作者: Lei, Shangbo ; Zhang, Juzheng ; Pan, Yanhong ; Yang, Jinfeng ; Niu, Yewei ; Zhang, Xinwen ; Guo, Xiaotong ; Jin, Jiamin ; Li, Peiyan ; Liu, Lixuan ; Liu, Chen

BACKGROUND:

Adoptive transfer of regulatory T-cells (Tregs) has shown promising therapeutic efficacy in ameliorating graft-versus-host disease (GVHD) after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. However, the underlying mechanisms have not been thoroughly studied.

OBJECTIVE:

In this study, we investigated the potential application of adoptive transfer of IL-33-cultured Tregs to prevent acute graft-versus-host disease (aGVHD) and its underlying mechanism.

STUDY DESIGN:

Tregs were magnetically isolated from the spleen of C57BL/6 mice and subsequently cultured with IL-2 (Treg_IL-2) or IL-2 + IL-33 (Treg_IL-33) for 7d. BALB/c mice received 6 Gy of total body irradiation 24 h prior to transplantation. After irradiation, ex vivo cultured Treg_IL-2 or Treg_IL-33 cells were co-adoptively transferred with splenocytes and T cell-depleted bone marrow cells from C57BL/6 donors. On day 8 post transplantation, splenocytes and liver cells were collected and analyzed by flow cytometry for M1/M2 macrophage populations and T cell subsets. For in vitro experiments, bone marrow derived macrophages (BMDM) were cultured with Treg_IL-33 cells for 48 h. The M1/M2 macrophage population was detected at both mRNA and protein levels. For Treg_IL-33 cells, hydroxyprostaglandin dehydrogenase (HPGD) expression and prostaglandin E2 (PGE2) production were examined. To demonstrate that the regulation of macrophage polarization was mediated through the HPGD/PGE2 axis, the HPGD inhibitor SW033291 and an anti-PGE2 antibody were used in a co-culture setting.

RESULTS:

Adoptive transfer of Treg_IL-33 cells was more effective in preventing aGVHD than adoptive transfer of Treg_IL-2. In addition, recipients receiving Treg_IL-33 cells showed increased Tregs, especially ST2⁺Tregs frequencies in the spleen and liver, while frequencies of IFN-γ and IL-17 producing conventional T cells were decreased. Meanwhile, the expression of CD86⁺ type I macrophages was downregulated and that of CD206⁺ type II macrophages was upregulated in mice co-transferred with Treg_IL-33 cells. In in vitro study, Treg_IL-33 cells promoted M2 polarization and inhibited the M1 transition of BMDM compared with BMDM cultured with Treg_IL-2. Mechanistically, IL-33 induced ST2 expression on Tregs, increased HPGD synthesis, and accelerated PGE2 degradation. Using the HPGD inhibitor SW033291, and an anti-PGE2 antibody, we demonstrated that Treg_IL-33 cells regulated M1/M2 macrophage polarization via the HPGD/PGE2 axis. Furthermore, blocking HPGD activity with SW033291 abolished the efficacy of Treg_IL-33 cells in protecting against aGVHD in vivo.

CONCLUSION:

Our data demonstrate that adoptive transfer of Treg_IL-33 cells could ameliorate aGVHD by regulating the HPGD/PGE2 axis, thus regulating M1/M2 paradigm.

2025-08-06·JOURNAL OF BONE AND JOINT SURGERY-AMERICAN VOLUME

PGE2 Ameliorates Aging-Aggravated Rotator Cuff Muscle Atrophy

Article

作者: Wang, Chongyang ; Wang, Xin ; Tang, Yang ; Shu, Longqiang ; Wang, Haoyuan ; Zhang, Yao

Background::

The aging-related escalation of muscle degeneration impacts the structure and function of rotator cuff muscles, contributing to spontaneous and tear-induced muscle atrophy. This study investigated how prostaglandin E2 (PGE2), a regulator of muscle regeneration, influences muscular structure and mitochondrial function in aged mice by using SW033291 to inhibit PGE2 degradation, revealing potential therapeutic pathways for mitigating rotator cuff muscle deterioration.

Methods::

A total of 20 young (5 to 6-month-old) and 100 aged (18 to 20-month-old) female C57BL/6J mice were divided into 2 groups: the first group included young, aged, and aged+SW033291 subgroups and was used to study sarcopenia, and the second group consisted of tear, tear+repair, and tear+repair+SW033291 subgroups and was used to examine the outcomes following a rotator cuff tear (RCT). Tissue staining, muscle mass assessments, functional assays, and mitochondrial function tests were performed.

Results::

Rotator cuff muscle degeneration was observed in the setting of natural aging and in the setting of an RCT. These conditions together worsened muscle atrophy and fatty infiltration into the muscle, with the aged tear group demonstrating a decrease in muscle mass from a mean and standard deviation of 45.45 ± 4.04 to 25.18 ± 1.82 mg (p < 0.001) and a reduction in fiber cross-sectional area (CSA) from 1,697.3 ± 108.4 to 1,263.0 ± 56.8 μm 2 (p < 0.001). This was linked to increased 15-prostaglandin dehydrogenase (15-PGDH) activity and a reduction in PGE2 levels in the aged tear group (from 2.897 ± 0.177 to 1.873 ± 0.179 ng/g muscle; p < 0.001). SW033291 treatment increased the level of PGE2, reversing muscle atrophy by mitigating mitochondrial dysfunction in both models, as demonstrated by a muscle mass of 33.50 ± 3.05 mg and a CSA of 1,423.6 ± 81.3 μm 2 in the presence of both conditions.

Conclusions::

These findings support the hypothesis that elevated PGE2 levels can improve muscle health by reversing mitochondrial dysfunction, offering a strategy to combat sarcopenia and to enhance rotator cuff repair.

Clinical Relevance::

Large or massive RCTs are associated with muscle atrophy, a higher retear rate, and suboptimal surgical outcomes, especially in elderly patients. This study showed that the occurrence of rotator cuff muscle degeneration and muscular mitochondrial dysfunction in both the natural aging and RCT mouse models was mitigated by enhanced PGE2 levels. This finding demonstrates the efficacy of the application of a 15-PGDH inhibitor and suggests a possible new therapeutic approach.

2025-04-01·EXPERIMENTAL GERONTOLOGY

Inhibition of 15-PGDH by SW033291 ameliorates age-related heart failure in mice

Article

作者: Wang, Qiang ; Zhang, Li ; Guan, Wenjun

Chronic loss of cardiomyocyte integrity underlies human heart failure associated with aging that often involves progression of acute myocardial infarction and the maladaptive response of cardiomyopathy. SW033291, an inhibitor of 15-prostaglandin dehydrogenase (15-PGDH), has been shown to mitigate fibrosis of mice heart. Whether it has cardioprotective effect remain unknown. Young and aged C57BL/6 J mice were treated with either the vehicle or SW033291 for four weeks. The expression of the target gene was assessed by RT-qPCR, Western blotting, and ELISA. Cardiac function was measured by echocardiography. Our study demonstrated that SW033291 induced a notable upregulation of prostaglandin E2 while concurrently downregulated the expression of both 15-PGDH and troponin I in cardiac tissues, encompassing both young and aged mice. Notably, the administration of SW033291 resulted in a significant improvement in systolic and diastolic function among aged mice, although this effect was not observed in their younger counterparts. Subsequent investigations focusing on exploring the mechanisms, revealed that repetitive administration of SW033291 effectively mitigated age-induced oxidative stress and curtailed chronic inflammation within the cardiac tissues of aged mice. These pivotal findings establish a solid foundation for contemplating the prospective therapeutic application of SW033291 in addressing age-related heart failure.

项与 SW-033291 相关的新闻（医药）

2026-01-01

·让奋斗的人生带一点诗意

2025年药物研究三大热点领域

2025年是全球药物研发领域迎来重大变革的一年，从肿瘤免疫治疗到神经退行性疾病，再到细胞与基因治疗，多个前沿领域展现出突破性进展。本文将从技术突破、临床进展、产业化进程三个维度，系统梳理当前药物研究的热点与前沿。一、肿瘤免疫治疗：从单靶向到多靶协同 1.1 双特异性抗体的黄金时代 2025年，双特异性抗体（BsAb）成为肿瘤免疫治疗领域最耀眼的明星。康方生物研发的依沃西单抗（PD-1/VEGF双抗）在非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中取得里程碑式突破。在HARMONi-6研究中，依沃西联合化疗一线治疗晚期鳞状NSCLC，中位无进展生存期（mPFS）达到11.14个月，较替雷利珠单抗联合化疗显著延长4.24个月，疾病进展风险降低49%。这一数据在PD-L1阳性人群中同样表现优异，成为首个在头对头试验中超越帕博利珠单抗的新疗法。双抗领域的交易活跃度同样令人瞩目。2025年5月，辉瑞以12.5亿美元首付款引进三生制药的中期项目；6月，百时美施贵宝以15亿美元首付款与BioNTech合作开发双特异性抗体资产。目前临床阶段的VEGF-PD-1/PD-L1相关项目已超过十余个，涵盖肺癌、胃癌、结直肠癌等多个癌种。1.2 ADC药物的迭代升级抗体药物偶联物（ADC）在2025年迎来爆发式增长。阿斯利康与第一三共联合开发的TROP2靶向ADC datopotamab deruxtecan（Datroway）于1月获批用于激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌，6个月后又获批用于EGFR突变型NSCLC，适应症范围超越吉利德的Trodelvy。艾伯维的c-MET靶向ADC telisotuzumab vedotin（Emrelis）也获批用于c-MET蛋白高表达的晚期或转移性非鳞状NSCLC。中国企业在ADC领域同样成果显著。科伦博泰的TROP2靶向ADC sacituzumab tirumotecan成为首个获批用于TKI治疗后EGFR突变NSCLC二线治疗的"去化疗"方案。信达生物开发的靶向Claudin 18.2的ADC获得FDA快速通道资格，并与武田达成15亿美元授权交易。中国企业还在2025年率先将前两款双载荷ADC推进至临床阶段。1.3 体内CAR-T的技术革命传统CAR-T疗法虽然对血液肿瘤疗效显著，但体外制备流程复杂、成本高昂限制了其可及性。2025年，行业关注点转向体内CAR-T技术，其制造更简便、成本更低，且可能具备更高的靶向性与疗效。阿斯利康以4.25亿美元首付（总金额最高10亿美元）收购EsoBiotec，其候选药ESO-T01采用慢病毒载体，能靶向治疗多发性骨髓瘤，初期临床试验数据表现优异。吉利德旗下的Kite收购Interius，其候选药INT2104针对B细胞恶性肿瘤已进入一期临床。艾伯维以21亿美元收购Capstan，其主打药CPTX2309针对自身免疫病，采用LNP-RNA递送系统，已进入一期临床。二、神经退行性疾病：从症状控制到疾病修饰 2.1 生物分子凝聚体靶向疗法 2025年，生物分子凝聚体靶向疗法成为神经退行性疾病治疗的新范式。这项技术通过精确调整RNA结合蛋白的"相分离"行为，成功逆转肌萎缩侧索硬化症（ALS）模型的疾病进程。在动物实验中，单次给药即可将运动神经元中异常蛋白凝聚体减少82%，并显著改善运动功能。 2027年2月，美国FDA授予首款针对额颞叶痴呆的"相分离调节剂"突破性疗法认定。该药物通过精确调整tau蛋白的相分离倾向，防止其形成神经毒性的纤维聚集体。在二期临床试验中，治疗组患者的认知功能下降速度减缓67%，脑脊液中磷酸化tau蛋白水平降低58%。2.2 血脑屏障保护策略凯斯西储大学研究团队发现，靶向血脑屏障中的15-羟基前列腺素脱氢酶（15-PGDH）可为阿尔茨海默病（AD）治疗提供全新策略。该酶在AD、创伤性脑损伤及衰老过程中进一步升高，进而损害血脑屏障功能。使用药物SW033291阻断该酶活性后，即使在小鼠遭受脑损伤后24小时给药，仍可保护其免于神经退行性病变和认知障碍。值得注意的是，SW033291并未改变AD患者大脑中淀粉样蛋白的含量，这与近期获批的AD药物仅聚焦于清除淀粉样蛋白形成鲜明对比，为AD治疗提供了全新策略。2.3 基因治疗与细胞替代 2025年，神经退行性疾病的基因治疗和细胞替代治疗取得重要进展。暨南大学闫森团队开发的新型基因治疗策略，通过体内自组装siRNAs递送系统，成功治疗TDP-43相关神经退行性疾病。该策略利用小细胞外囊泡携带TDP-43 siRNAs，在RVG靶向标签作用下高效穿越血脑屏障，递送至中枢神经系统，显著降低TDP-43表达水平。在细胞治疗方面，京都大学医院团队在Nature发表I/II期研究，将iPS细胞来源的多巴胺能细胞/祖细胞移植进入帕金森病患者脑内，完成24个月随访，安全性良好且运动症状指标改善。中国也出现"国内首例自体iPSC细胞移植治疗帕金森"的公开信息（瑞金医院），标志着细胞替代治疗从概念走向临床实践。三、细胞与基因治疗：从概念叙事到工程交付 3.1 体内基因编辑技术突破 2025年，体内基因编辑技术取得革命性进展。利用LNP递送系统，研究人员可在体内直接编辑造血干细胞或T细胞，实现β-地中海贫血"免供体"、"免移植"治疗，或建立体内持久的免疫细胞"工厂"。Vertex与Orna达成总金额高达43.5亿美元的合作，目标是用LNP技术治疗镰状细胞病和β-地中海贫血，解决现有疗法制造复杂、需要化疗的问题。 Arbor与Chiesi达成超20亿美元合作，开发针对罕见病1型原发性高草酸尿症的疗法ABO-101，用LNP向肝脏递送CRISPR相关基因。Etherna与Dropshot联手（最高9.5亿美元），用LNP-mRNA技术开发心肾疾病疗法，突破LNP以往主要靶向肝脏的局限。3.2 AAV载体靶向扩展腺相关病毒（AAV）载体在2025年实现从肝脏靶向到多器官递送的重大突破。VectorY与Shape达成12亿美元合作，用优化后的AAV5载体（SHP-DB1）开发神经退行性疾病疗法，这种载体在猴子身上能穿透到大脑深处。Sangamo的专属AAV载体STAC-BBB能穿过血脑屏障，先后和安斯泰来（总13亿美元）、礼来（总14亿美元）合作，开发神经系统疾病疗法。在眼部疾病方向，礼来花约2.6亿美元收购Adverum，其候选药ixoberogene soroparvote用于治疗湿性黄斑变性，只需一针，比现有需要定期注射的疗法更方便，已进入三期临床。礼来还和MeiraGTx达成超4.75亿美元合作，推进治疗遗传性视网膜病的AAV-AIPL1疗法，这款药已让天生失明的孩子恢复部分视力，很快要提交上市申请。3.3 通用型细胞治疗产业化 2025年，通用型（"现货型"）细胞治疗技术取得重要突破。异体CD19 CAR-NK用于复发/难治性系统性红斑狼疮（SLE）的研究在The Lancet发表，标志着CAR技术从肿瘤治疗拓展到自身免疫病。NEJM发表的研究显示，在不使用免疫抑制药物的情况下，移植基因改造的异体供体β细胞/胰岛细胞，可在体内存活并发挥功能，为1型糖尿病治疗提供新方案。中国在细胞治疗领域同样成果显著。2025年1月2日，中国首款真正意义上的干细胞新药获批上市，为整个行业打通了从研发到上市的商业化路径。截至2025年9月30日，国内共有81家企业的191款干细胞药物临床试验申请获得受理，75家企业的148款获准默许进入临床试验。适应症覆盖中枢神经系统疾病、呼吸系统疾病、代谢性疾病、自身免疫性疾病以及罕见病和抗衰老领域。四、产业化进程与监管创新 4.1 中国创新药出海潮 2025年，中国创新药出海取得历史性突破。6月，阿斯利康以1.1亿美元预付款与石药集团达成战略研发合作，聚焦AI驱动的新型口服小分子药物开发。7月，NextCure与先声药业宣布达成价值7.45亿美元的合作，共同开发用于治疗实体瘤的新型抗体偶联药物。10月，罗氏与翰森制药签署协议，获得其在研早期结直肠癌抗体偶联药物HS-20110的大中华区以外全球权益。根据BioSpace报道，2024年大型制药企业从中国生物制药公司引进授权的创新药占比达28%，创下历史新高。监管改革推动中国生物制药领域形成了充满活力的发展环境，相比美国或欧洲，中国的临床试验启动速度更快、成本更低，进一步激发了行业活力。4.2 监管科学化与前瞻性布局 2025年，中国在细胞治疗领域的监管体系日趋完善。国家药监局发布《细胞治疗产品生产质量管理指南（试行）》《人源干细胞产品药学研究与评价技术指导原则（试行）》《人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品临床试验技术指导原则（试行）》等一系列指导原则，为行业发展提供了科学规范的监管框架。博鳌、北戴河、南沙等政策特区实施"特许医疗"政策，允许细胞药物"先行先试"，并通过备案制管理和真实世界数据（RWD）应用，为新药在中国的正式注册和商业化探索了宝贵路径，缩短审批周期。4.3 资本市场的强力支持 2025年，细胞治疗领域融资活跃度显著提升。仅2024年，中国干细胞领域的融资总额就高达180亿元人民币。2025年1月首款干细胞新药的获批上市，向所有投资者和研发者证明，细胞治疗在中国的商业化路径是真实可行的，产生了强大的"虹吸效应"，吸引了更多资本进入。在细胞与基因治疗领域，2025年的并购交易金额创下2020年以来的新高。核心亮点主要集中在体内CAR-T、LNP递送技术、AAV载体靶向扩展三个方向，各大公司都在抢布局，希望能攻克更多疑难病症。五、未来展望与挑战 5.1 技术融合与创新未来药物研发将更加注重多技术平台的融合。AI与药物研发的深度融合正在加速推动药物开发与生产制造全链条的创新。2025年10月，礼来计划打造业内"算力最强大的超级计算机"，强生着手构建虚拟手术室，两家企业均与英伟达建立合作关系。武田制药与Nabla Bio签署多年期人工智能合作协议，标志着制药行业正站在由"速度、融合、革新"定义的新时代门槛之上。5.2 可及性与可负担性尽管创新疗法不断涌现，但可及性与可负担性仍是重要挑战。2025年，中国创新药支付体系迎来重大升级，实行"医保保基本、商保补高端"的多层次支付体系，显著提升了创新药的可及性与患者的负担能力。2025年版国家基本医疗保险药品目录新增114种药品（其中50种为1类创新药），调出29种临床无供应或可替代药品，目录内药品总数增至3253种。5.3 安全性监管与伦理考量随着细胞与基因治疗技术的快速发展，安全性监管和伦理考量日益重要。2025年，Sarepta公司治疗杜氏肌营养不良的上市基因疗法Elevidys出现首例治疗相关死亡病例，迫使行业对该技术的安全性及可扩展性进行彻底重新评估。美国FDA正式推出新政，推动用计算建模、类器官等创新技术替代部分动物实验，标志着药物研发告别"动物依赖"。结语 2025年，全球药物研发领域呈现出前所未有的创新活力。从肿瘤免疫治疗的双特异性抗体和ADC药物，到神经退行性疾病的生物分子凝聚体靶向疗法，再到细胞与基因治疗的体内编辑技术，多个前沿领域取得突破性进展。中国创新药出海潮的兴起、监管体系的完善、资本市场的强力支持，共同推动生命科学领域迎来变革之年。展望未来，随着AI与药物研发的深度融合、多技术平台的协同创新，以及可及性与可负担性问题的逐步解决，药物研发将为更多患者带来希望，重塑人类健康未来。往期推荐点击下面蓝色字体即可跳转基因图谱上的新药密码：赛默飞Ion Torrent NGS如何重塑现代药物研发范式赛默飞Oncomine在药物研发中的应用 END 科技NO.003 你我相识 |虽迟不晚点个【赞】或【推荐】和我分享你此刻的心情吧 ▼ 如果我们同频请关注我的公众号

2025-09-18

·国际糖尿病idiabetes

EASD 2025中国之声 | 中山大学附属第一医院李延兵教授团队6项前沿研究，揭示糖尿病管理新思路

编者按今年全球糖尿病领域的顶级学术盛会——欧洲糖尿病研究协会年会（EASD 2025）于9月15拉开帷幕。本届大会上，中山大学附属第一医院李延兵教授团队共有6项研究成果展示，内容涵盖新诊断的2型糖尿病（T2DM）患者短期强化胰岛素治疗后C肽变化与血糖缓解的关系，骨骼肌质量，握力对妊娠糖尿病风险的影响、受控衰减参数增加与代谢综合征进展的关系等多个方面。基于此，本刊特别邀请李延兵教授对其点评，现整理如下。李延兵教授中山大学附属第一医院二级教授、内分泌博士、博士生导师、中山大学名医中山大学附属第一医院内分泌科主任广东省卫生厅内分泌重点实验室主任中华医学会内分泌分会副主任委员广东省医学会内分泌学分会主任委员中国微循环学会糖尿病与微循环专业委员会副主任委员中国胰岛素分泌研究组组长广东省国家级医学领军人才、广东省优粤人才国家重大慢病重点专项首席专家广东省医学会糖尿病分会第三届主任委员广东省健康管理学会代谢与内分泌专业委员会主任委员主要研究方向为糖尿病胰岛B细胞保护及慢性并发症防治，主要研究成果以第一或通讯作者发表在BMJ、 Lancet、Diabetes Care、Metabolism 、Thyroid、JCEM等著名学术刊物，获得国家科技进步二等奖、教育部科技进步一等奖、广东省科技进步一等奖和中国胰岛素分泌研究成就奖等多个奖项。 1.新诊断的T2DM患者短期强化胰岛素治疗后更显著的C肽降低预示着更好的血糖缓解作者：陈其谋、刘烈华、柯伟健、马佳静、李旭辉、韦芳、李延兵研究目的短期胰岛素强化治疗（SIIT）已被证实可诱导新诊断T2DM患者的血糖缓解，但相关预测因子尚不明确。本研究旨在探讨强化治疗前后空腹C肽（FCP）水平的变化及其与血糖缓解的关系。研究方法共纳入222例新诊断T2DM患者，随机分为A组（n=110）和B组（n=112）。所有患者在基线评估后接受持续皮下胰岛素输注（CSII），直至血糖达标。随后，A组继续CSII 1周并过渡至基础胰岛素联合二甲双胍4周维持方案；B组继续CSII 2周。所有患者均随访16周，根据随访期血糖情况分为缓解组和非缓解组。分别在治疗前后测定FCP水平。研究结果 SIIT后，患者FCP水平下降（2.50±0.86 vs. 2.11±0.67 nmol/L，P<0.001）。治疗后，缓解组FCP下降幅度高于非缓解组（-14.32±27.34% vs. -4.40±29.98%，P=0.018），且在基线FCP处于1.4~2.5 nmol/L患者中，这一差异更为显著（-13.85 [28.12, 1.43] vs. 7.64±33.62%，P=0.001）。该结果在不同分组（治疗方案、年龄、性别、基线血糖水平）亚组分析中均得到验证。 Logistic回归显示，ΔFCP为血糖缓解的独立预测因子（OR 0.988，95%CI：0.978~0.999，P=0.045），且在基线FCP 1.4~2.5 nmol/L患者中预测价值更强（OR 0.969，95%CI：0.951~0.988，P=0.003）。 ROC曲线分析提示AUC为0.695（95%CI：0.587~0.804，P=0.001），ΔFCP下降0.8%为最佳界值（特异性75.2%，敏感性61.1%）。研究结论新诊断T2DM患者在SIIT后FCP水平的显著下降与血糖缓解密切相关，尤其在基线FCP处于1.4–2.5 nmol/L患者中，其预测价值更为突出。专家点评李延兵教授中山大学附属第一医院团队长期致力于胰岛素强化治疗方面，此次围绕新诊断T2DM患者短期胰岛素强化治疗后的血糖缓解，提出了一个颇具临床意义的发现：相较于基线水平，空腹C肽的下降幅度（ΔFCP）比绝对值更能精准预测血糖缓解结局，是独立预测因子，尤其在基线C肽1.4~2.5 nmol/L的患者中，ΔFCP的预测价值更为显著，能真实反映胰岛β细胞功能的适应性调整。这一结果为临床筛选适宜人群、优化治疗策略提供了新依据，同时确定了ΔFCP下降0.8%的界值，并经多亚组验证，具有较高的稳健性和推广价值。 2.骨骼肌质量、握力和妊娠糖尿病风险——来自横断面流行病学和双向孟德尔随机化的综合证据作者：赖凤华、陈楠、徐长柳、梁书荟、李延兵、肖海鹏、曹筱佩研究背景与目的骨骼肌在维持机体葡萄糖稳态中具有重要作用。本研究旨在探讨骨骼肌健康指标（包括四肢瘦体重[ALM]和握力）与妊娠期糖尿病（GDM）风险之间的因果关系研究方法本研究基于美国国家健康与营养调查（NHANES）数据，采用横断面设计，分析20~59岁有生育史女性中GDM病史与ALM及握力的关系。同时，利用英国生物样本库（UK Biobank）和FinnGen联盟的汇总统计数据，开展双样本孟德尔随机化分析，以验证其因果关联。研究结果在NHANES纳入的1890名有生育史女性中，共229例有GDM病史（加权比例10.4%），其相对ALM和握力均显著降低（P<0.001）。多元线性回归分析结果显示，GDM病史与相对ALM（β=-14.3，95%CI：-24.78~-4.07，P=0.009）及握力（β=-0.10，95%CI：-0.19~-0.01，P=0.026）呈显著负相关。孟德尔随机化分析进一步表明，较低的ALM（OR=0.79，95%CI：0.72~0.87，P<0.001）及握力（OR=0.65，95%CI：0.46~0.93，P=0.019）均与GDM风险升高相关。研究结论骨骼肌健康不良（表现为ALM和握力下降）导致GDM风险增加。维持和增强骨骼肌质量及力量对于预防育龄女性GDM具有重要意义。专家点评李延兵教授中山大学附属第一医院该研究通过大样本量的NHANES数据库以及孟德尔随机化研究方法确定了骨骼肌健康指标与妊娠糖尿病发病之间的因果关系，明确了ALM降低与握力减弱是导致妊娠糖尿病发病风险升高的重要因素，而妊娠糖尿病并非导致骨骼肌健康不良的原因。该研究弥补了既往观察性研究中对于混杂因素校正不足的缺陷并进行了因果关系的判断。通过这两种简易测量的骨骼肌健康指标可以快速识别GDM高危人群，通过早期积极进行运动训练提升骨骼肌健康，对妊娠糖尿病防治具有重要临床意义。 3.肝脏受控衰减参数（CAP）增加与MetS进展的关系：一项为期6年的纵向研究作者：曹玉萍，李江宏，黄小敏，邓婉萍，黄知敏研究目的本研究旨在明确CAP动态变化与MetS发病风险的相关性，并量化CAP对MetS各组分变化的预测效能。研究方法本研究采用前瞻性队列研究设计，以2018年和2021年为双时间点基线，2024年为随访终点，每3年收集一次我院医务人员体检数据进行分析。研究结果与无脂肪肝(CAP<238 dB/m)的受试者相比，轻度、中度和重度脂肪肝受试者发生MetS的风险随脂肪肝严重程度增加而显著上升（表1）。其中，CAP每增加10 dB/m，发生MetS的风险将增加22%，对应MetS各组分发生的复合风险增加：向心性肥胖风险增加39%，高甘油三酯血症风险增加27%，低高密度脂蛋白胆固醇血症风险增加28%，高血糖风险增加27%，和高血压风险增加13%（表2）。表1. 不同CAP分组中基线无MetS的研究对象在随访期间发生MetS的风险比较模型1为粗模型，未校正模型2对性别、基线BMI进行校正模型3对性别，基线BMI、LSM、CR、eGFR、AST、ALT、UA、CHOL、LDL - c进行校正表2. CAP值每增加10 dB/m对代谢综合征及其各组分的影响模型1为粗模型，未校正模型2对性别、基线BMI进行校正模型3对性别，基线BMI、LSM、CR、eGFR、AST、ALT、UA、CHOL、LDL - c进行校正研究结论本研究表明，CAP不仅是代谢紊乱的敏感指标，还能捕捉代谢组分的动态变化，可作为预测代谢健康状态改变的无创标志物。专家点评李延兵教授中山大学附属第一医院 MetS是心脑血管疾病、糖尿病、痛风等多种疾病的共同病因，加强对代谢综合征的监测和管理尤为重要。本研究基于前瞻性队列设计，证实CAP动态变化与MetS发病风险呈显著正相关，揭示了CAP每增加10 dB/m对应各代谢组分风险的量化增幅，为代谢异常的早期预警及动态评估和管理提供了精准无创的方法。 4.抑制15-PGDH改善MASH肝纤维化：一种新型治疗策略作者：李旭辉、马佳静、刘博苑、陈其谋、韦芳、李延兵研究背景与目的代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）已成为全球最常见的慢性肝病之一，并且是T2DM的重要危险因素。MASLD若不进行有效干预，可能进展为代谢相关性脂肪性肝炎（MASH）及肝纤维化，显著增加患者的肝硬化与肝癌风险。前列腺素E2（PGE2）在纤维化调控中发挥重要作用，而15-羟基前列腺素脱氢酶（15-PGDH）是PGE2的关键降解酶。SW033291是一种特异性15-PGDH抑制剂，有望通过增强PGE2水平改善纤维化。本研究旨在探讨抑制15-PGDH能否减轻MASH相关的肝纤维化。研究方法研究采用高脂饲养小鼠构建MASH模型，检测肝组织中15-PGDH的表达水平。并在体外应用TGF-β诱导的LX-2细胞、棕榈酸诱导的THLE-2细胞和HepG2脂肪变模型，观察SW033291处理后纤维化相关标志物（FN1、COL1A1、α-SMA）的表达变化。同时通过Edu实验检测细胞增殖，CCK-8实验评估细胞活力，并采用qPCR与Western blot等技术进行验证。研究结果结果显示，高脂饮食小鼠肝脏中15-PGDH的表达水平明显升高。SW033291处理可显著抑制TGF-β诱导的LX-2细胞纤维化标志物表达，减轻细胞增殖并促进DNA合成减少。在HepG2模型中，SW033291能降低脂肪滴积累，改善肝细胞脂肪变性。CCK-8结果表明，SW033291对正常肝细胞THLE-2几乎无毒性作用。整体结果提示，抑制15-PGDH可有效缓解肝纤维化和脂肪变性。研究结论 SW033291可通过抑制15-PGDH有效减轻MASH模型中的肝纤维化和脂肪变性，为T2D相关MASH的治疗提供了新的思路和潜在策略。后续需开展体内实验进一步验证其疗效并探索作用机制。专家点评李延兵教授中山大学附属第一医院 MASLD是全球最常见的慢性肝病之一，其进展为MASH及肝纤维化后，不仅危害肝脏健康，且显著增加T2DM和心血管疾病风险。PGE2在炎症与纤维化调控中作用突出，而其降解酶15-PGDH的功能尚未明晰。本研究发现，抑制15-PGDH可显著减轻MASH模型中的肝纤维化与脂肪变性。SW033291作为15-PGDH抑制剂，能抑制纤维化标志物表达，减少肝细胞脂肪沉积，并保护正常肝细胞，为T2DM相关肝病提供了新的分子靶点和干预策略。 5.通过机器学习发现可预测新诊断T2DM患者胰岛素强化治疗后长期应答的生物标志物作者：唐松文，刘烈华研究背景与目的 SIIT已被证实能有效恢复新诊断T2DM患者的胰岛β细胞功能并实现2型糖尿病的缓解。然而，约50%的患者在治疗后一年内会出现高血糖的复发，因此，发现可靠的SIIT长期缓解预测因子并构建性能稳健的预测模型成为当务之急。本研究旨在发现具有潜在预测价值的血清microRNA生物标志物，开发可用于预测SIIT后长期缓解的临床预测模型，同时探讨驱动SIIT后长期缓解异质性的分子机制。研究对象和方法本研究利用来自中山大学附属第一医院牵头的两项独立全国多中心随机对照临床试验中SIIT单纯带泵组患者的临床资料与血清样本开展研究。在生物标志物筛选阶段，对24名患者（队列1）进行血清microRNA表达谱分析，采用多种机器学习方法筛选与SIIT后长期缓解相关的差异表达microRNA。技术验证标志物阶段，使用RT-qPCR在97名患者（队列2）的血清中对所筛选到的差异microRNA进行验证。模型构建阶段，将队列2按7:3的比例随机分为训练集和验证集，构建了包含临床指标的模型1，包含所筛选的microRNA的模型2以及联合临床指标与microRNA的模型3，并从区分度、校准度、临床实用性三个维度对模型性能进行评估。最后，通过生物信息学分析和体外细胞模型探讨microRNA所介导的SIIT长期缓解异质性的分子机制。研究结果通过队列1患者的血清样本small-RNA测序（n=24），获得了SIIT治疗前、后差异表达的microRNA。借助最小绝对收缩和选择算子回归、随机森林和支持向量机-递归特征消除3种机器学习算法，筛选出与SIIT后长期缓解密切相关的5个差异表达的microRNA: hsa-miR-363-3p, hsa-miR-502-3p, hsa-miR-532-5p, hsa-miR-6891-5p, hsa-miR-204-3p。队列2（n=97）的RT-qPCR结果显示，5个候选microRNA中，hsa-miR-502-3p的基线差异表达（P<0.010）得到独立验证。通过对队列2患者的临床资料进行单因素分析与双向逐步logistic回归分析，SIIT治疗后胰岛素分泌敏感指数2与SIIT长期缓解相关。结合基线hsa-miR-502-3p和post.ISSI-2的联合模型3的受试者特征工作曲线下面积（ROC-AUC）为0.837（95%CI: 0.732~0.917），优于仅包含ISSI-2的模型1（ROC-AUC=0.769, 95%CI: 0.649~0.865）。联合模型3的Brier评分为0.160（95%CI: 0.115~0.205），低于模型1的Brier评分0.196（95%CI: 0.153~0.239）。同时，临床决策曲线与临床影响曲线提示联合模型3在大部分风险阈值下决策净收益亦高于模型1与模型2。通过对hsa-miR-502-3p的靶基因进行富集分析，提示其主要参与胰岛素分泌与细胞内外的钾、钙离子的运输，并参与磺脲类受体活性的维持中。功能研究方面，胰岛素分泌刺激实验、CCK-8实验与EdU实验表明，过表达hsa-miR-502-3p可导致高糖下的胰岛素分泌受损以及显著抑制胰岛β细胞的增殖与分化能力。瞬时转染与双荧光素酶报告基因实验证实，hsa-miR-502-3p通过靶向胰岛素分泌的关键调控因子磺脲类受体1（SUR1），进而调控胰岛β细胞功能。研究结论本研究发现基线hsa-miR-502-3p是SIIT长期缓解的独立预测因子，并成功构建了基于hsa-miR-502-3p与ISSI-2的SIIT长期缓解的新型联合预测模型。本研究还明确了hsa-miR-502-3p与SUR1的调控关系，揭示了 SIIT 治疗异质性的部分分子生物学机制，为T2DM研究与SIIT临床实践提供了新的视角与依据。专家点评李延兵教授中山大学附属第一医院本研究通过整合多中心临床试验数据与多组学机器学习方法，系统探索了预测新诊断2型糖尿病患者胰岛素强化治疗后长期缓解的生物标志物。创新性地发现血清hsa-miR-502-3p在基线期的表达水平与SIIT后的长期缓解显著相关，并联合ISSI-2构建出具有较高区分度和临床实用性的预测模型。该研究不仅从临床预测角度提供了可靠工具，更通过分子实验阐明了hsa-miR-502-3p通过靶向SUR1调控胰岛β细胞功能，揭示了治疗反应异质性的潜在机制，为个体化治疗策略制定提供了新依据，具有较强的临床转化潜力与科学价值。 6.酮体β羟丁酸在卒中“肥胖悖论”中的作用机制研究作者：黄一浓，李睿捷，刘益麟，李延兵，项鹏研究目的探究“卒中-肥胖悖论”的细胞及分子学机制。研究方法构建小鼠大脑中动脉栓塞（MCAO）模型，利用脂质及代谢组学，分析卒中早期脂肪、肝脏代谢模式转变，筛选关键代谢物。研究结果卒中动员脂肪甘油三酯快速水解产生大量游离脂肪酸，进入肝脏合成酮体以供能。β羟丁酸（BHB）作为体内最主要的酮体，外源性补充BHB可降低死亡率、改善神经功能及血脑屏障完整性；而抑制脂肪酸氧化或肝脏生酮关键酶HMGCS2则会减少BHB生成，加重血脑屏障损伤并提高死亡率。在分子机制上，BHB通过增强组蛋白H3K9的羟丁酰化修饰，上调紧密连接蛋白ZO-1表达，从而改善内皮细胞在缺血应激下的屏障功能。研究结论酮体BHB是介导“卒中-肥胖悖论”脂肪-肝脏-脑轴”的关键代谢分子，其通过表观遗传修饰上调紧密连接蛋白表达促进早期神经修复。专家点评李延兵教授中山大学附属第一医院脑卒中是目前世界范围内导致残疾的首要原因，肥胖是增加卒中发病率的重要危险因素。然而，与正常体重/偏瘦人群相比，超重/肥胖的卒中患者往往预后更佳，这一看似矛盾的现象被称为“肥胖悖论”。有研究认为肥胖人群本身具有更为丰富的能量储备，能够抵抗严重疾病后过强的分解代谢过程，提高对疾病的耐受程度。作为高度活跃的代谢器官，脂肪组织在卒中后动员明显增强，甘油三酯水解后生成大量游离脂肪酸，并在进入肝脏后合成酮体以快速供能。其中，BHB不仅是大脑理想的替代能量底物，更是关键的信号转导、表观遗传修饰分子，具有抗氧化、抗炎等多种生物学效应。我们的研究指出BHB是介导脂肪发挥脑卒中后早期神经保护的关键代谢分子，为调控靶向代谢通路治疗疾病提供了新思路。结语 EASD2025大会上中山大学附属第一医院李延兵教授团队的6项研究成果，不仅揭示新诊断T2DM患者短期强化胰岛素治疗后C肽降低与血糖缓解的关系，也探究了骨骼肌健康指标与妊娠糖尿病风险的关联、脂肪肝动态变化与代谢综合征进展的关系、抑制15-PGDH改善MASH肝纤维化的新型治疗策略、机器学习预测新诊断T2DM患者胰岛素强化治疗后长期应答的生物标志物、酮体β羟丁酸在卒中“肥胖悖论”中的作用机制等多个方面。这些成果不仅深化了对糖尿病及其并发症的科学认知，更在精准诊疗、个性化治疗、无创监测等领域提供了切实可行的新思路与新工具，为临床实践带来重大突破，有望转化为具体临床指南，造福广大糖尿病患者。声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！（来源：《国际糖尿病》编辑部）版权声明版权属《国际糖尿病》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站未经授权，禁止转载。

临床研究

2023-02-22

·生物谷

Circ Res：抑制15-PGDH可减缓心脏纤维化

在一项新的研究中，来自美国科罗拉多大学医学院的研究人员发现了一种减缓心脏形成瘢痕组织---心脏纤维化（cardiac fibrosis）---的新机制。在一项新的研究中，来自美国科罗拉多大学医学院的研究人员发现了一种减缓心脏形成瘢痕组织---心脏纤维化（cardiac fibrosis）---的新机制。相关研究结果发表在2023年1月6日的Circulation Research期刊上，论文标题为“Inhibition of Eicosanoid Degradation Mitigates Fibrosis of the Heart”。论文通讯作者、科罗拉多大学医学院心脏科医学教授Timothy McKinsey博士说，“心脏的纤维化是对多种应激的反应。这可能是好事。例如，如果你遭受心脏病发作，你的心肌大量死亡，你需要用一些东西来替代心肌。在这种情况下，纤维化的瘢痕使心脏不会破裂，防止人们死亡。但是，我们对病理性纤维化---一种发生在长期高血压或其他合并症患者身上的不受控制的纤维化---更感兴趣。这可能会导致心脏僵化，并导致所谓的舒张功能障碍（diastolic dysfunction）。” 一种独特的抑制剂这项新的研究显示化合物SW033291通过抑制15-羟基前列腺素脱氢酶（15-hydroxyprostaglandin dehydrogenase, 15-PGDH）的作用减缓了心脏纤维化。15-PGDH能降解类花生酸（eicosanoids），而类花生酸是有助于防止纤维化的脂质信号分子。图片来自Circulation Research, 2023, doi:10.1161/CIRCRESAHA.122.321475。 McKinsey说，“慢性纤维化被认为是心力衰竭发病机制中的一个主要角色。心力衰竭影响着全世界数百万人，而且没有任何好的疗法来预防或逆转心脏纤维化。这就是我们发起这类研究的原因。” 在人体样本中显示出有效性 McKinsey和他的研究团队开始了他们的研究，用一些化合物进行表型高通量筛选，寻找阻断负责推动纤维化的成纤维细胞的激活。他们找到了九种小分子，它们具有阻断心脏、肺部和肾脏成纤维细胞激活的共同能力。在这九种化合物中，SW033291似乎是最有希望的。除了实验室测试和动物模型外，这些作者利用从接受心脏移植的患者中提取的衰竭的人类心脏成纤维细胞，以及未衰竭的供体对照心脏成纤维细胞，创建了一个新的生物库。McKinsey说，SW033291表现出了逆转衰竭的人类心脏成纤维细胞的激活状态的显著能力，这支持了15-PGDH抑制可能有助于改善患者现有的心脏纤维化的观点。接下来的步骤随着他们的研究的继续，McKinsey和他的团队计划重点研究15-PGDH在不同细胞群体（包括成纤维细胞、免疫细胞和心肌细胞）中的作用。他们还希望对SW033291进行额外的疗效研究，在更严重的心脏纤维化和舒张功能障碍模型中进行测试。 McKinsey说，他的还计划更仔细地研究不同的类花生酸在抑制成纤维细胞激活方面的功能，以及它们如何激活信号通路以防止成纤维细胞导致纤维化。他说，“这项新的研究确定了一种调节心脏纤维化的新途径。没有人研究过心脏中的15-PGDH。这开辟了一条全新的研究途径，并提出了靶向心脏纤维化的方法来治疗大量的心脏疾病，包括心力衰竭。”（生物谷 Bioon.com）参考资料： Marcello Rubino et al. Inhibition of Eicosanoid Degradation Mitigates Fibrosis of the Heart. Circulation Research, 2023, doi:10.1161/CIRCRESAHA.122.321475.

临床研究抗体药物偶联物

100 项与 SW-033291 相关的药物交易

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