BBT-176

作者 ｜灰兔子肺癌是一种细胞疾病，从肺组织的上皮细胞转化成癌细胞开始，随着时间的推移，逐渐形成原发性肿瘤肿块，继而肿块长大并侵入其他组织，甚至扩散到肺和身体其他组织的恶性肿瘤。肺癌被称为癌症之王，发病率和死亡率增长最快，对人群健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一。2015年，我国新增肺癌患者78万，其中85%的肺癌患者发现时已是晚期，在无主动介入筛查及预防下肺癌几乎无解。每100名肺癌晚期患者，5年后仍能存活的不超过20名，肺癌早期没有任何症状，有症状时已经是晚期。01 肺癌的病因肺癌如此可怕，那么肺癌又是如何引起的呢，吸烟及二手烟是引发肺癌的主要因素，该论断在学界已是公论，除了吸烟之外，外界环境如：粉尘、汽车尾气、空气污染、慢性炎症和慢性肺炎及肺的纤维化等疾病也会引发肺癌，家族遗传因素是肺癌发生的重要危险因素之一，另外对于40岁以上的人群肺癌更加偏爱于男性。02 肺癌的症状和筛查多年来，人们一直寄希望于通过研究肺癌的早期症状来发现早期肺癌，但是令人遗憾的是，肺癌早期根本没有症状，一旦出现了症状，例如刺激性的干咳，痰中带血，声音嘶哑和肩膀疼痛等，此时的肺癌早已不是早期，所以想通过症状来发现早期肺癌是根本不靠谱的。但是人们可以通过其它方法来发现早期肺癌，那就是癌症筛查。癌症筛查不等同于体检，很多人都抱怨：“年年体检，年年正常，但是肺癌晚期还是找上门”。这是因为一般的体检只是做胸片和肿瘤标记物，而这两项检查是无法发现早期肺癌的，对于肺癌的高危人群而言，正确的肿瘤筛查方法应当是每年一次简简单单的低剂量螺旋CT（Low-dose computed tomography，LDCT），这是目前已知的发现早期肺癌的最好筛查方法。 03 筛查人群肺癌筛查应在肺癌高风险人群中进行。肺癌高风险人群介于（50～74）岁，且至少符合以下条件之一：3.1. 吸烟包年数[每天吸烟的包数（每包20支）×吸烟年数]不少于30（包年），包括曾经吸烟不少于30（包年），但戒烟不足15年；3.2. 与1共同生活或同室工作被动吸烟超过20年；3.3. 有慢性阻塞性肺病（COPD）或弥漫性肺纤维化病史；3.4. 有职业暴露史不少于一年，包括暴露于石棉、氡、铍、铬、镉、硅、煤烟和煤烟灰；3.5. 有一级亲属（父母、子女及兄弟姐妹）确诊肺癌。04 低剂量螺旋CT（LDCT）筛查结果低剂量螺旋CT是临床上常用的一种CT检查的类型，扫查的时候是以普通的CT为基础，降低扫描参数而进行检查的一种方式，比如它降低了管电流和管电样，正是因为优化了参数，所以对人体的辐射量也是比较低的，通常用于人群的筛查，或者是对射线比较敏感的人群的检查。低剂量胸部CT是发现早期肺癌的最有效的方法，其敏感度是常规胸片的 4-10 倍，可以检出早期周围型肺癌。国际早期肺癌行动计划数据显示，低剂量胸部CT 年度筛查能发现85% 的I期周围型肺癌，术后10年预期生存率达92%，可以降低整体肺癌死亡率20%左右。基线筛查结果的管理和随访应符合下列规定：4.1. 无肺内非钙化结节检出（阴性），则进入下年度筛查；4.2. 检出的非实性结节平均直径< 8.0 mm，或者实性结节/部分实性结节的实性成分平均直径< 6.0 mm，则进入下年度筛查；4.3. 检出的6.0 mm ≤实性结节或者部分实性结节的实性成分平均直径< 15.0 mm，或者8.0 mm ≤非实性结节平均直径 < 15.0 mm，宜3个月后复查；对其中的实性结节或者部分实性结节，如影像科医师认为具有明确恶性特征，宜进行多学科会诊，根据会诊意见决定是否行临床干预。4.4．检出的实性结节、部分实性结节的实性成分或者非实性结节平均直径不小于15.0 mm，宜选择以下两种方案：（a）抗炎治疗后1个月或无需抗炎治疗1个月后复查，复查时根据下列情况进行处理及随访：(1) 结节完全吸收，则进入下年度筛查；(2) 结节部分吸收，宜3个月后再复查。复查时若结节部分吸收后未再增大，则进入下年度筛查；若结节部分吸收后又增大，宜进行多学科会诊，根据会诊意见决定是否行临床干预；(3) 结节未缩小，宜进行多学科会诊，根据会诊意见决定是否行临床干预或（3～6）月后再复查；（b）实性和部分实性结节进行活检或PET-CT检查，并根据下列情况进行处理及随访：（a）阳性，宜进行多学科会诊，根据会诊意见决定是否行临床干预；（b）阴性或不确定性质，宜3个月后复查。复查时若结节不变或增大，宜进行多学科会诊，根据会诊意见决定是否行临床干预；若结节缩小，则进入下年度筛查。4.5．可疑气道病变，如管腔闭塞、管腔狭窄、管壁不规则及管壁增厚；与支气管关系密切的肺门异常软组织影；可疑阻塞性炎症、肺不张及支气管黏液栓等，宜进行痰细胞学或纤维支气管镜检查，根据下列情况进行处理及随访：（a）阳性，宜进行多学科会诊，根据会诊意见决定是否行临床干预；（b）阴性，进入下年度筛查。4.6．多发肺结节处理原则以其中最严重的病灶的处理原则为标准。05 肺癌诊断肺癌早期根本没有症状，一旦出现了症状，例如刺激性的干咳，痰中带血，呼吸困难，声音嘶哑和肩膀疼痛等，应及时去医院检查。医院的诊断方法一般有：5.1.实验室检查如血常规、肝肾功能及其他必要的生化免疫等检测和凝血功能检测。5.2.血清学肿瘤标志物检测：目前美国临床生化委员会和欧洲肿瘤标志物专家组推荐常用的原发性肺癌标志物 有癌胚抗原（CEA），神经元特异性烯醇化酶（NSE），细胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）和胃泌素释放肽前体（ProGRP），以及鳞状上皮细胞癌抗原（SCCAg）等。以上肿瘤标志物联合使用，可提高其在临床应用中的敏感度和特异度。临床诊断时可根据需要检测肺癌相关的肿瘤标志物，行辅助诊断和鉴别诊断，并了解肺癌可能的病理类型。a.小细胞肺癌（SCLC）：NSE和ProGRP是辅助诊断SCLC 的理想指标。b.非小细胞肺癌（NSCLC）：在患者的血清中，CEA、SCC和CYFRA21-1水平的升高有助于NSLCL的诊断。一般认为SCC和CYFRA21-1对肺鳞癌有较高的特异性。若将 NSE、CYFRA21-1、ProGRP、CEA和SCCAg等指标联合检测，可提高鉴别 SCLC 和 NSCLC 的准确率。5.3.影像学检查肺癌的影像检查方法主要包括：X 线胸片、CT、MRI、超声、核素显像、PET -CT等方法。主要用于肺癌诊断和鉴别诊断、分期和再分期、评估手术可切除性、疗效监测及预后评估等。影像学检查是无创检出和评价肿瘤的最佳方法，影像学信息使临床医师对于肿瘤预后的判断和治疗决策的制订都更有把握。在肺癌的诊治过程中，应根据不同的检查目的，合理、有效地选择一种或多种影像学检查方法。06 肺癌分期肺癌分期是医生对癌症进展和扩散的程度进行评估。然后医生根据癌症的进展程度来制定进一步检查和治疗方案。所以，分期对治疗方案的制定非常重要，每个人的病情不一样，没有一个单一的分期适合所有人。从大的类型来分，肺癌可分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌。从整体来看，小细胞肺癌的治疗效果远远差于非小细胞肺癌。非小细胞肺癌的严重程度，要看它的分期。早、中、晚期只是笼统的说法，在医学上有更科学的描述方法。最常用于描述非小细胞肺癌生长和扩散程度的是TNM分期系统。肿瘤（T） – 代表原发肿瘤，描述肿瘤的大小以及癌症已扩散到肺组织的程度。肿瘤可以从 T1a（描述在1cm以下的肿瘤）分级到 T4（描述大于7cm的肿瘤）。淋巴 (N)——代表淋巴结扩散，描述肿瘤是否已经扩散到附近的淋巴。淋巴可以从 N0（表示没有扩散）分级到N3（表示癌症已扩散到身体的其他部位，例如胸部或锁骨的另一侧）。转移性 (M)——描述癌症是否已经扩散到肺部以外的身体其他区域。转移性分级范围为从 M0 （即没有扩散）到M1c（即癌症已扩散到身体其他器官并产生更多肿瘤）。小细胞肺癌由于它进展快，扩散转移早的特点，临床上更多采用的是二分期系统，即将小细胞肺癌分为局限期和广泛期。07 肺癌的治疗肺癌的早期发现对与肺癌的治疗具有重要意义，绝大多数的早期肺癌都是可以通过治疗有效控制的，如果发现早期肺癌，应当选择正规医院进行规范化的临床治疗，对于早期的非小细胞肺癌患者，应当争取手术切除获得最好疗效，此时的治疗重点在于快和早，越早发现，越快治疗，效果越好，痊愈的可能性越大。对于局部晚期，应当是多种治疗方案相结合的综合治疗，如手术治疗，化疗，放疗，靶向治疗和免疫治疗等。如果控制得当，避免转移，则生存率会大大的提高，对于已经远处转移的患者，也应当积极的采取治疗，以化疗，靶向治疗和免疫治疗等全身治疗为主，此时信心远比治疗本身更重要。对于肺癌患者来讲，早期低剂量螺旋CT检查格外重要，早筛查，早治疗，早痊愈，总体而言，对于肺癌的预防，高危人群除自身所处环境的改善，积极做好癌症筛查之外，戒烟与筛查同样重要，数字不会骗人，毕竟人生的保险只有一次，靶向治疗和免疫治疗药物是肺癌两大主流治疗药物，其中靶向治疗药物又分为小分子和大分子药物。小分子靶向治疗药物，主要用于EGFR、ALK、MET突变等NSCLC的治疗，大分子靶向治疗药物主要是指VEGF/VEGFR单抗，免疫治疗药物是无明显驱动基因患者的较好选择，主要指PD-1/PD-L1。08 靶向治疗药物靶向治疗是一种癌症治疗方法，使用旨在“靶向”癌细胞的药物，而且不会对伤害正常细胞。靶向药物的副作用远远小于化疗，疗效则远胜化疗，提升患者生存期限的同时，生活质量也能得以维持。通俗来说，化疗是低效高毒，靶向药物则是高效低毒。根据国家癌症中心统计，2015年中国新发肺癌患者78万，且以2%-3%的年增长率增加，其中85%是非小细胞肺癌（包括肺腺癌、鳞癌和大细胞未分化癌等），其中EGFR基因突变比例为28.20%，KRAS突变比例为6.00%，ALK为5.60%，ROS1为1.90%。EGFR激活突变的非小细胞肺癌，其靶向治疗取得了巨大的进展，包括EGFR靶向小分子药和单克隆抗体。目前EGFR靶向小分子药已经发展了4代，1-3代靶向药已经在临床广泛应用，而第四代靶向药正已经在进行临床试验。相关往期文章链接附于下：研发挑战 | 三代EGFR和ALK-TKI的耐药机制及处理方案盘点：四代EGFR-TKI临床进展、专利、未来趋势第一代药物包括吉非替尼，厄洛替尼和埃克替尼；第二代药物包括阿法替尼和达可替尼；第三代药物包括奥希替尼，阿美替尼和伏美替尼。使用这些药物不可避免会产生耐药性突变，第三代药物主要的耐药突变也是C797S，这需要第四代EGFR靶向药克服，前三代抑制剂都是靶向催化位点，第四代是靶向变构位点。在研第四代药物非常多，不过多数处于早期研究阶段，目前只有两个药物发表了初步的人体试验数据，分别是BLU-945和BBT-176。但是EGFR是一个易突变基因，使用这些靶向EGFR的小分子药物或早或晚都会出现耐药，所以需要使用新技术如蛋白降解靶向嵌合体（PROTACs），溶酶体靶向嵌合体（LYTACs）和抗体偶联药物 （ADCs）等。① 蛋白降解靶向嵌合体（PROTACs）：是近几年非常火的一门技术，它包括三个部分，一部分结合靶标蛋白，一部分结合E3连接酶以及连接这两个部分之间的连接链。目前已经有很多EGFR的PROTACs被报道，包括基于CRBN配体的PROTAC，基于VHL配体的PROTAC，基于IAPs的PROTAC 和靶向EGFR/PARP双靶点PROTAC降解剂。2023年1月10日，海思科自主研发的口服EGFR-PROTAC小分子抗肿瘤药物HSK40118的临床试验申请获得国家药品监督管理局受理，成为国内首家申报EGFR PROTAC临床的国内药企。国外企业C4 Therapeutics在EGFR PROTAC布局较为靠前，其针对EGFR L858R突变的降解剂CFT8919已经申报临床。不过，目前EGFR PROTAC药物仍然处于早期临床阶段，最终能否成功解决EGFR耐药问题，还需要时间证明。近期，Malek等人在cell chemical biology上报道了不同于常规概念的EGFR的PROTACs。以前都是认为PROTACs需要招募E3连接酶到靶标蛋白附近，使其形成稳定的三元复合物，但是Malek等人发现E3连接酶和EGFR不需要形成稳定的蛋白-蛋白相互作用，PROTAC也可以降解EGFR1。他们观察到三元复合物中突变EGFR相对于配体结合状态（0 < PF < 1）的强烈不稳定。这意味着EGFR：GNE-579接口必须重新排列以与VBC形成三元复合体，这导致相对EGFR的自由能量增益。这也意味着EGFR和VBC不直接相互作用，而是通过GNE579松散连接，支持稳定PPI可能不是生产性三元复合物的要求的观点。②溶酶体靶向嵌合体（LYTACs）：2020年，Bertozzi等人开发了一种名为溶酶体靶向嵌合体（LYTACs）的新方法，以促进细胞外蛋白的降解，包括分泌蛋白、细胞表面受体和膜蛋白，通过溶酶体途径。LYTAC系统包括2个主要部分，一部分是与待降解的底物蛋白对应的特异性抗体，可以特异性的结合需要降解的底物蛋白；另一部分是能与溶酶体靶向受体（LTRs）结合的含M6P支链的NCA聚糖肽（n=20~90），保证另一端的底物蛋白可以随着LTR一起进入溶酶体然后完成降解。Bertozzi等人选择FDA批准的EGFR抗体药物西妥昔单抗来制造LYTAC，导致HeLa细胞中70%的EGFR降解。在第二代LYTACs中，通过基于DBCO-叠氮化物的点击反应，将与新受体去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）结合的三能N-乙酰半乳糖胺（tri-GalNAc）基序与西妥昔单抗融合。这种基于配体的西妥昔单抗不仅表现出与第一代相当的EGFR降解，而且还实现了细胞类型选择性。LYTACs的设计增强了对膜/细胞外蛋白的抑制，并带来了基于抗体的治疗的革新2。③ 抗体偶联药物 （ Antibody-drug conjugates，ADC）：一类融合了抗体与小分子细胞毒素两种组分的新兴药物，包括人源化/人源单克隆抗体 （mAb）、 细胞毒性荷载 （Cytotoxic payload或warhead）以及 连接子 （Linker）三部分组成。EGFR靶点属于ADC药物研究较热靶点，EGFR 靶点全球共有20 多个 EGFR-ADC 项目，其竞争度相对激烈。单克隆抗体“40H3”在癌细胞上过表达时与EGFR vIII和全长EGFR结合。为了产生候选的细胞毒性抗体 - 药物偶联物（ADC），Antignani等人通过添加小分子量有效载荷，包括两种微管蛋白修饰剂、两种拓扑异构酶抑制剂和吡咯基苯二氮卓类（PBD）二聚体修饰40H3。偶联物保留与未修饰的40H3抗体相当的抗原结合活性。在多种表达EGFR的细胞上评估了五种不同ADC的细胞毒性，研究发现与PBD二聚体的40H3偶联物（40H3-Tesirine）是最活跃的杀伤剂。40H3-Tesirine 杀死 EGFR 阳性细胞与40H3的表面结合位点数量相关3。除了靶向EGFR突变蛋白，也很靶向ALK，ROS1，MET，KRAS等突变蛋白的靶向治疗药物。一定要先做基因检测（基因检测是指把患者的肿瘤组织、胸水标本或血标本，进行基因突变检测，检测有没有异常的突变基因，某些异常的突变基因是导致肿瘤发生发展，并促进其生长的内在因素），再用靶向药物，有了基因检测报告，才能有针对性的用药，除非没有机会取得病理标本（体质比较差的患者盲吃靶向药物。如果没有机会取得病理标本，还可以考虑采用液体活检的方式，做基因检测，液体活检主要是采用血液标本做基因检测）有基因突变的基础上，选择靶向药物，肺癌靶向治疗的有效率一般在80-90%以上。09 免疫治疗药物免疫疗法正在逐渐成为治疗晚期非小细胞肺癌的“特效”药物。以免疫检查点抑制剂（如PD-1单抗或 PD-L1单抗等）为代表的免疫治疗已被证实可改善肺癌患者的生存率。目前多个PD-1单抗和/或 PD-L1单抗已获批上市并应用于晚期及局部晚期NSCLC和SCLC的治疗，更多的临床适应症尚在不断探索中。免疫治疗也有自身局限性：刚开始使用时，单药有效率不是特别高，采用联合治疗可以提高有效率、克服耐药问题；还有部分肺癌患者无法从免疫治疗获益，它只对部分患者有效。究竟哪些病人能长期获益，哪些病人不能长期获益，不能长期获益的又通过什么方法来控制肿瘤，亟需解决，这是肿瘤免疫治疗的关键。目前，国内外获批的PD-1/L1药物都非常多，加上刚刚获批的斯鲁利单抗单抗和曲美木单抗联合疗法，全球已有12款PD-1/L1获批用于非小细胞肺癌。10 抗血管治疗药物目前获批用于非小细胞肺癌的抗血管生成药物包括三大类：以VEGFA或其受体VEGFR为靶点的大分子单克隆抗体类（贝伐珠单抗、雷莫芦单抗）；以抑制VEGF通路下游信号为主的小分子TKI类药物（安罗替尼）；以及泛靶点的重组人血管内皮抑素。11 小细胞肺癌小细胞肺癌虽然属于肺癌的一种，却与常见肺癌有着截然不同的特性，严格意义上讲，小细胞肺癌属于一种全身性疾病。在传统治疗模式中，小细胞肺癌治疗主要依托化疗和放疗，随着免疫治疗的发展，小细胞肺癌治疗模式发生了一些变化。目前获批用于小细胞肺癌的两种免疫治疗药物均为PD-L1抑制剂，分别是阿特珠单抗（已进入医保）和度伐利尤单抗。2019年3月，FDA批准阿特珠单抗（泰圣奇，T药）联合化疗药卡铂和依托泊苷用于广泛期小细胞肺癌的一线治疗。T药是针对小细胞肺癌首款获批一线治疗的免疫治疗药物。2020年03月，度伐利尤单抗（英飞凡，I药）被FDA批准一线用于广泛期小细胞肺癌。2018年8月，FDA批准了PD-1抑制剂纳武利尤单抗三线治疗小细胞肺癌的适应症。这是小细胞肺癌领域20年来的首款新药，然而在2020年12月，O药针对小细胞肺癌的适应症却被撤回，原因是验证性Ⅲ期临床试验CheckMate 331和CheckMate 451相继宣告失败。2019年6月，FDA批准K药用于转移性小细胞肺癌患者小细胞肺癌三线及以上治疗。然而KEYNOTE-604 Ⅲ期临床研究结果显示帕博利珠单抗联合化疗一线治疗小细胞肺癌可降低疾病进展风险（4.5 个月 vs 4.3 个月），但是 OS 没有显著差异。为此，2021 年 3 月 1 日，默沙东主动撤回帕博利珠单抗的广泛期小细胞肺癌三线治疗适应证。小细胞肺癌罕见有敏感基因突变，所以不可能像腺癌那样具有较多的靶向药可用。目前，指南推荐的靶向药仅有多靶点抗血管生成药物安罗替尼，作为三线及以上药物推荐。12 肺癌的预防从某种意义上说，肺癌是最可以预防的癌症。因为肺癌的发生与不健康的生活方式密切相关，且是各种癌症中病因最为明确的。因此，我们可以说肺癌“可防可治”，改变不良的生活方式与习惯，避免和减少与各种危险因素接触，是预防肺癌发生的关键。12.1. 远离烟草：吸烟是肺癌的第一致病因素。远离烟草，不仅指不吸烟，而且也要远离二手烟、三手烟，即使是在公共场所也应该尽量避免受到影响；12.2. 减少致肺癌物质（工矿业的无机砷、石棉、铬、镍以及煤焦、焦油和煤等的燃烧产物如3，4-苯并芘等）的吸入。在粉尘污染的环境中工作者，应带好口罩或其它防护面具以减少有害物质的吸入；12.3. 保持良好的室内环境：装修要尽量使用环保材料，氡是已知的致肺癌的物质，且家中要多通风；12.4.保持健康的心态，定期检查身体；12.5.合理加强营养；12.6.健康烹调，少油烟，厨房尽量清洁通风，使用高效能的抽油烟机；12.7.高危人群需加强体检意识，定期参加肺癌的筛查。References1.Scott C. Rosenberg, Frances Shanahan, Sayumi Yamazoe, Marc Kschonsak, Yi J. Zeng, James Lee, Emile Plise, Ivana Yen, Christopher M. Rose, John G. Quinn, Lewis J. Gazzard, Benjamin T. Walters, Donald S. Kirkpatrick, Steven T. Staben, Scott A. Foster, and Shiva Malek1, Ternary complex dissociation kinetics contribute to mutant-selective EGFR degradation, Cell Chemical Biology 30, 175–187, February 16, 2023.2.G. Ahn, S.M. Banik, C.L. Miller, N.M. Riley, J.R. Cochran, C.R. Bertozzi, LYTACs that engage the asialoglycoprotein receptor for targeted protein degradation Nat. Chem. Biol., 17 (2021), pp. 937-946.3.Eric Chun Hei Ho, Rong Qiu, Ellis Miller, Maria Teresa Bilotta, David FitzGerald, Antonella Antignani, Antibody drug conjugates, targeting cancer-expressed EGFR, exhibit potent and specific antitumor activity, Biomedicine & Pharmacotherapy 157 (2023) 114047.欢迎加入我的知识星球，可免费下载每次直播的原始文献和PPT，小药邀请你到知识星球一起学习！