目前整个KRAS赛道有小分子、分子胶、XDC、双抗等不同modality在开发中，如何预判这个领域未来的研发趋势？陈之键认为：“无论是从科学、生物学还是效力的角度来看，小分子都是一条最重要、最可靠的通路。但要做一个高选择性、强效、良好耐受性且方便口服的特异性小分子，并不是这么容易。” 于是，很多人开始采取一些其他策略，比如牺牲选择性的pan抑制剂、克服“不可成药”靶点的分子胶、自带“导航”功能的CD3双抗、增加杀伤力的XDC等。但在陈之键看来，这些分子都面临着各自的挑战，包括毒性大、疗效不理想、很难把药物递送到细胞中等，因此很多方面都较难与特异性小分子媲美。 “未来KRAS这个领域的趋势，首先是以特异性小分子为治疗骨架，其次是围绕小分子开展各种联合用药，比如与ERK、双抗、IO、ADC的联合等。”他预判。这也正是德昇济管线布局方向和研发策略。目前，这家公司正在研发多款KRAS相关的靶向小分子，同时也在双抗领域发力。 “我们想要做的是全球新药，在全球寻求获批上市，而不仅仅是中国或者欧美。所以elisrasib的临床设计覆盖全球，我们也是全球唯一一家在KRAS领域同时拥有中国、欧美、亚洲其他国家临床数据的公司。”陈之键说。目前，德昇济核心产品elisrasib已经获得FDA授予的快速通道资格（CRC二线及以上、NSCLC二线及以上）、突破性疗法认定（NSCLC二线）和孤儿药资格（KRAS G12C突变的CRC及胰腺癌），针对多项适应症的临床项目正在紧锣密鼓地推进。 “总的来讲，这个药可以全方位开展临床，其中肺癌一线治疗是最重要的，我们会全力推进它在全球的加速批准。”据陈之键介绍，elisrasib将在今年ASCO上口头报告其NSCLC一线治疗的“非常有希望的”临床数据，无论是单药还是与IO联合，反应率都非常高，甚至有望超越化疗+IO，在肺癌一线中建立新的标准治疗。就在近日，elisrasib一线治疗KRAS G12C突变NSCLC的适应症已获得中国CDE正式纳入突破性治疗药物程序。德昇济的小分子KRAS相关管线来源|德昇济 “我们希望把德昇济建设成一个立足中国，面向全球的KRAS 创新中心。现在我们有三个自主发现的化合物位于临床阶段：通过G12C覆盖肺癌，通过G12D切入胰腺癌和结直肠癌，同时还有ERK（KRAS信号通路最下游节点）可以联合用药。未来，我们会继续研发新的KRAS抑制剂，并探索各种联合用药的可能。”陈之键总结道。不过他也强调，不同靶点或疗法的组合要从过去“跟随式创新”转向“机制驱动导向型创新”，必须理解疾病及药物背后的科学机理，才能少走弯路。比如KRAS能够与IO联合，是因为KRAS突变肿瘤通常具有较为活跃的免疫微环境，这为KRAS与IO联合用药提供了一个很好的基础。正如他所说：“有临床意义的创新才是肿瘤治疗的未来。在肿瘤治疗中，最终胜出的不一定是最热的概念，而是经得起临床数据验证、真正让患者获益的药物。” 拓展阅读从弃子到宠儿，Revolution做对了什么？ Revolution、Ascendis，谁会被收购？编辑 | 姚嘉 yao.jia@PharmaDJ.com 总第2922期访问研发客网站www.PharmaDJ.com 深度报道和每日新闻抢鲜看

AACR会议临床结果临床3期临床2期

2026-05-19

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AACR 2026 Poster 深度解读 6400+ 前沿研究全景扫描

2026 年美国癌症研究协会（AACR）年会汇聚了全球肿瘤研究领域最前沿的科学成果。本文基于 AACR 2026 全部 Poster 数据（6,400+ 条，含摘要、临床试验、药物、靶点、适应症等 30 维度信息），从药物开发、靶点管线、适应症布局、技术平台等多维度进行深度分析，为医药高管、研发专家、学者提供高价值决策参考。 PART 01全景概览：AACR 2026 数据画像 AACR 2026 年会 Poster 覆盖了从基础研究到临床转化的完整链条。以下为核心数据分布：📈 核心数据一览临床试验阶段分布：药物模态分布：ADC 相关 Poster 达 153 条，双特异性抗体 96 条，CAR-T 细胞疗法 35 条，PROTAC/分子胶/降解剂 77 条。这四大创新模态构成了本届 AACR 最核心的技术主线。地域分布：美国以 780+ 条 Poster 领跑，中国以 341 条紧随其后（含中国 Biotech 公司贡献），韩国 101 条、英国 98 条、瑞士 44 条，全球创新格局多极化趋势明显。 PART 02国际 MNC：战略管线全景跨国药企（MNC）是 AACR 的核心力量。以下为各主要 MNC 的 Poster 布局与战略重点：企业 Poster 数核心方向AstraZeneca 67ADC PARP CAR-T PROTACGPC3 CAR-T (AZD5851)、B7-H4 ADC、ERα PROTAC (AZD4241)、POLQi+PARPiBristol Myers Squibb 27ctDNA 免疫治疗 PRMT5PRMT5 抑制剂 BMS-986504、Nivo+Ipi 联合、BCL6 降解剂Merck (MSD) 26PD-1 KRAS ADCPembrolizumab 联合策略、MK-1084 (KRAS G12C)、MK-2010 (PD-1×VEGF 双抗)、MK-3120 (Nectin-4 ADC)Novartis 18CDK4/6 SERD 降解剂Ribociclib 新辅助治疗、CDK2 抑制剂、SALL4 降解剂、AR 降解剂 LuxdegalutamideRoche / Genentech 29HCC SERD AIAtezolizumab+Bevacizumab (HCC)、Giredestrant (SERD)、CAPTYN AI 模型、CDK4/2 抑制剂 GDC-4198Amgen 11KRAS PRMT5 WRNPan-KRAS 抑制剂 AMG 410、PRMT5 抑制剂 AMG 193、Sotorasib 联合策略GSK 15ADC 降解剂 TCEB7-H3 ADC (Risvutatug rezetecan)、AR 降解剂 GSK5471713、PSMA 双特异性 TCEPfizer 12ADC KAT p53GPNMB ADC (PF-08046033)、KAT2A/B 抑制剂、KAT6i 联合 PI3KAbbVie 11ADC 降解剂 AISEZ6 ADC (ABBV-706)、p300 降解剂、PI3K/mTOR 双抑制剂 ADC payloadEli Lilly 8CDK4/6 ADCAbemaciclib 联合策略、DLL3 ADC 💡 MNC 战略趋势洞察AstraZeneca 以 67 条 Poster 位居 MNC 之首，全面布局 ADC、PARP、CAR-T、PROTAC 四大赛道，体现其"全模态"战略雄心ADC 成为 MNC 必争之地 AZ、MSD、GSK、Pfizer、AbbVie 均有重磅 ADC 管线披露KRAS 靶点竞争白热化 Amgen (AMG 410 pan-KRAS)、MSD (MK-1084)、多家 Biotech 纷纷入局蛋白降解剂（PROTAC/分子胶）进入临床验证期 BMS 的 BCL6 PROTAC (ARV-393)、AZ 的 ERα PROTAC (AZD4241) 等已进入 Phase I 🧬 PART 03ADC：抗体偶联药物——最热赛道全面开花 ADC 是本届 AACR 最炙手可热的药物模态，共 153 条 Poster 涉及 ADC 相关研究，覆盖从新靶点发现、payload 优化、双 payload 设计到耐药机制的完整链条。🔥 ADC 靶点热度排行HER2 Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) 相关研究最多，覆盖乳腺癌、胃癌、肺癌、卵巢癌等TROP2 Sacituzumab govitecan 在 TNBC、NSCLC、UC 等适应症持续扩展B7-H3 GSK5764227 (Risvutatug rezetecan)、多家 Biotech 布局，成为新一代热门 ADC 靶点Nectin-4 MSD MK-3120 (SKB410)、Enfortumab vedotin 后续研究Claudin 18.2 XNW27011 等多条管线，胃癌领域竞争激烈SEZ6 AbbVie ABBV-706、Whitehawk biSEZ6-CPT113，神经母细胞瘤新靶点Folate Receptor α DXC-011 双 payload ADC、AZD5335 等ITGA2 Ipsen FS001，first-in-class 整合素 α2 ADC🆕 ADC 技术创新亮点双 Payload ADC 技术多家 Biotech 核心突破：多个团队展示了 dual-payload ADC 技术，将 TOP1 抑制剂与微管抑制剂组合，克服单 payload ADC 耐药。CLIO-8221 (HER2 靶向)、DXC-011 (FRα 靶向)、CATB-101 (TROP2 靶向) 等均展示了优异的临床前数据。双特异性 ADC (Bispecific ADC)Biocytogen / Biosion / OBI 等核心突破：BCG016 (5T4×MUC1)、BCG017 (PTK7×EGFR)、BSI-730 (HER2×PD-L1)、OBI-201 (TROP2 guide-effector) 等展示了双靶点 ADC 的设计思路——通过双靶点结合提高肿瘤选择性，降低脱靶毒性。 FAP 靶向 ADCOncomatryx 核心突破：OMTX 705 靶向肿瘤相关成纤维细胞（CAF）的 FAP 标志物，开辟了 ADC 靶向肿瘤微环境（TME）的新思路，而非直接靶向肿瘤细胞。 🔗 PART 04双特异性抗体：96 条 Poster 的创新浪潮双特异性抗体（Bispecific Antibody）在 AACR 2026 呈现井喷态势，96 条 Poster 覆盖 TCE（T 细胞衔接器）、双靶点阻断、免疫细胞激活等多种机制。类型代表药物靶点企业适应症PD-1×VEGF MK-2010 / JS207 PD-1 + VEGF-A MSD / 君实 NSCLC、HCC、CRCPD-1×CTLA-4 Cadonilimab PD-1 + CTLA-4 康方生物 PDAC、HCC、GCPD-1×TIGIT Rilvegostomig PD-1 + TIGIT AstraZeneca NSCLC、HCCCD3×CD20 Epcoritamab CD3 + CD20 Genmab/AbbVie NHL、DLBCLCD3×DLL3 Tarlatamab CD3 + DLL3 Amgen SCLCB7-H3×CD28 XmAb808 B7-H3 + CD28 Xencor 实体瘤TGFβR2×PD-1 INCA33890 TGFβR2 + PD-1 Incyte MSS mCRC🔬 双抗技术趋势PD-1×VEGF 双抗成为最热门的免疫联合策略，MSD MK-2010 和君实 JS207 均展示了 Phase I/II 数据T 细胞衔接器（TCE）从血液瘤向实体瘤扩展：DLL3-TCE (SCLC)、PSMA-TCE (前列腺癌)、Nectin-4-TCE 等双特异性 ADC 成为下一代 ADC 技术方向，融合双靶点识别与载荷递送 🎯 PART 05KRAS：208 条 Poster 的靶点攻坚战 KRAS 曾被视为"不可成药"靶点，如今已成为肿瘤研发最活跃的战场。AACR 2026 共有 208 条 Poster 涉及 KRAS 研究，涵盖 G12C、G12D、Pan-RAS 等多条技术路线。药物类型企业阶段关键信息AMG 410 Pan-KRAS 抑制剂 Amgen 临床前覆盖多种 KRAS 突变，CRC/PDAC/NSCLC 联合策略MK-1084 KRAS G12C 抑制剂 Merck Phase I ctDNA 监测显示早期疗效信号AMG 193 MTA-cooperative PRMT5i Amgen Phase I/II MTAP 缺失+KRAS 突变联合靶向策略Daraxonrasib (RMC-6236) Pan-RAS(ON) 抑制剂 Revolution Medicines Phase I 多条 Poster 涉及耐药机制与联合方案GFH276 RAS 抑制剂劲方医药 Phase I/II 中国 Biotech 的 KRAS 创新力量Sotorasib KRAS G12C 抑制剂 Amgen Phase III 联合 PRMT5i (AMG 193) 克服耐药🧬 KRAS 研究前沿洞察Pan-RAS 抑制剂正在取代单一 G12C 抑制剂，Amgen AMG 410 和 Revolution Medicines RMC-6236 代表了这一趋势KRAS+PRMT5 联合策略成为新范式：利用 MTAP 缺失的合成致死效应，实现精准联合KRAS G12D 靶点竞争升温：多条 G12D 选择性抑制剂进入临床前/Phase I耐药机制研究深入：TME 重塑、自噬通路、EGFR 反馈激活等耐药机制被系统性揭示 ⚡ PART 06PROTAC / 分子胶：蛋白降解剂的临床突破蛋白降解剂（PROTAC 和分子胶）在 AACR 2026 迎来关键转折——从临床前走向临床验证。77 条 Poster 展示了这一领域的蓬勃发展。 ARV-393Arvinas · Phase I 靶点：BCL6 | 适应症：NHL/DLBCL | 机制：BCL6 PROTAC 降解剂，与 glofitamab 联合用于复发/难治 DLBCL。首次在人体中验证 BCL6 降解的可行性。 NST-628Novartis · Phase I 靶点：Pan-RAF-MEK | 适应症：RAF/KRAS/NRAS 突变实体瘤 | 机制：First-in-class RAF-MEK 分子胶，通过阻断 RAF-MEK 信号复合体形成发挥抗肿瘤作用。 AZD4241AstraZeneca · 临床前靶点：ERα | 适应症：乳腺癌 | 机制：口服生物利用度的 ERα PROTAC，可降解野生型和突变型 ERα，克服内分泌治疗耐药。 AMG 193Amgen · Phase I/II 靶点：PRMT5 | 适应症：MTAP 缺失肿瘤（间皮瘤、NSCLC、PDAC） | 机制：MTA-cooperative PRMT5 抑制剂（分子胶机制），利用 MTAP 缺失的合成致死效应实现精准治疗。⚡ 降解剂技术趋势DAC（降解剂-抗体偶联物）成为新方向：将 PROTAC/molecular glue 作为 ADC payload，BLB-201 (GSPT1 degrader-ADC)、CD123-DAC 等展示了这一创新思路分子胶正在超越 PROTAC：PRMT5 分子胶 (AMG 193)、RAF-MEK 分子胶 (NST-628) 等以更小分子量实现更强靶向性中国 Biotech 积极布局：劲方医药 GFH276 (RAS)、和铂医药 bexobrutideg (BTK)、京新药业 HJ-004 (EGFR) 等多条降解剂管线 📋 PART 07关键临床试验：值得重点关注的数据读出 AACR 2026 共有 635 条临床试验相关 Poster，其中 Phase III 达 53 条。以下为最具临床转化价值的亮点：🏆 Phase III 关键数据试验药物适应症企业关键结果KEYNOTE-775 子研究 Pembrolizumab + Lenvatinib 子宫内膜癌 MSD / Eisai MSI Dx 系统分析准确率 99.0%OrigAMI-2/3 Amivantamab + chemo RAS/BRAF WT mCRC J&J Phase III 进行中，一线 CRC 新选择Flamingo-01 GLSI-100 (GP2+GM-CSF) HER2+ 乳腺癌 Galena Phase III，辅助治疗疫苗策略ADELA / ELEGANT Elacestrant ER+/HER2- 乳腺癌 Menarini ESR1 突变人群 Phase III，SERD 新标杆SOUND Savolitinib + Durvalumab MET 变异 NSCLC AZ / 和黄 Phase II，EGFR WT 人群 MET 靶向+免疫PRAGMATICA-LUNG Ramucirumab + Pembrolizumab IO 经治 NSCLC NCI Phase II→III，后线免疫+抗血管CANOPY Cabozantinib + Nivolumab mCRPC NCI Phase II，前列腺癌免疫联合新探索🔬 Phase I/II 高关注试验药物靶点/机制适应症企业亮点ARV-393 BCL6 PROTAC NHL/DLBCL Arvinas First-in-human BCL6 降解剂NST-628 Pan-RAF-MEK 分子胶 RAF/KRAS/NRAS 突变 Novartis First-in-class RAF-MEK 分子胶MK-2010 PD-1×VEGF 双抗实体瘤 Merck PD-1+VEGF 双功能抗体首次人体数据FAST-TIL 工程化 TIL 黑色素瘤中国企业快速制备、低 IL-2 依赖的 TIL 疗法ZL-1310 DLL3 ADC ES-SCLC 脑转移再鼎医药颅内活性信号，SCLC 脑转移新希望Cadonilimab + Chemo PD-1/CTLA-4 双抗晚期 PDAC 康方生物胰腺癌一线免疫联合突破INVikafusp alfa 双 T 细胞激动剂 TNBC / HR+ BC Instil Bio First-in-class 双 T 细胞激动剂+SG 联合 🏥 PART 08重点适应症：肿瘤研发的战略高地适应症热度核心方向关键进展非小细胞肺癌 (NSCLC) 🔥🔥🔥🔥🔥 EGFR/ALK/ROS1/KRAS 靶向 + IO 联合 Zongertinib (HER2 突变)、Firmonertinib (EGFR)、Taletrectinib (ROS1)、Dirozalkib (ALK)乳腺癌 🔥🔥🔥🔥🔥 CDK4/6i + SERD + ADC + 免疫 Elacestrant (ESR1m)、Camizestrant (SERD)、Giredestrant、Ribociclib 新辅助结直肠癌 (CRC) 🔥🔥🔥🔥 KRAS G12C + 免疫联合 + 新靶点 Amivantamab+chemo (OrigAMI)、Sotorasib+Panitumumab、Fruquintinib+IO胰腺癌 (PDAC) 🔥🔥🔥🔥 KRAS + 免疫微环境 + ADC Cadonilimab+chemo、KRAS G12D 抑制剂、PRMT5 联合策略肝细胞癌 (HCC) 🔥🔥🔥🔥 免疫联合 + 抗血管 + 分子分型 Atezo+Bev (CAPTYN AI 模型)、Muzastotug (CTLA-4)、JS207 (PD-1×VEGF)卵巢癌 🔥🔥🔥 PARP + ADC + 铂耐药 Niraparib+Dostarlimab、FRα ADC、B7-H4 ADC (GSK)前列腺癌 🔥🔥🔥 AR 降解剂 + PSMA + 免疫 Luxdegalutamide (Novartis)、GSK5471713 (AR degrader)、Cabozantinib+Nivo胃癌/食管癌 🔥🔥🔥 CLDN18.2 ADC + HER2 + 免疫 XNW27011 (CLDN18.2 ADC)、Cadonilimab、Nivo+chemo血液肿瘤 🔥🔥🔥 BCMA CAR-T/ADC + BCL-2 耐药 + TCE ARV-393 (BCL6 PROTAC)、Epcoritamab、Teclistamab小细胞肺癌 (SCLC) 🔥🔥🔥 DLL3 ADC + TCE + 免疫联合 ZL-1310 (DLL3 ADC)、Tarlatamab (DLL3 TCE)、DLL3+PD-1 联合 🤖 PART 09技术革命：AI、空间组学与液体活检🤖 AI / 机器学习（106 条 Poster） AI 在肿瘤研究中的应用已从概念验证走向临床落地：🧠 AI 应用场景分布疗效预测： Path-IO 深度学习框架预测免疫治疗获益（NCI），CAPTYN 模型预测 Atezo+Bev 在 HCC 中的疗效（Roche，AUC=0.93）药物设计： EVX-01 AI 设计个性化新抗原疫苗（MSD），进入 Phase II 黑色素瘤试验数字病理： Lauren 分型、H&E 图像预测胃癌分子亚型（Tempus）生物标志物发现：机器学习整合多组学数据发现预测性标志物临床试验优化：因果机器学习个性化内分泌治疗选择（NCI，3104 例 DCIS）🔬 空间组学（191 条 Poster）空间组学（Spatial Omics）是本届 AACR 增长最快的技术平台之一：空间转录组学揭示肿瘤微环境的空间组织规律：T/B 细胞空间分布与免疫治疗响应的关系空间蛋白组学用于生物标志物发现：Bruker Spatial Biology 贡献多条 Poster空间多组学整合：3D 基因组架构+转录组的整合分析，揭示肿瘤进化轨迹临床应用：空间免疫评分用于 ER+ 乳腺癌预后分层（NCI，442 例）🩸 液体活检 / ctDNA / MRD（123 条 Poster）ctDNA MRD 检测：Natera、Guardant Health 等领先企业展示了 ctDNA 在术后监测、疗效预测中的临床价值ctDNA 早于影像学：MSD 研究显示 ctDNA 变化可提前预测 HPV 相关肛门癌的治疗响应cfDNA 片段组学：多特征 cfDNA 片段组学用于癌症分型和组织溯源多模态液体活检：整合 cfDNA+cfRNA+蛋白的多组学液体活检平台 🇨🇳 PART 10中国力量：Biotech 的全球化崛起中国企业和研究机构在 AACR 2026 贡献了 341 条 Poster，展现了从"跟随"到"创新"的战略转型。企业/机构 Poster 数核心方向百奥赛图 (Biocytogen) 34 全人源抗体平台、双抗 ADC (BCG016/017)、RenMice 平台集萃药康 (GemPharmatech) 15 基因编辑小鼠模型、PDX 模型平台药明康德 (WuXi Apptec) 12 CRO 服务、BTK 降解剂 bexobrutideg和黄医药 ~6 Savolitinib+Durvalumab (MET)、Fruquintinib+IO恒瑞医药 ~4 Camecilizumab、ADC 管线康方生物 ~4 Cadonilimab (PD-1/CTLA-4 双抗)、PDAC/HCC 适应症再鼎医药 ~3 ZL-1310 (DLL3 ADC)、ZL-1222 (PD-1×IL-12)劲方医药 ~4 GFH276 (RAS 抑制剂)映恩生物 (DualityBio) ~3 ADC 平台、DB 系列 ADC 管线科伦博泰 (Kelun-Biotech) ~3 ADC 管线、SKB 系列🇨🇳 中国 Biotech 创新亮点百奥赛图以 34 条 Poster 位居中国第一，展示了 RenMice 全人源小鼠平台的技术输出能力康方生物 Cadonilimab 在胰腺癌、肝癌等难治性肿瘤中展示了 PD-1/CTLA-4 双抗的联合策略再鼎医药 ZL-1310 (DLL3 ADC) 展示了 SCLC 脑转移的颅内活性信号，填补了该领域的空白中国 ADC 力量崛起：映恩生物、科伦博泰、百奥赛图、翰森制药等多家企业的 ADC 管线进入临床阶段模型平台企业（百奥赛图、集萃药康）通过提供标准化动物模型和抗体发现平台，正在成为全球药物研发的重要基础设施 ✨ PART 11总结与展望：AACR 2026 的五大核心趋势📌 趋势一：ADC 进入"二代"时代从单 payload 到双 payload，从单靶点到双靶点，从靶向肿瘤细胞到靶向 TME，ADC 技术正在经历代际升级。B7-H3、SEZ6、ITGA2、FAP 等新靶点的涌现，拓展了 ADC 的治疗边界。📌 趋势二：KRAS 从"不可成药"到"全面可药" Pan-RAS 抑制剂、KRAS G12D 选择性抑制剂、KRAS+PRMT5 联合策略——KRAS 靶点正在从单一突变型走向泛 RAS 覆盖，从单药走向精准联合。📌 趋势三：蛋白降解剂进入临床验证期 BCL6 PROTAC (ARV-393)、RAF-MEK 分子胶 (NST-628)、ERα PROTAC (AZD4241) 等多条管线进入 Phase I，蛋白降解技术正在从实验室走向患者。DAC（降解剂-ADC）更是开辟了全新的药物设计范式。📌 趋势四：AI 从辅助工具变为研发引擎 AI 不再只是数据分析的辅助手段——AI 设计的新抗原疫苗 (EVX-01) 已进入 Phase II，AI 疗效预测模型 (CAPTYN) 达到 AUC=0.93，因果机器学习正在个性化治疗选择。AI 正在重塑药物研发的每一个环节。📌 趋势五：中国 Biotech 从"跟随"走向"创新" 341 条中国 Poster、百奥赛图 34 条位居全球前列、康方生物双抗进入胰腺癌一线、再鼎医药 DLL3 ADC 填补脑转移空白——中国 Biotech 正在从"快速跟随"向"全球创新"转型，在 ADC、双抗、细胞治疗等赛道形成了独特的竞争优势。本文基于 AACR 2026 全部 Poster 公开数据，分析覆盖：药物、靶点、适应症、临床试验阶段、企业、国家等维度，确保内容真实可溯源。 AACR 2026 Poster Intelligence Report 基于 6,400+ 条 Poster 数据 · 30 维度深度分析数据来源：AACR Annual Meeting 2026 Abstract Database，由paperclub整理 AACR2026全集poster、video、知识库荟萃分析 2026年4月AACR 会议ePoster & 视频荟萃分析 AACR2026

抗体药物偶联物细胞疗法免疫疗法AACR会议蛋白降解靶向嵌合体

100 项与 pan-KRAS抑制剂(恒瑞医药) 相关的药物交易

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