SPN009

小分子与多肽药物规模化生产并行，原料药到制剂齐开花聚焦多肽，从CDMO、原料药到制剂全产业链成长中诺泰生物聚焦多肽药物及小分子的生产与研发，主要分为“定制类产品及技术服务”与“自主选择产品”，其中“定制类产品及技术服务”包括“C（D）MO业务”和“技术转让与服务”。营收主要来自于CDMO业务以及自主选择产品的原料药+制剂业务。随2023年上半年销售订单增加等因素，公司业绩呈现恢复态势，1H23营收/归母净利润为4.01/0.42亿元（+49.38%/+20.15%）。随着多肽药物市场，尤其是以GLP-1为代表的多肽药物的研发和生产需求的不断增加，有望带动公司多肽相关“CDMO+原料药+制剂”全产业链业务发展；公司拟发行可转债募资，主要用于原料药制造与研发业务，此外还用于寡核苷酸单体产业化生产项目，前瞻布局小核酸领域。C（D）MO：为全球创新药企提供创新药高级医药中间体及原料药的定制研发+定制生产服务，服务于创新药从临床I、II、III期到药品成功获批上市后的各个阶段。公司高技术壁垒、高工艺难度的复杂小分子化合物的定制研发生产，集中于艾滋病、肿瘤、关节炎等多个重大疾病治疗领域，处于临床I-III期或商业化阶段的合计30余个新药研发项目，提供高级医药中间体的定制研发生产服务。除小分子外，公司依靠在多肽药物领域的技术积累，也接受客户委托提供多肽原料药的定制生产服务，以及少量客户定制肽的研发生产服务。自主选择产品：公司已形成多种高端仿制药原料药及制剂的产品研发布局，涵盖利拉鲁肽、司美格鲁肽、苯甲酸阿格列汀、比伐芦定、依替巴肽、醋酸兰瑞肽、醋酸奥曲肽、氟维司群、胸腺法新、磷酸奥司他韦等，同时公司还积极推进多肽创新药的研发，使公司的产品梯队更加完善。技术转让与服务：公司自主开发了多个高端仿制药、原料药或制剂产品，2018年11月公司收购了新博思，进一步提升了公司在小分子方面的研发实力。公司的CRO服务以药学研究为主（包括原料药工艺开发、制剂处方工艺开发、质量研究、稳定性研究等），同时兼顾注册申报服务（如注册申报资料撰写等）。在技术服务转让方面，公司针对不同客户需求，采用国际通用的里程碑模式提供技术服务。2017年~2023上半年公司主营业务营收逐年增长，2022年实现营收6.51亿元，同比增长1.15%，归母净利润1.29亿元，同比增长12%。2023年上半年实现营收4.01亿元，同比增长49%，归母净利润0.42亿元，同比增加20%。其中，自主选择产品中多肽业务持续快速增长，制剂业务实现历史突破，自主选择产品实现收入2.48亿元，同比增长118.51%，定制类产品与服务收入1.52亿元。实现扣非归母净利润0.43亿元，同比增长276.12%。综合毛利率57.59%，位于行业内较高水平。2023年9月26日公司公告，预计2023年第三季度实现归属于母公司所有者的净利润0.40~0.50亿元，同比增加0.22~0.32亿元，同比增速为117.85%~172.31%。预计2023年第三季度实现扣非归母净利润为0.4~0.5亿元，同比增加0.39~0.49亿元，同比增速为6820%~8551%。2023年9月12日，公司更新可转换债券募集说明书，拟发行可转换公司债券总额不超过4.34亿元，公司将其中的2.10亿元用于“原料药制造与绿色生产提升项目”、1.32亿元用于“寡核芬酸单体产业化生产项目”。3191.84万元用于“原料药产品研发项目”，6001.74元用于“补充流动资金”，进一步丰富公司产品线。2023年7月20日，公司公告本次可转换债券发行获得上海证券交易所上市审核委员会审议通过的公告。公司本次募投资金主要投资于在现有产品基础上增加新品种的生产研发，完善公司产业布局。选择医药行业有较大价值的研发热点和有需求增长潜力的领域，综合领域内不同产品的市场规模、生产工艺和客户需求进行综合判断，最终确定产品种类。本次募投项目以能够实现连续化商业生产为目标，研发流程主要包括调研评估前期准备、工艺路线研发及小试确认、中试生产、工艺验证、稳定性研究、申报注册等阶段。“寡核苷酸单体产业化生产项目”产品的研发不涉及产品注册申报，待完成工艺验证后实现商业化批量生产，且寡核苷酸单体不存在研发失败的风险。“原料药制造与绿色生产提升项目”拟生产的产品需先完成研发，后在车间进行验证及生产工作，不存在研发失败的风险。“原料药产品研发项目”将开展工艺路线研究工作，提交VMF取得注册证号，且公司将对拟生产产品优先研发。专利到期、新药研发投入与获批推动C(D)MO行业提速全球销售额前十五的药品中，一半以上都将在未来三年内到期，为应对专利悬崖，保证在药品价格大幅下降的同时利润水平维持在较高水平，创新药企加大研发投入，并且积极寻求与专业CMO/CDMO服务商合作，以不断优化药品生产工艺，降低生产成本。仿制药企为加快仿制药上市进度，抢占市场份额，与专业CRO、CMO/CDMO服务商合作也是必然选择，这都将为上游中间体和原料药定制研发和定制生产行业带来发展机遇。在全球新药销售额排名前15的产品中，2022年全球市场销售额均在500亿元以上，销售额达1000亿元以上产品有5款。未来三年为多款重磅产品专利到期密集期，其司美格鲁肽中国专利将于2026年到期。专利到期将为仿制药企业带来了巨大的发展机遇，同时，仿制药研发和生产的不断推进也将极大的促进上游原料药行业的发展。全球医药研发投入呈现持续增长态势，根据EvaluatePharma的数据，2014年至2021年的年均复合增长率为7.3%，预计到2024年全球医药研发投入有望达到2130亿美元。新药研发是全球医药行业发展的重要驱动因素，21世纪以来，制药企业的药物研发投入力度不断加大，新药研发数量持续提升。根据Pharmaprojects的统计，2001年至2022年全球在研新药数量保持稳定增长趋势，2001年全球在研新药数量为0.60万个，到2022年已增长至2.01万个，是2001年的3.35倍。FDA加快药品评审速度，使得制药企业有望更快享受到药品上市后的回报，也促进了医药企业的研发投资热情。同时，CMO/CDMO行业不仅受益于医药行业持续增长的研发投入带来的市场需求，还能够分享创新药上市后的增长红利，市场空间不断增长。多年来，小分子药物一直在全球医药市场中居于主流地位，CMO/CDMO行业也主要以小分子药物的定制研发生产为主。根据Frost&Sullivan数据显示，全球小分子CDMO/CMO市场规模从2017年的269亿美元增长到2021年的398亿美元，年均复合增长率为10.3%，预计到2025年有望超700亿美元。小分子C（D）MO业务高成长，产能充裕、客户稳定、毛利率高公司于2017年1月收购澳赛诺100%的股权，布局CDMO相关业务。公司从事高级医药中间体及原料药的定制研发+定制生产服务，覆盖从药品临床到上市的各个阶段。现阶段CDMO板块已成为公司主要收入来源。在定制类产品及技术服务业务方面，公司的研发活动主要包括CDMO项目的研发，以及CRO项目的研发。对于CRO项目，公司根据客户的委托合同进行研发，相关研发投入作为项目成本核算，主要由化药研发中心负责实施。对于CDMO项目，公司主要进行各类复杂高难度化合物的生产工艺的自主研发或优化，主要由化学工艺研发中心负责实施。CDMO（合同研发与生产组织）主要根据下游客户提供的目标化合物的化学结构和技术指标要求，进行生产工艺的研究开发、质量研究、安全性研究等研发工作，并在此基础之上提供生产服务。受新药研发成功率不断降低、研发周期不断拉长、临床试验成本不断增加、监管法规日趋严格等因素影响，新药研发成本大幅上升。CDMO公司通过向制药公司提供定制研发生产服务，加快了新药的研发上市进度，降低了研发成本和药品生产成本，未来CDMO市场规模有望进一步提升。公司在连云港(公司本部)和建德(澳赛诺)拥有两大生产基地，其中连云港生产基地主要从事多肽及小分子原料药、制剂以及少量医药中间体的生产。建德生产基地主要从事小分子高级医药中间体的生产。公司的CDMO产品以建德生产基地为主要生产场所，公司主要采用“以销定产”的生产模式，由生产部门根据销售部门提供的产品需求计划和临时订单制定产品生产计划并组织生产。2020年初完成整体搬迁，目前产能为107.4万升。公司稳定老客户并持续开拓新客户，未来产能利用率有望回升。二期GMP车间建设有序推进，将新增40万升GMP产能，其中车间六18万升产能已于2023年8月正式投入使用，车间七正在设备安装当中。连云港生产基地以自主产品原料药、制剂以及少量中间体的生产为主，同时也承担定制类原料药及少量中间体的生产业务。2021-2022年公司及相关客户制剂研发进程的不断推进，进入商业化阶段的客户数量不断增加和相关制剂的市场推广稳步进行，公司多肽原料药生产车间的产能利用率逐渐提高。101车间、106车间为多肽原料药生产车间，其中101车间A区域2021年新上产线。募投项目“106车间多肽原料药产品技改项目”进展顺利，预计将于2023年10月完成建设，106车间司美格鲁肽出口欧盟通过GMP检查。在小分子方面，公司的109车间和501车间用于生产小分子原料药二硝托胺，下游制剂客户采用公司原料药的注册申请已于2020年2季度末取得美国FDA的批准,并与公司签署了长达五年的合作协议，未来有望为公司带来持续稳定的营业收入，并进一步提升产能利用率。公司的103车间、105车间和107车间主要用于生产苯甲峻阿格列汀、磷酸奥司他韦、氟维司群、碘海醇系列中间体等小分子原料药和中间体，用来支持公司的原料药及制剂研发，也用于对外销售，公司及客户的相关主要产品尚处于研发、注册申报或市场拓展阶段，因此产能利用率总体相对较低。在制剂方面,2019年公司自主选择的制剂产品尚处于研发或注册申报阶段，制剂产品的生产主要用于研发或注册申报用途，产能利用率相对不足。2020年,公司的注射用胸腺法新进入商业化阶段，公司202车间的产能利用率已有所提升。公司CDMO服务聚焦艾滋病、肿瘤、关节炎等多个重大疾病治疗领域，截至2020年公司招股书披露，已累计服务超200余个项目。其中包括美国吉利德的重磅抗艾滋病新药Biktarvy、美国因赛特重磅创新药Ruxolitinib、前沿生物的多肽类抗艾滋病新药艾博韦泰等知名产品，公司和多家国内外知名创新药企建立了稳固的合作关系。技术服务与转让业务因涉及的具体项目的研发内容和难度相差较大，不同项目的毛利率差异较大，因此可能出现波动较大的情形，将CDMO业务的毛利率与可比上市公司进行对比分析。近五年，公司CDMO业务的毛利率显著高于可比上市公司凯莱英、博腾股份、九洲药业等。减重降糖药需求旺盛，多肽药物有望受益多肽药物可用于多种疾病领域，公司多肽单批次产量达公斤级，远超同行多肽药物可用于多种疾病领域的治疗，目前多肽药物的合成方法可分为生物合成法及化学合成法。公司基于固液融合的多肽规模化生产技术平台，利拉鲁肽、艾博韦泰等多个长链修饰多肽药物的单批次产量已超过5公斤，属于行业先进水平。公司产品以多肽类产品为主，同时兼顾小分子的搭建。多肽类药物通常是指通过人工合成、动植物提取或基因重组产生的拥有特定治疗作用的多肽。全球范围内，多肽类药物已获批用于多种领域，如感染、抗癌、诊断剂、心血管疾病以及糖尿病等多种领域。自1922年胰岛素用于临床以来，至今已有80多种多肽药物进入市场，靶点和作用机制丰富，覆盖适应症包括糖尿病、骨质疏松症、癌症、多发性硬化症等。其中GLP-1靶点获批产品较为丰富，从2005年的艾塞那肽到2017年的司美格鲁肽，已经获批6种产品。20世纪初肽类物质首次被合成。目前多肽药物合成方法可分为生物合成法及化学合成法。随着基因重组技术的发展，多肽生物合成法除了传统的天然提取法，常用的酶解法、发酵法外，基因重组法也在多肽合成中得到了逐步应用。多肽化学合成法利用保护基团保护原料氨基酸中暂不反应的基团，保证反应按照设计方向进行，通过氨基酸之间的缩合反应来实现氨基酸连接延长，以获得特定序列的多肽。多肽化学合成法有液相合成法与固相合成法，两者主要的区别源于是否使用固相载体。公司建立了多肽规模化生产技术平台、手性药物技术平台、绿色工艺技术平台、制剂给药技术平台、多肽类新药研发技术平台、寡核苷酸研发中试平台等六大行业领先的核心技术平台。其中基于固液融合的多肽规模化生产技术平台，利拉鲁肽、艾博韦泰等多个长链修饰多肽药物的单批次产量已超过5公斤，属于行业先进水平，现阶段大多数厂家多肽药物合成仅能达到单批量克级、百克级水平。公司还掌握了控制多肽药物比表面积的纳米缓释微粉制备技术，并将用于兰瑞肽研发及生产。公司是国内少数以多肽药物为主要研究和发展方向的生物医药企业之一，在糖尿病、心血管疾病、肿瘤等主要疾病治疗领域，公司以多肽药物为主、兼顾小分子搭建了丰富的产品管线。在制剂方面，公司自主开发的注射用胸腺法新、磷酸奥司他韦胶囊、依替巴肽注射液苯、甲酸阿格列汀片均已取得注册批件。降糖减重多肽药物营收迅速增长，利好具备规模化多肽合成能力公司多肽药物中的GLP-1（胰高血糖素样肽-1）类药物覆盖2型糖尿病和肥胖/超重两大适应症，随着诺和诺德的司美格鲁肽在减重适应症上取得亮眼的效果，适用人群快速扩容，亦带动了整个降糖减重多肽药物的研发热潮。公司作为布局多肽业务多年的医药制造业公司，具备中间体-原料药-制剂各环节的研发生产商业化能力；我们判断，随着降糖减重多肽药物需求扩大，与多肽相关的CDMO/CMO、原料药和中间体、制剂业务有望受益。GLP-1（胰高血糖素样肽-1）药物是多肽类药物的核心家族成员，从最早的人体天然GLP-1，到可与人GLP-1受体结合的Exendin-4（艾塞那肽）的发现，再到近年来降糖药物利拉鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽的陆续上市以及肥胖适应症的拓展，拉动了多肽药物市场热度高涨。目前占据全球市场份额最高的3个GLP-1产品分别是诺和诺德研发的GLP-1受体激动剂利拉鲁肽、司美格鲁肽以及礼来的GLP-1受体激动剂度拉糖肽。据医药魔方数据，这三款产品2022年全球的销售额之和超过200亿美元，其中司美格鲁肽单品种销售额突破了百亿，2022年销售额109亿美元。目前礼来、诺和诺德等全球糖尿病药物巨头已开始布局多靶点受体激动剂，并已有多个药物进入了临床阶段。这类药物通过嵌合肽或耦合肽的方式合成了GLP-1R/GIPR、GLP-1R/GCGR、GLP-1R/GIPR/GCGR的多靶点激动剂，通过融合Glucagon、GLP-1、GIP的多肽序列，达到同时结合多个受体的效果，从而达到更佳的降糖和减重效果。从融资角度来看，2019年-2021年间，受GLP-1药物糖尿病适应症稳定增长及肥胖、减重适应症扩展催化，GLP-1靶点相关的融资事件数及融资金额均连年升高。2022年略有回调，但整体处于高位，交易热度居高不下。GLP-1靶点相关临床试验数逐年攀升，2022年达到149个，创历史新高，2023年上半年接近100个，研发热度持续上升。GLP-1下游终端产品放量速度快，利拉鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽等GLP-1产品大卖催生了相应的原料药API市场；原研药企受限于产能，仿制药、新药追随者迅速增多也带动了上游多肽CDMO市场发展。司美格鲁肽原研药企诺和诺德持续面临供应挑战。诺和泰（Ozempic）和Wegovy分别是诺和诺德用来销售注射用司美格鲁肽的两个品牌。Ozempic用于治疗2型糖尿病，单次用药剂量有0.25mg、0.5mg、1mg、2mg；Wegovy用于慢性体重管理，单剂量笔有0.25mg、0.5mg、1.7mg、2.4mg的规格。2023上半年降糖药皮下注射制剂Ozempic销售额约为61.74亿美元，增长59%；口服制剂Rybelsus销售额约为12.34亿美元，同比增长98%；皮下注射制剂减肥药Wegovy销售额约为17.81亿美元，同比增长363%。3月13日，欧洲药品管理局（EMA）发布官方声明，表示司美格鲁肽降糖针诺和泰（Ozempic）将面临较长时间的短缺，并持续整个2023年。部分原因是司美格鲁肽减重适应症产品Wegovy拉动需求后对Ozempic产生一定程度的挤占。Wegovy本身也持续面临供应短缺问题，早在2021年2月，Wegovy的CDMO服务商Catalent因比利时灌装厂检查受处罚影响了对Wegovy的供应，在2022年新建价值2亿美元的API生产基地以解决供应问题。在2023年5月4日，诺和诺德在官网更新Wegovy供应近况，表明第二家合同制造组织已经开始生产供应Wegovy，公司预计未来几年产能将不断攀升，背后意味着逐渐扩大的多肽原料药和多肽CDMO市场规模。公司在GLP-1原料药领域做了充足储备，具备领先优势。以司美格鲁肽为例，根据国家药监局药品审评中心数据显示，截至目前国内仅有4家企业登记司美格鲁肽原料药。在海外方面，公司已经向FDA提交更新司美格鲁肽原料药在美国的注册资料，并已通过完整性审核，取得DMF编号。2023年10月5日，诺泰生物收到FDA签发的利拉鲁肽原料药（DMFNo.034104）FirstAdequateLetter，标志着利拉鲁肽原料药可直接满足全球客户的制剂申报要求。多肽原料药制剂一体化发展，创新降糖药物研发推进公司的制剂品种主要为原料药-制剂一体化品种，制剂产品生产所需的原料药由公司自主生产，使公司制剂产品的产能和质量更加自主可控，成本也更具优势，有利于公司在市场竞争中保持竞争力。多肽原料药研发方面，公司计划在美国和中国取得登记，并批准在上市制剂中使用。目前在美国，公司利拉鲁肽和司美格鲁肽正在与下游制剂关联评审中，醋酸奥曲肽和比伐芦定已经通过美国FDA审评，批准在上市制剂中使用；在中国，利拉鲁肽和司美格鲁肽均已向CDE提交原料药登记资料，醋酸奥曲肽和比伐芦定已经在CDE登记，批准在上市试剂中使用。多肽制剂研发方面，公司计划在国内取得注册批件，实现商业化。目前，利拉鲁肽（合作申报）已完成研发，向CDE提交了注册申报资料；司美格鲁肽处于小试研究阶段，醋酸奥曲肽处于前期调研立项阶段，比伐芦定已经通过技术审评。公司借助多肽类新药研发技术平台，进行GLP-1/GIP/GCG受体单靶点和多靶点激动剂降糖减肥药的研发工作。推动GLP-1单靶点药物研发，在已知多肽化合物序列上，优化序列结构增强化合物对靶点相互作用，提升其药效和专一性，同时引入特定结构侧链增强稳定性。公司SPN009的结构与司美格鲁肽具有一定相似性，其生产工艺和药学研究均可借鉴司美格鲁肽的研究积累，但结构设计上对司美格鲁肽有所突破，不仅对第8位进行非天然氨基酸的取代来抑制DPP-4酶的降解，提高药物的半衰期，而且突破性地在多肽骨架中间进行了非天然氨基酸取代，在不影响生物活性的前提下进一步提高了药物分子的稳定性，目前SPN009已进入临床前研究阶段。多肽创新药研发进展顺利。为了扩大在多肽上的优势，公司组建新药研发团队，以GLP1/GIP/GCG受体单靶点和多靶点激动剂降糖减肥药为研究方向，推进创新药研发布局。公司自主研发的GLP-1受体激动剂SPN009已于2022年7月获得临床试验批准通知书；GLP-1/GIP双靶点创新药SPN007专利技术的所有权在2022年9月作价2000万元通过以无形资产增资的形式完成了对外合作，共同推进创新药研发。公司原料药制剂一体化进程加速。基于公司丰富的原料药登记证注册和制剂产品注册经验，包括多肽类药物在内的原料药制剂研发项目快速推进；同时公司已成功布局多个一体化产品，实现商业化放量。前瞻布局“第三代”药物类型，拓展小核酸药物小核酸药物研发热情高涨，销售有望逐步放量核酸药物具有治疗效率高、药物毒性低、特异性强等优点，从已上市的小核酸药物适应症分布来看，大部分针对罕见病的治疗。据医药魔方投融资数据，2022年与寡核苷酸相关的投融资事件数量共有33起，投融资金额近60亿美元。未来随着化学修饰与递送技术不断突破，寡核苷酸产业化瓶颈问题逐渐得以解决，行业步入快速发展期。寡核苷酸药物又称小核酸药物，其与mRNA药物是组成核酸药物的两大细分领域。与传统的小分子药物和抗体药物相比，核酸药物具有治疗效率高、药物毒性低、特异性强等优点。目前在治疗代谢性疾病、遗传疾病、癌症、预防感染性疾病等领域具有巨大潜力，有望成为继小分子药物和抗体药物后的第三大类药物。核酸药物中的小核酸药物是指由十几个到几十个核苷酸串联组成的短链核酸，主要包括反义核酸（ASO）、小干扰核酸（siRNA）、微小RNA（miRNA）、核酸适配体（Aptamer）和转运RNA（tRNA）碎片。目前，市场研究较为热门的小核酸药物主要为反义核酸药物和小干扰核酸药物，是作用于pre-mRNA或mRNA，通过干预靶标基因表达实现疾病治疗目的。根据《PrinciplesfortargetingRNAwithdrug-likesmallmolecules》可知，迄今为止，只有一小部分人类基因组被成功注册药物。只有约1.5%的基因组编码蛋白质（相当于约2万个蛋白质）。估计10-15%的蛋白质被认为与疾病相关（约2000-3000种蛋白质；由0.2%的基因组编码）。目前批准的药物可与不到700种此类蛋白质（由人类基因组的0.05%编码）发生治疗相互作用。靶向RNA可以进一步扩大人类基因组中可作为治疗靶点的比例，RNA靶标包括编码与疾病相关蛋白质的mRNA，这些蛋白质已被定性为不可成药或难以成药，以及影响疾病的非编码RNA（对应于约70%编码和非编码RNA的基因组的百分比）。核酸药物的热度逐渐提升，针对核酸药物的研发、生产和商业化也在快速发展中。根据医药魔方投融资数据，2022年与小核酸药物相关的投融资事件数量共有33起，投融资金额近60亿美元。2021年起，小核酸药物全球实验数目飞速发展，2022年突破200个。随着化学修饰和递送系统的技术突破，全球已经有9个ASO药物、5个siRNA药物上市。我们统计了Nusinersen、Eteplirsen、Patisiran、Casimersen、Golidirsen、和Givosiran近六年的销售情况，其销售额在2017年为10亿美元左右，2022年已经突破30亿美元。获批上市的小核酸药物销售业绩增长较快，具代表性的是由Ionis公司研发的用于治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）的药物Nusinersen。2017年到2020年药物总共产生了68亿美元的销售收入，2021年和2022年分别达到了19.05和17.94亿美元的销售收入，是目前销售额最高的小核酸药物。未来随着化学修饰与递送技术不断突破，小核酸药物产业化瓶颈问题逐渐得以解决，行业步入快速发展期。小核酸业务团队组建，C(D)MO业务范围拓宽小核酸产业链涉及上游核酸单体和试剂生产、中游新药研发及药品生产和下游药品的商业化，公司聚焦的是核酸单体的生产环节。中国是核苷酸单体最大的生产市场，根据QYRESEARCH预测，2021年全球核苷酸单体市场的销售额为5.1亿美金；其中，中国约占55%。规模约为2.8亿美元。寡核苷酸单体是小核酸药物重要的上游生产原材料，也是寡核苷酸原料药的关键物料，核苷酸原料药是由十几到几十个核苷酸单体串联而成，在合成后还需要进行化学修饰来提高稳定性。当小核酸药物推向后期商业化后，稳定且规模化的寡核苷酸单体有助于商业化小核酸药物的成本控制。中国核苷单体生产厂商分布较为分散，产业处于早期成长阶段。中国从事核苷单体的企业主要有兆维生物、华纳生物、诺泰生物和糖智药业。其中仅兆维生物的规模相对较大，而整体核苷单体原料市场仍然处于供不应求的状态，随着商业化小核酸药物以及临床阶段的小核酸药物不断推进到后期，整体核苷原料市场有望继续扩容。人员配置：公司于2022年7月成立杭州诺泰诺和，聚焦寡核苷酸的研发和中试。现阶段已经配备了寡核苷酸研发和工艺开发团队，在寡核苷酸/修饰寡核苷酸大规模固相合成、超长寡核苷酸链规模合成、寡核苷酸大规模液相合成、纯化色谱联用提高产品品质、寡核苷酸结构表征方法开发与验证等方面已经具备较为成熟的操作经验。资金配置：公司拟发行可转债，其中1.3亿元将用于寡核苷酸工艺研究和中试生产线。工艺研究包括寡核苷酸/修饰寡核苷酸大规模固相合成研究、超长寡核苷酸链规模合成研究、寡核苷酸大规模液相合成研究；纯化色谱联用实现难分离杂质的去除，提高产品纯度；寡核苷酸结构表征和验证方法开发保证产品质量的一致性。公司计划建成每批次最大规模达到100mmol的寡核苷酸中试生产线，为客户提供中试和临床试验阶段的生产。核苷单体作为寡核苷酸药物研发上游的重要原材料之一，可分为普通核苷单体和修饰核苷单体，而在研发过程中通常需要对普通核苷单体进行化学修饰，以达到增加稳定性，适用于后期递送成药等目的。经过PMO修饰的单体较其他单体而言具有结构更为复杂，生产工艺要求更严，产品附加值更高等特点。根据公司公告，在已经上市的小核酸药物中，SareptaTherapeutics公司的Eteplirsen、Golodirsen、Casimersen和日本新药株式会社Viltolarsen都主要用于杜氏肌营养不良症治疗，并且均使用了PMO单体，其中2022年Eteplirsen、Golodirsen、Casimersen的销售额分别为5.1、1.2、2.1亿美元。