MRT-2359

// • 当前国内TAC研发存在严重的同质化内卷：资本追求低风险与速度，企业扎堆于已被验证的CRBN/VHL E3、GSPT1分子胶、CD33/CD7等血液瘤靶点。 • “临床出发”应成为TAC立项的第一性原则。首个PROTAC药物Vepdegestrant虽具里程碑意义，但商业表现遇冷，恰恰印证了早期“降解即深度抑制”假设缺乏充分临床验证的隐患。 • 单纯跟随已验证的靶点与E3组合，只会陷入同质化红海；真正的突围在于开辟新的诱导邻近逻辑。 • 识别对特定TAC分子最敏感的患者亚群（如特定E3高表达的肿瘤），建立降解深度与临床获益的预测模型，而非追求“全人群通吃”。 撰文 | 濠麦科技技术挖掘与研判部 新型蛋白降解与调控技术正在经历一场从降解到邻近的范式转移。 “诱导邻近”（induced proximity）技术是指利用双功能或多功能嵌合分子，同时结合靶标蛋白与效应器，通过空间拉近诱导特定生物学事件。诱导邻近已从一个学术概念，发展为涵盖多种分子形态、多条机制通路与多种药理结局的庞大技术家族。其核心共性在于：利用双功能或多功能嵌合分子同时结合 靶标与效应器（E3连接酶、溶酶体受体、自噬蛋白、必需蛋白、RNA酶、磷酸酶等），通过空间邻近诱导特定生物学后果，例如降解、功能抑制、翻译后修饰调控或RNA切割。 本文拟系统梳理当前TAC类技术的全景图谱，深入解析各技术路线的机制原理、研发进展、优势与局限，以期为理解这一快速发展的领域提供全面的分析框架。 技术全景：技术的分类矩阵与演进脉络 理解TAC技术的多样性，需要建立一个系统框架。从技术维度看，当前的TAC类技术可以从两个正交轴进行矩阵式划分：诱导的生物学通路（纵轴）与嵌合分子的化学形态（横轴）。 在诱导通路维度，主要包括以下四大类： A. 泛素-蛋白酶体系统（UPS）： 通过诱导靶蛋白与E3泛素连接酶邻近，为靶蛋白打上K48泛素标签，进而由26S蛋白酶体识别并降解。这是细胞内可溶性蛋白降解的“主通道”，也是TAC技术中研究最为深入、临床进展最快的通路。 B. 内体-溶酶体途径： 借助细胞表面受体的天然内吞功能，将胞外或膜蛋白“拖”入细胞，沿内体途径分选至溶酶体降解。该通路突破了UPS仅能处理胞内蛋白的边界，打开了约40%蛋白质组（胞外与膜蛋白）的可及性。 C. 自噬-溶酶体途径： 通过诱导底物与自噬机器（LC3、p62等）邻近，经自噬体包裹后与溶酶体融合降解。这是细胞清除蛋白聚集体、受损细胞器和脂滴等“大件垃圾”的唯一通路。 D. 非降解型邻近诱导：跳出降解本身，利用诱导邻近实现功能抑制（RIPTAC）、RNA切割（RIBOTAC）、去磷酸化（PhosTAC）或靶向递送（ATTACK）——这是TAC理念向更广药理学领域的战略延展。 在分子形态维度，则包括： 异双功能小分子（如PROTAC、RIPTAC）通过Linker将靶标配体与效应器配体连接，形成双功能分子，从而诱导靶蛋白与效应器之间的空间邻近。 单功能小分子/分子胶本身并非双功能分子，而是通过重塑E3泛素连接酶的蛋白表面，诱导其与新底物结合，同样借助诱导邻近原理发挥作用。 多肽、核酸及适配体利用生物大分子固有的特异性识别能力与可编程性，实现对靶标的精准识别与邻近诱导。 抗体、融合蛋白及偶联物借助抗体的靶向性、较长的半衰期以及成熟的产业基础设施，为诱导邻近提供多样化的分子形式。 纳米及递送系统则通过纳米载体或化学修饰实现靶向递送，提升诱导邻近分子在体内的分布与作用效率。 回顾TAC技术的发展历程，可以看到一条从学术奠基到产业爆发的演进轨迹： 2001~2014年：概念奠基期 2001年，PROTAC概念首次提出，奠定了诱导邻近领域的理论基础。然而，早期PROTAC基于多肽E3配体，细胞穿透能力较差。直至2014年，免疫调节酰亚胺类药物（IMiD）被证实可通过结合CRBN E3连接酶并重塑其底物识别界面发挥作用，首次揭示了“分子胶”的诱导邻近机制，为TAC领域提供了首个临床验证范例。 2015~2019年：技术爆发与通路拓展 2015年，首个基于小分子VHL或CRBN配体的PROTAC问世，突破了成药性瓶颈。2018年，RIBOTAC概念得到验证，将诱导邻近的作用对象从蛋白质延伸至RNA。2019年，AUTAC和ATTEC相继发表，将诱导邻近原理引入自噬通路；同年，ARV-110成为首个进入临床的PROTAC分子。 2020~2024年：平台多元化与eTPD兴起 2020年，LYTAC技术发表，开启了胞外蛋白降解的新纪元，标志着TAC技术从胞内走向胞外。随后，AbTAC、AUTOTAC、RIPTAC、PhosTAC、MoDE-A等新型TAC平台相继涌现。2021年，首个DAC分子进入临床；2023年，PhosTAC将诱导邻近应用于翻译后修饰调控。 2025~2026年：临床验证与快速发展 这一时期见证了TAC领域的多个里程碑：2025年11月，强生以30.5亿美元收购Halda，获得RIPTAC核心资产；2026年5月，首个PROTAC药物Vepdegestrant获批上市；2026年6月，强生以约10亿美元收购Firefly Bio的DAC平台，罗氏与C4T达成第三次合作开发DAC。 基于泛素-蛋白酶体系统的TAC类技术：胞内蛋白调控的主战场 泛素-蛋白酶体系统（UPS）是细胞内最精密的蛋白质质量控制网络，负责清除错误折叠蛋白、调控细胞周期信号。基于UPS的TAC技术通过诱导“靶蛋白-E3泛素连接酶”邻近，为靶蛋白打上泛素标签，再由26S蛋白酶体识别并降解。这是目前进展最快、研发最成熟的TAC通路。 PROTAC PROTAC是TAC家族最具代表性的技术形式，一端是靶蛋白（POI）配体，另一端是E3泛素连接酶配体，中间通过Linker连接。PROTAC的最大优势在于其催化式作用机制与清除蛋白本体的能力。与传统抑制剂需要持续占据靶点不同，PROTAC以亚化学计量起效；同时，PROTAC能够降解支架蛋白和突变耐药靶点，突破了“必须有活性口袋”的限制。2026年5月，FDA批准Arvinas/辉瑞开发的Vepdegestrant（ARV-471，靶向ER），成为TAC领域首个商业化产品。Kymera与赛诺菲合作的KT-621（靶向STAT6）已进入临床II期，在自身免疫性疾病领域打开了新空间。 分子胶 分子胶属于单功能小分子，其作用机制在于结合E3连接酶的底物受体结构域，重塑其表面构象，从而创造出新的蛋白-蛋白相互作用界面。原本不被该E3识别的新底物（neo-substrate，如IKZF1/3、GSPT1）由此被粘附到E3上，进而被泛素化降解。2026年8月，BMS的Iberdomide（CELMoD，靶向IKZF1/3）获批上市；Monte Rosa的MRT-2359（靶向GSPT1）在MYC驱动实体瘤中也显示出积极结果。 DAC DAC（Degrader-Antibody Conjugate，抗体偶联降解剂）是TAC技术与ADC技术的跨界融合，代表了一种“大分子靶向臂＋小分子降解载荷”的嵌合策略。其作用机制为：抗体识别肿瘤表面抗原（如HER2、CD33）并内吞进入细胞；在溶酶体中连接子裂解，释放活性降解剂payload；payload随后在胞内招募E3连接酶，经UPS催化降解目标蛋白。 DAC的理论优势极具吸引力：抗体靶向递送可提升肿瘤选择性，催化型payload剂量需求低，并可复用成熟的ADC产业基础设施。然而，其临床验证之路充满坎坷。全球首个进入临床的DAC——Orum的ORM-5029（HER2×GSPT1分子胶）于2025年4月因不良事件（据报道为肝衰竭SAE）终止。业内复盘指出，GSPT1作为泛表达的翻译终止必需因子，其分子胶天然治疗窗较窄；一旦连接子在血浆中过早裂解，游离载荷进入体循环，便会产生全身毒性。 基于上述教训，第二代DAC设计已形成共识：采用更稳定的连接子（β-葡萄糖醛酸苷）、通过Fc沉默降低非特异性摄取、以定点偶联控制DAR≈4、优先选择血液瘤靶点。目前，全球唯一活跃的临床阶段DAC是BMS-986497（CD33/GSPT1），I期已扩组至105人，但尚未公布人体数据。 尽管临床挫折频发，2025~2026年MNC对DAC的押注反而升级。2026年6月，强生以约10亿美元收购Firefly Bio；罗氏与C4T达成第三次合作；辉瑞保留与Nurix最高约34亿美元的DAC合作。产业界普遍认为，ORM-5029的失败属于工程优化问题（连接子稳定性、载荷释放控制），而非对TAC底层生物学假设的否定。 TRIMTAC 神经退行性疾病中，病理性蛋白聚集体（tau、α-突触核蛋白）与正常单体共存，传统TAC技术无法区分二者。TRIMTAC利用TRIM21 E3连接酶对多价聚集体的天然识别偏好，实现了独特的“聚集体vs单体”选择性窗口。 TRIMTAC双功能分子一端结合聚集体，一端招募胞质TRIM21。聚集体表面的多价阵列高效激活TRIM21，而正常单体几乎不触发降解。TRIM21在脑组织广泛表达，为入脑策略提供了基础。目前，TRIMTECH Therapeutics的相关资产仍处于临床前阶段。 基于内体-溶酶体通路的TAC类技术：突破胞内边界的eTPD 约40%的人类蛋白质组位于胞外或细胞膜上。内体-溶酶体途径利用细胞表面受体的天然内吞功能，将胞外或膜蛋白“拖”入细胞降解。这类技术被统称为eTPD（extracellular Targeted Protein Degradation），是TAC家族中增长最快的分支之一。 LYTAC LYTAC（Lysosome-Targeting Chimaera）由Bertozzi团队于2020年首次报道。其双功能分子一端结合胞外或膜靶蛋白，另一端结合溶酶体靶向受体（LTR），如CI-M6PR或ASGPR。三元复合物经受体介导内吞进入细胞，沿内体途径分选，最终在溶酶体中降解靶蛋白。Lycia Therapeutics是LYTAC领域的标杆企业，其cataLYTAC设计实现了催化型回收，即分子与受体在酸化内体中解离后回收再利用。目前管线聚焦于自免和炎症领域，包括靶向IgE的食物过敏项目LCA-0061、靶向TSHR自身抗体的甲状腺眼病项目LCA-0321等。 MoDE-A/TRAP 与LYTAC的大分子架构不同，MoDE-A（Molecular Degrader of Extracellular proteins）采用全小分子设计：靶蛋白配体端结合胞外靶蛋白（如PCSK9），三价GalNAc端结合肝细胞ASGPR受体。这一设计规避了抗体生产的复杂性与免疫原性风险，且适配皮下给药。 Biohaven的管线全面聚焦自身免疫疾病：BHV-1300（清除全亚型IgG）用于治疗Graves病，已完成I期，显示4小时内IgG降低87%；BHV-1400（特异性清除Gd-IgA1）针对IgA肾病，即将进入III期。其“平台即管线”的扩张逻辑，即同一ASGPR引擎更换靶向臂即可生成新分子，极大摊薄了CMC风险。然而，ASGPR的肝富集特性也构成了天然边界：该平台只适合清除循环蛋白。 AbTAC与GlueTAC AbTAC采用双特异性抗体架构：一臂结合膜靶蛋白胞外域（如PD-L1），另一臂结合跨膜E3连接酶（RNF43/ZNRF3）。膜E3对靶蛋白进行泛素化标记，驱动其内吞降解。这一机制在逻辑上更接近PROTAC的E3依赖模式，但所利用的是膜E3。 GlueTAC则采用共价锚定策略：工程化纳米抗体携带邻近反应基团，与膜靶蛋白（如PD-L1）形成共价键，同时融合细胞穿膜肽（CPP）驱动高效内吞，并借助溶酶体分选序列（LSS）引导溶酶体降解。共价结合显著提升了内吞效率，但脱靶风险与CPP非特异性摄取毒性仍需严格评估。 双特异性适配体嵌合体 该技术以核酸适配体（aptamer）替代抗体作为识别元件，通过SELEX技术筛选获得。两段适配体分别结合膜靶蛋白与溶酶体靶向受体，经化学偶联后触发受体介导的内吞。其优势在于分子更小、免疫原性低、可全化学合成，但核酸酶稳定性与血清半衰期较短仍是共性难题。 基于自噬-溶酶体通路的TAC类技术：细胞“大件垃圾”的清运系统 当底物超出蛋白酶体的处理能力时，如蛋白聚集体、受损细胞器、脂滴等，细胞需要启动自噬-溶酶体途径。自噬-TAC技术通过诱导底物与自噬机器邻近，实现对大件垃圾的精准清除。 AUTAC AUTAC双功能分子一端结合靶蛋白，另一端的鸟嘌呤衍生物基序模拟病原体相关分子模式，触发靶蛋白的K63连接多聚泛素化。与UPS依赖的K48链不同，K63链是选择性自噬的分拣标签，被自噬受体识别后，招募LC3阳性自噬体包裹底物。其优势在于可处理线粒体片段等大件底物，但目前仍处于学术阶段。 ATTEC ATTEC双功能小分子一端结合底物（突变蛋白、聚集体、脂滴），一端直接结合LC3（自噬体膜标志物）。底物被锚定在自噬体膜上，随自噬体成熟被包裹降解，全程不依赖泛素化与E3连接酶。其底物谱极广，分子量接近传统小分子，口服与入脑潜力好。首个临床分子PT0253（靶向KRAS G12D）已进入I期临床，使ATTEC成为自噬路线中临床验证进度领先的技术。 AUTOTAC AUTOTAC双功能分子一端结合靶蛋白，另一端结合p62/SQSTM1的ZZ锌指结构域。p62被诱导发生构象激活后，其LIR（LC3相互作用区域）暴露，将p62-底物复合物装载进LC3自噬体。ATB2005（靶向tau）已在韩国进入I期，是自噬路线第二梯队的领跑者。但p62参与Nrf2、NF-κB等信号枢纽，其长期激活带来的系统性影响仍需谨慎评估。 非降解型TAC：诱导邻近的药理学延展 TAC技术的核心精髓“诱导邻近”正在向更广阔的药理学领域延展。通过将两个分子拉近，不仅可以诱导降解，还可实现功能抑制、RNA切割、翻译后修饰调控乃至靶向递送。这类非降解型TAC代表了TAC家族最具前瞻性的发展方向。 RIPTAC RIPTAC（Regulated Induced Proximity Targeting Chimera）是近年来最受关注的非降解型TAC。其双功能分子一端高亲和力结合肿瘤高表达的“锚定蛋白”（TP，如AR、ER），另一端结合生存必需蛋白（EP，如BRD4）。形成稳定三元复合物后，EP被“扣押”（hold）在功能位点之外，导致肿瘤细胞死亡（kill）。正常细胞中TP表达较低，复合物无法形成，从而实现选择性窗口。 RIPTAC不依赖E3连接酶和泛素化，绕开了E3组织分布限制与耐药机制。其选择性来源于“肿瘤vs正常组织”的蛋白丰度差异，而非靶点的驱动基因属性。这意味着任何肿瘤富集蛋白，包括支架蛋白、转录因子等无口袋蛋白，都可以成为“分子地址”。 Halda的HLD-0915（AR×BRD4）在mCRPC患者中展现出瞩目数据：全样本PSA50为42%，50mg组高达70%，且对AR突变、AR-V7剪接变异体及既往AR降解剂耐药患者均有效。2025年11月，强生以30.5亿美元收购Halda，创下TAC领域的最大并购纪录。 RIBOTAC RIBOTAC将诱导邻近的对象从蛋白质转向RNA。小分子一端识别致病RNA的特定二级/三级结构（如r(CUG)exp重复扩增），另一端招募并局部激活核糖核酸酶（RNase L），在结合位点定点切割RNA。RIBOTAC解离后循环催化，为遗传性重复扩增病（如强直性肌营养不良DM1）、致癌miRNA驱动肿瘤和抗病毒治疗提供了全新策略。 PhosTAC PhosTAC双功能分子一端结合靶蛋白（激酶、转录因子），一端招募磷酸酶全酶（PP2A/PP1），在邻近效应下对靶蛋白特定位点去磷酸化，导致蛋白失活或稳定性下降。与激酶抑制剂作用于“激酶端”不同，PhosTAC作用于“底物端”，有望绕开激酶抑制剂耐药。其可逆、可调的功能调控特性，使剂量窗口比“清除蛋白”更灵活。 ATTACK ATTACK旨在破解“抗体不可靶向＋小分子不可成药”的双重困境。其机制分为三步：首先，酶响应性保护的叠氮前体被肿瘤细胞过表达的特异性酶切割活化；随后，活化糖在细胞表面糖蛋白上安装N3人工受体；最后，系统性给予DBCO-载荷偶联物，通过生物正交点击化学反应将payload锚定至肿瘤细胞。瑞奥生物的SURIO-001已完成Phase Ia，为“双不可靶向”癌症提供了全新的解决方案。 总结与预见 在众多TAC技术中，DAC、RIPTAC和eTPD具有较高的临床转化确定性。综合以上分析，TAC技术领域在未来12~18个月将呈现以下关键趋势： 从“降解”到“邻近”的范式延展已成主流。 RIPTAC的临床成功证明，诱导邻近的终点不必是蛋白清除，功能抑制（hold and kill）同样可以成为强大的治疗手段。这一认知将推动更多非降解型TAC（如PhosTAC、RIBOTAC、ATTACK）进入临床验证，使TAC家族从“蛋白降解技术”升级为“邻近药理学平台”。 平台化扩张能力成为核心竞争壁垒。 无论是Biohaven的ASGPR引擎、Lycia的LYTAC平台，还是Halda的RIPTAC平台，“更换靶向臂即得新分子“的模块化设计，不仅加速了管线迭代，更通过摊薄CMC与递送风险，显著提升了研发效率。未来TAC企业的估值逻辑，将越来越依赖于其平台产出新分子的速度与成本。 中国企业的差异化窗口。在DAC领域，中国企业的机会在于E3配体库的构建、高亲水连接子专利布局与定点偶联工艺；在RIPTAC领域，机会在于差异化的TP-EP配对发现（尤其是自身免疫方向）和口服生物利用度优化；在eTPD领域，机会可能在于肝外受体（如TfR、CXCR7）的靶向嵌合体开发。当前16个中国DAC项目全部处于临床前，随着BMS-986497数据读出和ORM-1153的IND递交，拥有工程化Know-how的企业将迎来关键的卡位窗口。 专家洞见 日前，由横琴濠麦科技与研发客共同举办的“新型蛋白调控与口服多肽技术：两大平台全维度拆解及产业化前景”头脑风暴如期举行。本次会议以案例的研讨模式，围绕技术可行性、产业化路径、投资价值与策略展开闭门讨论，会议主持由信诺维生物副总裁魏海阳博士担任。 在上午的会议中，参会专家围绕新型蛋白调控技术相关议题展开讨论，议题包括： 1. Vepdegestrant 的“上市即交易”对后续 PROTAC 研发管线有哪些警示？（适应症选择逻辑、竞争格局预判、临床终点设计等） 2. 如果要开发新一代邻近诱导技术，综合考虑市场潜力、技术验证度、竞争格局和研发成本及难度：最看好哪条赛道，为什么？ 3. 各技术路线的目前最大的“卡脖子”/壁垒在哪里？ 4. 以 RIPTAC 为代表的新兴靶向蛋白降解技术正成为全球重点布局方向，研发热度呈快速增长态势。然而，在管线同质化竞争加剧的背景下，从学术探索与技术平台化角度审视，这些技术路线仍有哪些壁垒需要被打破？ 以下为经过讨论后形成的专家共识： 产业化反思：从“唯快不破”到“临床出发”的范式校准 在TAC技术高歌猛进的表象之下，产业界与学术界的深层焦虑正在浮现。多位专家指出，当前国内TAC研发存在严重的同质化内卷：资本追求低风险与速度，企业扎堆于已被验证的CRBN/VHL E3、GSPT1分子胶、CD33/CD7等血液瘤靶点，导致大量资源消耗在重复性验证而非原创性突破上。这种“唯快不破”的竞赛逻辑，使企业不愿投入长周期基础研究，学术界的前沿发现与工业界的临床需求之间存在严重的信息壁垒，大量学术成果因缺乏产业视角的早期介入而无法落地。 “临床出发”应成为TAC立项的第一性原则。首个PROTAC药物Vepdegestrant虽具里程碑意义，但商业表现遇冷，恰恰印证了早期“降解即深度抑制”假设缺乏充分临床验证的隐患。辉瑞相关药物的转让案例同样揭示：早期对野生型耐药旁路机制认知不清，导致全人群疗效未达预期。这些教训表明，TAC技术的后续立项必须依托扎实的生物学机制与转化研究，从临床痛点反向推导技术设计，而非从实验室的体外降解数据正向推演适应症。 靶点选择是技术落地与差异化的真正核心。对疾病与生物机理的深层理解，才是构建差异化壁垒的根本。不同组织的降解效率差异显著：肝脏因ASGPR高表达而易于靶向，中枢神经系统则因血脑屏障而难以穿透；同一TAC分子在不同疾病背景下的安全窗可能截然不同。药物需兼顾安全与优效，成药性存在极高的系统性壁垒，资金与效率已成为筛选优质技术的核心标尺。 “先专利后文章”与早期卡位策略。面对内卷，有专家提出“专利保护期一年半”的务实策略：利用早期数据快速卡位，先与外部公司合作优化，待成果成熟后再出售给大型药企。这一策略要求学术界主动寻找差异化靶点，探索非主流路径，如局部给药治疗脱发，即通过局部外用制剂规避全身给药的不良反应，同时发挥长效作用，切入巨大的未被满足细分市场；同时要求工业界尽早介入早期项目，提供资源支持与临床视角，打通产学研信息壁垒，从源头规避研发成果无法落地的风险。 技术差异化：原创性思维与红海规避 在TAC技术的竞技场上，拒绝盲目对标BMS等国际巨头、强调原创性才是破局关键。单纯跟随已验证的靶点与E3组合，只会陷入同质化红海；真正的突围在于开辟新的诱导邻近逻辑。 “小配体结合大媒体”的新路径。有专家提出，应放弃传统繁琐的筛选模式，探索“小配体结合大媒体”的新范式，即利用小分子配体的特异性识别能力，结合纳米颗粒、核酸支架或蛋白载体等“大媒体”的递送与多价效应优势，构建新型TAC架构。但这一路径面临核心材料与分子机制的双重难题：缺乏成药性优异的小分子配体库，且在高浓度下易出现“hooking”抑制效应，即过量TAC分子同时饱和靶蛋白与效应器，反而阻断三元复合物形成。 绕过上游困境，直击下游应答。另一差异化思路主张，新一代邻近诱导技术应绕过上游存在临床困境的靶点（如易发生耐药突变的激酶），直接作用于下游天然应答节点（如转录调控复合物、代谢检查点），规避上游突变对通路的干扰。这一逻辑与RIPTAC的“丰度差异选择性”一脉相承，但更进一步：不仅利用差异表达，更利用下游节点的功能必需性，构建更宽的选择性窗口。 分子胶研发的逻辑化转向。分子胶已从早期的偶然发现（如来那度胺）迈入逻辑化靶向发现的新阶段。基于结构生物学和化学蛋白质组学的新底物预测，正在将分子胶从“幸运发现”转变为“理性设计”。与此同时，PROTAC在降解IgG/IgA治疗肾病方面展现出独特优势，即通过清除致病免疫复合物而非单纯抑制免疫通路，实现更根本的疾病修饰。 LYTAC的胞外突破。专家普遍看好LYTAC/eTPD技术突破胞内降解的物理边界。PROTAC面临大分子难以穿透细胞膜及入核的屏障，需要复杂的化学设计增加分子复杂度，导致成药性下降；而LYTAC通过招募细胞表面内吞受体，将降解对象扩展至膜蛋白与胞外蛋白，绕开了胞内递送的困境。分子胶则因其单功能小分子属性，在口服成药性方面具备天然优势。 成药性瓶颈：从分子设计到临床转化的硬约束 TAC技术的临床转化并非仅靠生物学创意就能实现，其成药性瓶颈是横亘在实验室与病床之间的硬约束。 PROTAC的分子量困境。PROTAC分子量普遍在700~1200 Da，远超传统小分子药物（<500 Da），导致口服生物利用度差、组织穿透性受限，尤其难以穿越血脑屏障进入中枢神经系统。更棘手的是，连接子（linker）在血浆中的稳定性不足可能导致项目夭折：过早断裂会造成游离载荷的全身毒性，过晚断裂则导致内体中释放不足。ADC赛道同样面临原料合成极难、成本高昂的产业痛点。 精准人群与标志物分析是破局关键。面对上述瓶颈，专家共识认为，必须通过精准人群与标志物分析来破局：识别对特定TAC分子最敏感的患者亚群（如特定E3高表达的肿瘤），建立降解深度与临床获益的预测模型，而非追求“全人群通吃”。膜上及膜外蛋白降解极具潜力，但需发掘肿瘤特异性转运体（如某些肿瘤高表达的叶酸受体、转铁蛋白受体变体），实现真正的靶向递送，而非依赖广谱受体的非特异性内吞。 疗效与安全的永恒平衡。研发必须从临床需求出发，在疗效与安全性之间寻找动态平衡。DAC的ORM-5029因肝衰竭SAE终止、RIPTAC的HLD-0915在100mg出现DLT，均提醒产业界：诱导邻近是一把双刃剑，邻近效应的强度与持续时间必须被精确控制。 未来战场：TAC技术的生态重构与价值实现 展望TAC技术的下半场，竞争的核心将从“能否降解”转向“产品价值能否实现”。 靶向“不可成药”与疾病修饰。TAC技术的真正价值在于其能够靶向传统抑制剂无法触及的支架蛋白、转录因子和聚集体蛋白，并从根源清除致病蛋白，实现免疫重塑与疾病修饰。在KRAS突变等难治性肿瘤中，降解剂通过彻底清除突变蛋白，理论上优于传统抑制剂的占位驱动模式；在神经退行性疾病中，通过清除tau或α-突触核蛋白聚集体，有望实现真正的疾病修饰而非单纯症状缓解。 口服便利性与患者依从性。随着分子胶和新一代小分子TAC（如MoDE-A）的发展，口服便利性将成为TAC产品价值的重要组成部分。相较于大分子抗体的注射给药负担，口服小分子的长期依从性优势在慢病管理中尤为突出。 条件激活与迭代竞争。面对DAC等领域的同质化内卷，前沿方向已转向条件激活POC（条件性诱导邻近），即仅在特定病理微环境（如肿瘤酸性pH、特定蛋白酶高表达）中激活的TAC分子，以及全新靶点（如非CRBN/VHL的新型E3、肿瘤特异性膜受体）的探索。迭代竞争已现端倪：第一代TAC解决“能否靶向”，第二代解决“如何精准”，第三代则需回答“何时何地激活”。 濠麦科技行业报告回顾 关于濠麦科技 濠麦科技专注于生物医药领域，致力于通过大数据挖掘与分析、生物化学信息深度建模，结合人工智能工具，为药物发现提供深度技术服务。公司已建立靶点价值评估、资产价值评估关联、专利核心化合物预测等多个研发模型，至今服务超过30家医药上市企业及近100家生物医药企业，助力客户把握创新药发展机遇。团队成员中博士占比超过70%，学术背景覆盖药物化学、药理学、生物信息学及分子生物学等关键领域。 依托技术积累与创新团队，濠麦科技发展出三大业务方向： 濠麦咨询 ：聚焦创新药管线规划、靶点挖掘与立项评估。通过大数据分析与专家战略洞察，为企业提供立项筛选、研发策略优化及风险评估，发现差异化机会，规避专利与投资风险。 濠麦孵化 ：依托大数据预测与全球BD资源，挖掘与评估早期生物医药资产及技术平台，提供从立项到研发策略的全方位孵化服务，助力成果转化与价值落地，精准对接潜在合作方。 濠麦会员 ：依托自研技术矩阵及专家网络，提供跨国药企及肿瘤、自免、代谢等核心领域的深度立项与交易研究报告，助力会员低成本获取高价值的立项与投资洞见。 欢迎交流探讨 蔡鸿 技术挖掘与研判部负责人 电话：18578675942 邮箱：alex@hq-haomai.com 编辑 | 毛冬蕾 mao.donglei @PharmaDJ.com 总第3146期 访问研发客网站www.PharmaDJ.com 深度报道和每日新闻抢鲜看

• 当前国内TAC研发存在严重的同质化内卷：资本追求低风险与速度，企业扎堆于已被验证的CRBN/VHL E3、GSPT1分子胶、CD33/CD7等血液瘤靶点。• “临床出发”应成为TAC立项的第一性原则。首个PROTAC药物Vepdegestrant虽具里程碑意义，但商业表现遇冷，恰恰印证了早期“降解即深度抑制”假设缺乏充分临床验证的隐患。• 单纯跟随已验证的靶点与E3组合，只会陷入同质化红海；真正的突围在于开辟新的诱导邻近逻辑。• 识别对特定TAC分子最敏感的患者亚群（如特定E3高表达的肿瘤），建立降解深度与临床获益的预测模型，而非追求“全人群通吃”。 撰文 | 濠麦科技技术挖掘与研判部 新型蛋白降解与调控技术正在经历一场从降解到邻近的范式转移。 “诱导邻近”（induced proximity）技术是指利用双功能或多功能嵌合分子，同时结合靶标蛋白与效应器，通过空间拉近诱导特定生物学事件。诱导邻近已从一个学术概念，发展为涵盖多种分子形态、多条机制通路与多种药理结局的庞大技术家族。其核心共性在于：利用双功能或多功能嵌合分子同时结合 靶标与效应器（E3连接酶、溶酶体受体、自噬蛋白、必需蛋白、RNA酶、磷酸酶等），通过空间邻近诱导特定生物学后果，例如降解、功能抑制、翻译后修饰调控或RNA切割。 本文拟系统梳理当前TAC类技术的全景图谱，深入解析各技术路线的机制原理、研发进展、优势与局限，以期为理解这一快速发展的领域提供全面的分析框架。 技术全景：技术的分类矩阵与演进脉络理解TAC技术的多样性，需要建立一个系统框架。从技术维度看，当前的TAC类技术可以从两个正交轴进行矩阵式划分：诱导的生物学通路（纵轴）与嵌合分子的化学形态（横轴）。 在诱导通路维度，主要包括以下四大类：A. 泛素-蛋白酶体系统（UPS）： 通过诱导靶蛋白与E3泛素连接酶邻近，为靶蛋白打上K48泛素标签，进而由26S蛋白酶体识别并降解。这是细胞内可溶性蛋白降解的“主通道”，也是TAC技术中研究最为深入、临床进展最快的通路。B. 内体-溶酶体途径： 借助细胞表面受体的天然内吞功能，将胞外或膜蛋白“拖”入细胞，沿内体途径分选至溶酶体降解。该通路突破了UPS仅能处理胞内蛋白的边界，打开了约40%蛋白质组（胞外与膜蛋白）的可及性。C. 自噬-溶酶体途径： 通过诱导底物与自噬机器（LC3、p62等）邻近，经自噬体包裹后与溶酶体融合降解。这是细胞清除蛋白聚集体、受损细胞器和脂滴等“大件垃圾”的唯一通路。D. 非降解型邻近诱导：跳出降解本身，利用诱导邻近实现功能抑制（RIPTAC）、RNA切割（RIBOTAC）、去磷酸化（PhosTAC）或靶向递送（ATTACK）——这是TAC理念向更广药理学领域的战略延展。 在分子形态维度，则包括：异双功能小分子（如PROTAC、RIPTAC）通过Linker将靶标配体与效应器配体连接，形成双功能分子，从而诱导靶蛋白与效应器之间的空间邻近。单功能小分子/分子胶本身并非双功能分子，而是通过重塑E3泛素连接酶的蛋白表面，诱导其与新底物结合，同样借助诱导邻近原理发挥作用。多肽、核酸及适配体利用生物大分子固有的特异性识别能力与可编程性，实现对靶标的精准识别与邻近诱导。抗体、融合蛋白及偶联物借助抗体的靶向性、较长的半衰期以及成熟的产业基础设施，为诱导邻近提供多样化的分子形式。纳米及递送系统则通过纳米载体或化学修饰实现靶向递送，提升诱导邻近分子在体内的分布与作用效率。 回顾TAC技术的发展历程，可以看到一条从学术奠基到产业爆发的演进轨迹： 2001~2014年：概念奠基期2001年，PROTAC概念首次提出，奠定了诱导邻近领域的理论基础。然而，早期PROTAC基于多肽E3配体，细胞穿透能力较差。直至2014年，免疫调节酰亚胺类药物（IMiD）被证实可通过结合CRBN E3连接酶并重塑其底物识别界面发挥作用，首次揭示了“分子胶”的诱导邻近机制，为TAC领域提供了首个临床验证范例。 2015~2019年：技术爆发与通路拓展2015年，首个基于小分子VHL或CRBN配体的PROTAC问世，突破了成药性瓶颈。2018年，RIBOTAC概念得到验证，将诱导邻近的作用对象从蛋白质延伸至RNA。2019年，AUTAC和ATTEC相继发表，将诱导邻近原理引入自噬通路；同年，ARV-110成为首个进入临床的PROTAC分子。 2020~2024年：平台多元化与eTPD兴起2020年，LYTAC技术发表，开启了胞外蛋白降解的新纪元，标志着TAC技术从胞内走向胞外。随后，AbTAC、AUTOTAC、RIPTAC、PhosTAC、MoDE-A等新型TAC平台相继涌现。2021年，首个DAC分子进入临床；2023年，PhosTAC将诱导邻近应用于翻译后修饰调控。 2025~2026年：临床验证与快速发展这一时期见证了TAC领域的多个里程碑：2025年11月，强生以30.5亿美元收购Halda，获得RIPTAC核心资产；2026年5月，首个PROTAC药物Vepdegestrant获批上市；2026年6月，强生以约10亿美元收购Firefly Bio的DAC平台，罗氏与C4T达成第三次合作开发DAC。 基于泛素-蛋白酶体系统的TAC类技术：胞内蛋白调控的主战场 泛素-蛋白酶体系统（UPS）是细胞内最精密的蛋白质质量控制网络，负责清除错误折叠蛋白、调控细胞周期信号。基于UPS的TAC技术通过诱导“靶蛋白-E3泛素连接酶”邻近，为靶蛋白打上泛素标签，再由26S蛋白酶体识别并降解。这是目前进展最快、研发最成熟的TAC通路。 PROTACPROTAC是TAC家族最具代表性的技术形式，一端是靶蛋白（POI）配体，另一端是E3泛素连接酶配体，中间通过Linker连接。PROTAC的最大优势在于其催化式作用机制与清除蛋白本体的能力。与传统抑制剂需要持续占据靶点不同，PROTAC以亚化学计量起效；同时，PROTAC能够降解支架蛋白和突变耐药靶点，突破了“必须有活性口袋”的限制。2026年5月，FDA批准Arvinas/辉瑞开发的Vepdegestrant（ARV-471，靶向ER），成为TAC领域首个商业化产品。Kymera与赛诺菲合作的KT-621（靶向STAT6）已进入临床II期，在自身免疫性疾病领域打开了新空间。 分子胶分子胶属于单功能小分子，其作用机制在于结合E3连接酶的底物受体结构域，重塑其表面构象，从而创造出新的蛋白-蛋白相互作用界面。原本不被该E3识别的新底物（neo-substrate，如IKZF1/3、GSPT1）由此被粘附到E3上，进而被泛素化降解。2026年8月，BMS的Iberdomide（CELMoD，靶向IKZF1/3）获批上市；Monte Rosa的MRT-2359（靶向GSPT1）在MYC驱动实体瘤中也显示出积极结果。 DACDAC（Degrader-Antibody Conjugate，抗体偶联降解剂）是TAC技术与ADC技术的跨界融合，代表了一种“大分子靶向臂＋小分子降解载荷”的嵌合策略。其作用机制为：抗体识别肿瘤表面抗原（如HER2、CD33）并内吞进入细胞；在溶酶体中连接子裂解，释放活性降解剂payload；payload随后在胞内招募E3连接酶，经UPS催化降解目标蛋白。 DAC的理论优势极具吸引力：抗体靶向递送可提升肿瘤选择性，催化型payload剂量需求低，并可复用成熟的ADC产业基础设施。然而，其临床验证之路充满坎坷。全球首个进入临床的DAC——Orum的ORM-5029（HER2×GSPT1分子胶）于2025年4月因不良事件（据报道为肝衰竭SAE）终止。业内复盘指出，GSPT1作为泛表达的翻译终止必需因子，其分子胶天然治疗窗较窄；一旦连接子在血浆中过早裂解，游离载荷进入体循环，便会产生全身毒性。 基于上述教训，第二代DAC设计已形成共识：采用更稳定的连接子（β-葡萄糖醛酸苷）、通过Fc沉默降低非特异性摄取、以定点偶联控制DAR≈4、优先选择血液瘤靶点。目前，全球唯一活跃的临床阶段DAC是BMS-986497（CD33/GSPT1），I期已扩组至105人，但尚未公布人体数据。 尽管临床挫折频发，2025~2026年MNC对DAC的押注反而升级。2026年6月，强生以约10亿美元收购Firefly Bio；罗氏与C4T达成第三次合作；辉瑞保留与Nurix最高约34亿美元的DAC合作。产业界普遍认为，ORM-5029的失败属于工程优化问题（连接子稳定性、载荷释放控制），而非对TAC底层生物学假设的否定。 TRIMTAC神经退行性疾病中，病理性蛋白聚集体（tau、α-突触核蛋白）与正常单体共存，传统TAC技术无法区分二者。TRIMTAC利用TRIM21 E3连接酶对多价聚集体的天然识别偏好，实现了独特的“聚集体vs单体”选择性窗口。 TRIMTAC双功能分子一端结合聚集体，一端招募胞质TRIM21。聚集体表面的多价阵列高效激活TRIM21，而正常单体几乎不触发降解。TRIM21在脑组织广泛表达，为入脑策略提供了基础。目前，TRIMTECH Therapeutics的相关资产仍处于临床前阶段。 基于内体-溶酶体通路的TAC类技术：突破胞内边界的eTPD约40%的人类蛋白质组位于胞外或细胞膜上。内体-溶酶体途径利用细胞表面受体的天然内吞功能，将胞外或膜蛋白“拖”入细胞降解。这类技术被统称为eTPD（extracellular Targeted Protein Degradation），是TAC家族中增长最快的分支之一。 LYTACLYTAC（Lysosome-Targeting Chimaera）由Bertozzi团队于2020年首次报道。其双功能分子一端结合胞外或膜靶蛋白，另一端结合溶酶体靶向受体（LTR），如CI-M6PR或ASGPR。三元复合物经受体介导内吞进入细胞，沿内体途径分选，最终在溶酶体中降解靶蛋白。Lycia Therapeutics是LYTAC领域的标杆企业，其cataLYTAC设计实现了催化型回收，即分子与受体在酸化内体中解离后回收再利用。目前管线聚焦于自免和炎症领域，包括靶向IgE的食物过敏项目LCA-0061、靶向TSHR自身抗体的甲状腺眼病项目LCA-0321等。 MoDE-A/TRAP与LYTAC的大分子架构不同，MoDE-A（Molecular Degrader of Extracellular proteins）采用全小分子设计：靶蛋白配体端结合胞外靶蛋白（如PCSK9），三价GalNAc端结合肝细胞ASGPR受体。这一设计规避了抗体生产的复杂性与免疫原性风险，且适配皮下给药。 Biohaven的管线全面聚焦自身免疫疾病：BHV-1300（清除全亚型IgG）用于治疗Graves病，已完成I期，显示4小时内IgG降低87%；BHV-1400（特异性清除Gd-IgA1）针对IgA肾病，即将进入III期。其“平台即管线”的扩张逻辑，即同一ASGPR引擎更换靶向臂即可生成新分子，极大摊薄了CMC风险。然而，ASGPR的肝富集特性也构成了天然边界：该平台只适合清除循环蛋白。 AbTAC与GlueTACAbTAC采用双特异性抗体架构：一臂结合膜靶蛋白胞外域（如PD-L1），另一臂结合跨膜E3连接酶（RNF43/ZNRF3）。膜E3对靶蛋白进行泛素化标记，驱动其内吞降解。这一机制在逻辑上更接近PROTAC的E3依赖模式，但所利用的是膜E3。 GlueTAC则采用共价锚定策略：工程化纳米抗体携带邻近反应基团，与膜靶蛋白（如PD-L1）形成共价键，同时融合细胞穿膜肽（CPP）驱动高效内吞，并借助溶酶体分选序列（LSS）引导溶酶体降解。共价结合显著提升了内吞效率，但脱靶风险与CPP非特异性摄取毒性仍需严格评估。 双特异性适配体嵌合体该技术以核酸适配体（aptamer）替代抗体作为识别元件，通过SELEX技术筛选获得。两段适配体分别结合膜靶蛋白与溶酶体靶向受体，经化学偶联后触发受体介导的内吞。其优势在于分子更小、免疫原性低、可全化学合成，但核酸酶稳定性与血清半衰期较短仍是共性难题。 基于自噬-溶酶体通路的TAC类技术：细胞“大件垃圾”的清运系统 当底物超出蛋白酶体的处理能力时，如蛋白聚集体、受损细胞器、脂滴等，细胞需要启动自噬-溶酶体途径。自噬-TAC技术通过诱导底物与自噬机器邻近，实现对大件垃圾的精准清除。 AUTACAUTAC双功能分子一端结合靶蛋白，另一端的鸟嘌呤衍生物基序模拟病原体相关分子模式，触发靶蛋白的K63连接多聚泛素化。与UPS依赖的K48链不同，K63链是选择性自噬的分拣标签，被自噬受体识别后，招募LC3阳性自噬体包裹底物。其优势在于可处理线粒体片段等大件底物，但目前仍处于学术阶段。 ATTECATTEC双功能小分子一端结合底物（突变蛋白、聚集体、脂滴），一端直接结合LC3（自噬体膜标志物）。底物被锚定在自噬体膜上，随自噬体成熟被包裹降解，全程不依赖泛素化与E3连接酶。其底物谱极广，分子量接近传统小分子，口服与入脑潜力好。首个临床分子PT0253（靶向KRAS G12D）已进入I期临床，使ATTEC成为自噬路线中临床验证进度领先的技术。 AUTOTACAUTOTAC双功能分子一端结合靶蛋白，另一端结合p62/SQSTM1的ZZ锌指结构域。p62被诱导发生构象激活后，其LIR（LC3相互作用区域）暴露，将p62-底物复合物装载进LC3自噬体。ATB2005（靶向tau）已在韩国进入I期，是自噬路线第二梯队的领跑者。但p62参与Nrf2、NF-κB等信号枢纽，其长期激活带来的系统性影响仍需谨慎评估。 非降解型TAC：诱导邻近的药理学延展 TAC技术的核心精髓“诱导邻近”正在向更广阔的药理学领域延展。通过将两个分子拉近，不仅可以诱导降解，还可实现功能抑制、RNA切割、翻译后修饰调控乃至靶向递送。这类非降解型TAC代表了TAC家族最具前瞻性的发展方向。 RIPTACRIPTAC（Regulated Induced Proximity Targeting Chimera）是近年来最受关注的非降解型TAC。其双功能分子一端高亲和力结合肿瘤高表达的“锚定蛋白”（TP，如AR、ER），另一端结合生存必需蛋白（EP，如BRD4）。形成稳定三元复合物后，EP被“扣押”（hold）在功能位点之外，导致肿瘤细胞死亡（kill）。正常细胞中TP表达较低，复合物无法形成，从而实现选择性窗口。 RIPTAC不依赖E3连接酶和泛素化，绕开了E3组织分布限制与耐药机制。其选择性来源于“肿瘤vs正常组织”的蛋白丰度差异，而非靶点的驱动基因属性。这意味着任何肿瘤富集蛋白，包括支架蛋白、转录因子等无口袋蛋白，都可以成为“分子地址”。 Halda的HLD-0915（AR×BRD4）在mCRPC患者中展现出瞩目数据：全样本PSA50为42%，50mg组高达70%，且对AR突变、AR-V7剪接变异体及既往AR降解剂耐药患者均有效。2025年11月，强生以30.5亿美元收购Halda，创下TAC领域的最大并购纪录。 RIBOTACRIBOTAC将诱导邻近的对象从蛋白质转向RNA。小分子一端识别致病RNA的特定二级/三级结构（如r(CUG)exp重复扩增），另一端招募并局部激活核糖核酸酶（RNase L），在结合位点定点切割RNA。RIBOTAC解离后循环催化，为遗传性重复扩增病（如强直性肌营养不良DM1）、致癌miRNA驱动肿瘤和抗病毒治疗提供了全新策略。 PhosTACPhosTAC双功能分子一端结合靶蛋白（激酶、转录因子），一端招募磷酸酶全酶（PP2A/PP1），在邻近效应下对靶蛋白特定位点去磷酸化，导致蛋白失活或稳定性下降。与激酶抑制剂作用于“激酶端”不同，PhosTAC作用于“底物端”，有望绕开激酶抑制剂耐药。其可逆、可调的功能调控特性，使剂量窗口比“清除蛋白”更灵活。 ATTACKATTACK旨在破解“抗体不可靶向＋小分子不可成药”的双重困境。其机制分为三步：首先，酶响应性保护的叠氮前体被肿瘤细胞过表达的特异性酶切割活化；随后，活化糖在细胞表面糖蛋白上安装N3人工受体；最后，系统性给予DBCO-载荷偶联物，通过生物正交点击化学反应将payload锚定至肿瘤细胞。瑞奥生物的SURIO-001已完成Phase Ia，为“双不可靶向”癌症提供了全新的解决方案。 总结与预见 在众多TAC技术中，DAC、RIPTAC和eTPD具有较高的临床转化确定性。综合以上分析，TAC技术领域在未来12~18个月将呈现以下关键趋势： 从“降解”到“邻近”的范式延展已成主流。 RIPTAC的临床成功证明，诱导邻近的终点不必是蛋白清除，功能抑制（hold and kill）同样可以成为强大的治疗手段。这一认知将推动更多非降解型TAC（如PhosTAC、RIBOTAC、ATTACK）进入临床验证，使TAC家族从“蛋白降解技术”升级为“邻近药理学平台”。 平台化扩张能力成为核心竞争壁垒。 无论是Biohaven的ASGPR引擎、Lycia的LYTAC平台，还是Halda的RIPTAC平台，“更换靶向臂即得新分子“的模块化设计，不仅加速了管线迭代，更通过摊薄CMC与递送风险，显著提升了研发效率。未来TAC企业的估值逻辑，将越来越依赖于其平台产出新分子的速度与成本。 中国企业的差异化窗口。在DAC领域，中国企业的机会在于E3配体库的构建、高亲水连接子专利布局与定点偶联工艺；在RIPTAC领域，机会在于差异化的TP-EP配对发现（尤其是自身免疫方向）和口服生物利用度优化；在eTPD领域，机会可能在于肝外受体（如TfR、CXCR7）的靶向嵌合体开发。当前16个中国DAC项目全部处于临床前，随着BMS-986497数据读出和ORM-1153的IND递交，拥有工程化Know-how的企业将迎来关键的卡位窗口。 专家洞见 日前，由横琴濠麦科技与研发客共同举办的“新型蛋白调控与口服多肽技术：两大平台全维度拆解及产业化前景”头脑风暴如期举行。本次会议以案例的研讨模式，围绕技术可行性、产业化路径、投资价值与策略展开闭门讨论，会议主持由信诺维生物副总裁魏海阳博士担任。 在上午的会议中，参会专家围绕新型蛋白调控技术相关议题展开讨论，议题包括：1. Vepdegestrant 的“上市即交易”对后续 PROTAC 研发管线有哪些警示？（适应症选择逻辑、竞争格局预判、临床终点设计等）2. 如果要开发新一代邻近诱导技术，综合考虑市场潜力、技术验证度、竞争格局和研发成本及难度：最看好哪条赛道，为什么？3. 各技术路线的目前最大的“卡脖子”/壁垒在哪里？4. 以 RIPTAC 为代表的新兴靶向蛋白降解技术正成为全球重点布局方向，研发热度呈快速增长态势。然而，在管线同质化竞争加剧的背景下，从学术探索与技术平台化角度审视，这些技术路线仍有哪些壁垒需要被打破？ 以下为经过讨论后形成的专家共识： 产业化反思：从“唯快不破”到“临床出发”的范式校准在TAC技术高歌猛进的表象之下，产业界与学术界的深层焦虑正在浮现。多位专家指出，当前国内TAC研发存在严重的同质化内卷：资本追求低风险与速度，企业扎堆于已被验证的CRBN/VHL E3、GSPT1分子胶、CD33/CD7等血液瘤靶点，导致大量资源消耗在重复性验证而非原创性突破上。这种“唯快不破”的竞赛逻辑，使企业不愿投入长周期基础研究，学术界的前沿发现与工业界的临床需求之间存在严重的信息壁垒，大量学术成果因缺乏产业视角的早期介入而无法落地。 “临床出发”应成为TAC立项的第一性原则。首个PROTAC药物Vepdegestrant虽具里程碑意义，但商业表现遇冷，恰恰印证了早期“降解即深度抑制”假设缺乏充分临床验证的隐患。辉瑞相关药物的转让案例同样揭示：早期对野生型耐药旁路机制认知不清，导致全人群疗效未达预期。这些教训表明，TAC技术的后续立项必须依托扎实的生物学机制与转化研究，从临床痛点反向推导技术设计，而非从实验室的体外降解数据正向推演适应症。 靶点选择是技术落地与差异化的真正核心。对疾病与生物机理的深层理解，才是构建差异化壁垒的根本。不同组织的降解效率差异显著：肝脏因ASGPR高表达而易于靶向，中枢神经系统则因血脑屏障而难以穿透；同一TAC分子在不同疾病背景下的安全窗可能截然不同。药物需兼顾安全与优效，成药性存在极高的系统性壁垒，资金与效率已成为筛选优质技术的核心标尺。 “先专利后文章”与早期卡位策略。面对内卷，有专家提出“专利保护期一年半”的务实策略：利用早期数据快速卡位，先与外部公司合作优化，待成果成熟后再出售给大型药企。这一策略要求学术界主动寻找差异化靶点，探索非主流路径，如局部给药治疗脱发，即通过局部外用制剂规避全身给药的不良反应，同时发挥长效作用，切入巨大的未被满足细分市场；同时要求工业界尽早介入早期项目，提供资源支持与临床视角，打通产学研信息壁垒，从源头规避研发成果无法落地的风险。 技术差异化：原创性思维与红海规避在TAC技术的竞技场上，拒绝盲目对标BMS等国际巨头、强调原创性才是破局关键。单纯跟随已验证的靶点与E3组合，只会陷入同质化红海；真正的突围在于开辟新的诱导邻近逻辑。 “小配体结合大媒体”的新路径。有专家提出，应放弃传统繁琐的筛选模式，探索“小配体结合大媒体”的新范式，即利用小分子配体的特异性识别能力，结合纳米颗粒、核酸支架或蛋白载体等“大媒体”的递送与多价效应优势，构建新型TAC架构。但这一路径面临核心材料与分子机制的双重难题：缺乏成药性优异的小分子配体库，且在高浓度下易出现“hooking”抑制效应，即过量TAC分子同时饱和靶蛋白与效应器，反而阻断三元复合物形成。 绕过上游困境，直击下游应答。另一差异化思路主张，新一代邻近诱导技术应绕过上游存在临床困境的靶点（如易发生耐药突变的激酶），直接作用于下游天然应答节点（如转录调控复合物、代谢检查点），规避上游突变对通路的干扰。这一逻辑与RIPTAC的“丰度差异选择性”一脉相承，但更进一步：不仅利用差异表达，更利用下游节点的功能必需性，构建更宽的选择性窗口。 分子胶研发的逻辑化转向。分子胶已从早期的偶然发现（如来那度胺）迈入逻辑化靶向发现的新阶段。基于结构生物学和化学蛋白质组学的新底物预测，正在将分子胶从“幸运发现”转变为“理性设计”。与此同时，PROTAC在降解IgG/IgA治疗肾病方面展现出独特优势，即通过清除致病免疫复合物而非单纯抑制免疫通路，实现更根本的疾病修饰。 LYTAC的胞外突破。专家普遍看好LYTAC/eTPD技术突破胞内降解的物理边界。PROTAC面临大分子难以穿透细胞膜及入核的屏障，需要复杂的化学设计增加分子复杂度，导致成药性下降；而LYTAC通过招募细胞表面内吞受体，将降解对象扩展至膜蛋白与胞外蛋白，绕开了胞内递送的困境。分子胶则因其单功能小分子属性，在口服成药性方面具备天然优势。 成药性瓶颈：从分子设计到临床转化的硬约束TAC技术的临床转化并非仅靠生物学创意就能实现，其成药性瓶颈是横亘在实验室与病床之间的硬约束。 PROTAC的分子量困境。PROTAC分子量普遍在700~1200 Da，远超传统小分子药物（<500 Da），导致口服生物利用度差、组织穿透性受限，尤其难以穿越血脑屏障进入中枢神经系统。更棘手的是，连接子（linker）在血浆中的稳定性不足可能导致项目夭折：过早断裂会造成游离载荷的全身毒性，过晚断裂则导致内体中释放不足。ADC赛道同样面临原料合成极难、成本高昂的产业痛点。 精准人群与标志物分析是破局关键。面对上述瓶颈，专家共识认为，必须通过精准人群与标志物分析来破局：识别对特定TAC分子最敏感的患者亚群（如特定E3高表达的肿瘤），建立降解深度与临床获益的预测模型，而非追求“全人群通吃”。膜上及膜外蛋白降解极具潜力，但需发掘肿瘤特异性转运体（如某些肿瘤高表达的叶酸受体、转铁蛋白受体变体），实现真正的靶向递送，而非依赖广谱受体的非特异性内吞。 疗效与安全的永恒平衡。研发必须从临床需求出发，在疗效与安全性之间寻找动态平衡。DAC的ORM-5029因肝衰竭SAE终止、RIPTAC的HLD-0915在100mg出现DLT，均提醒产业界：诱导邻近是一把双刃剑，邻近效应的强度与持续时间必须被精确控制。 未来战场：TAC技术的生态重构与价值实现展望TAC技术的下半场，竞争的核心将从“能否降解”转向“产品价值能否实现”。 靶向“不可成药”与疾病修饰。TAC技术的真正价值在于其能够靶向传统抑制剂无法触及的支架蛋白、转录因子和聚集体蛋白，并从根源清除致病蛋白，实现免疫重塑与疾病修饰。在KRAS突变等难治性肿瘤中，降解剂通过彻底清除突变蛋白，理论上优于传统抑制剂的占位驱动模式；在神经退行性疾病中，通过清除tau或α-突触核蛋白聚集体，有望实现真正的疾病修饰而非单纯症状缓解。 口服便利性与患者依从性。随着分子胶和新一代小分子TAC（如MoDE-A）的发展，口服便利性将成为TAC产品价值的重要组成部分。相较于大分子抗体的注射给药负担，口服小分子的长期依从性优势在慢病管理中尤为突出。 条件激活与迭代竞争。面对DAC等领域的同质化内卷，前沿方向已转向条件激活POC（条件性诱导邻近），即仅在特定病理微环境（如肿瘤酸性pH、特定蛋白酶高表达）中激活的TAC分子，以及全新靶点（如非CRBN/VHL的新型E3、肿瘤特异性膜受体）的探索。迭代竞争已现端倪：第一代TAC解决“能否靶向”，第二代解决“如何精准”，第三代则需回答“何时何地激活”。 濠麦科技行业报告回顾  MNC关注的血脑屏障递送技术赛道解析MNC自免管线解析：千亿美元市场悄然换代MNC肿瘤布局：从战略趋同到战术分化专利数据透视肝外siRNA递送（上）：肌肉、心脏与肾脏靶向专利数据透视肝外siRNA递送（下）：脂肪、肺、皮肤、脑及产业展望跨越肝屏障：脑、肌肉、肾脏成小核酸递送下一站关于濠麦科技 濠麦科技专注于生物医药领域，致力于通过大数据挖掘与分析、生物化学信息深度建模，结合人工智能工具，为药物发现提供深度技术服务。公司已建立靶点价值评估、资产价值评估关联、专利核心化合物预测等多个研发模型，至今服务超过30家医药上市企业及近100家生物医药企业，助力客户把握创新药发展机遇。团队成员中博士占比超过70%，学术背景覆盖药物化学、药理学、生物信息学及分子生物学等关键领域。 依托技术积累与创新团队，濠麦科技发展出三大业务方向：濠麦咨询：聚焦创新药管线规划、靶点挖掘与立项评估。通过大数据分析与专家战略洞察，为企业提供立项筛选、研发策略优化及风险评估，发现差异化机会，规避专利与投资风险。濠麦孵化：依托大数据预测与全球BD资源，挖掘与评估早期生物医药资产及技术平台，提供从立项到研发策略的全方位孵化服务，助力成果转化与价值落地，精准对接潜在合作方。濠麦会员：依托自研技术矩阵及专家网络，提供跨国药企及肿瘤、自免、代谢等核心领域的深度立项与交易研究报告，助力会员低成本获取高价值的立项与投资洞见。 欢迎交流探讨蔡鸿  技术挖掘与研判部负责人电话：18578675942邮箱：alex@hq-haomai.com