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即将过去的2025年，生物医药研发失败的暗礁轮廓格外清晰。从肿瘤免疫的明星靶点TIGIT，到攻克阿尔茨海默病，再到高风险高回报的罕见病领域，乃至免疫、精神等成熟赛道，全球药企接连遭遇了里程碑式的研发挫折。这些失败不仅耗费了巨额研发资金，导致了合作解体、管线关闭、公司清退重组，更映照出人类挑战复杂疾病的科学认知边界与转化医学的艰难鸿沟。《新康界》对2025年的关键研发败局进行梳理，以期为行业未来的探索提供一份深刻的注脚。TIGIT滑铁卢继续TIGIT曾被誉为下一代肿瘤免疫疗法的希望之星，不论是单药，还是与PD-1抑制剂产“1+1>2”的协同效应，众多药企纷纷押注。然而，进到2025年的一系列失败，让这一领域的未来再添阴影。年初，百济神州的欧司珀利单抗首当其冲。这款备受瞩目的TIGIT抗体，在与百济神州自家PD-1抑制剂替雷利珠单抗联合治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的3期AdvanTIG-302试验中，被独立数据监查委员会判定难以达到总生存期终点。这一结果直接导致约21亿元人民币的研发投入付诸东流。紧随其后，iTeos公司与GSK合作开发的Belrestotug亦未能幸免。虽然在2024年的欧洲肿瘤内科学会年会公布的试验中期数据中，非小细胞肺癌患者客观缓解率约达60%；此外，用药七周后，Belrestotug对循环肿瘤 DNA 水平的抑制率高达 97%。但在后续关键数据分析中，未能显著改善患者无进展生存期。这些欠佳的结果导致 GSK决定退出合作，直接导致iTeos公司被折价收购并清算。年终，坏消息仍未停止。Arcus Biosciences与吉利德科学合作的Domvanalimab，在上消化道癌一线治疗的3期STAR-221试验中，其与实验性抗PD-1药物zimberelimab及化疗方案未能带来生存获益，项目随即终止。此前，默沙东、百时美施贵宝等其他行业巨头也同样在 TIGIT 领域受挫。加上罗氏在今年7月发布2季度财报时，宣布终止tiragolumab所有剩余临床试验……这不仅标志着罗氏这一项目长达10年的研发历程彻底画上句号。也意味着全球主要药企的TIGIT单抗项目在核心肿瘤适应症上已几近“全军覆没”。这些连续的失败共同指向一个核心问题：在PD-1疗法已取得显著疗效的背景下，叠加TIGIT抑制带来的额外临床获益可能远低于预期，且联合用药的安全性风险不容忽视。行业不得不重新审视这一靶点的生物学机制与临床开发路径。目前，还在坚持的有阿斯利康、康方生物，以及汇宇制药等。这些研究已从单纯的联合用药转向双特异性抗体或融合蛋白等更复杂的分子设计。期待未来能成功破局。大脑仍是最神秘领域阿尔茨海默病领域素有“研发黑洞”之称，2025年，针对不同病理机制的多条研发路径再次受挫，凸显了这一疾病无与伦比的复杂性。针对tau蛋白的免疫疗法遭遇重大挫折。强生于11月宣布，其开创性抗tau单抗Posdinemab在2b期临床试验中未能延缓早期患者的认知功能衰退，研究终止。独立的数据监察委员会审查结果表明，posdinemab在iADRS评分方面未能显示出有统计学显著意义的改善。这一结果是继罗氏公司semorinemab和艾伯维公司tilavonemab失败后，对tau蛋白免疫治疗领域的又一次重大打击。屡遭失败的tau蛋白免疫治疗领域再添阴霾。与此同时，备受期待的跨领域药物探索也未能创造奇迹。同月24日，诺和诺德将其在代谢疾病领域大获成功的GLP-1药物司美格鲁肽，投入到两项大规模阿尔茨海默病3期试验（EVOKE和EVOKE+）中。然而，尽管药物改善了部分生物标志物，却未能转化为具有临床意义的疗效，未能减缓患者的认知与功能衰退。不仅核心的阿尔茨海默病受挫，相关的痴呆症领域也传来噩耗。GSK与Alector合作开发的、用于治疗额颞叶痴呆的单抗Latozinemab，在3期INFRONT-3研究中失败。尽管药物成功改变了其设计靶向的颗粒蛋白前体水平，却未能延缓疾病的临床进展。这一“生物标志物改善不等于临床获益”的典型案例，迫使Alector裁员近半以自救。不过，双方合作中的另一款阿尔茨海默病药物nivisnebart仍处于II期研发阶段。这些失败揭示，无论是针对特定的病理性蛋白，还是借用其他疾病领域的成功机制，要破解神经退行性疾病这一“认知迷宫”，我们可能还需要更根本性的科学突破和对疾病更全面的理解。罕见病领域高风险仍存作为医药研发领域最特殊的赛道，罕见病药物的探索者都带着“孤注一掷”的勇气。2022年，辉瑞以54亿美元重金收购Global Blood Therapeutics公司，获得镰状细胞病领域重要资产Inclacumab。然而该药的开发诸事不顺，2024年，先后终止了inclacumab的两项后期研究。2025年8月，其在镰状细胞病的一项后期研究中宣告失败。据悉，该药在镰状细胞病的3期THRIVE-131研究中未能降低血管阻塞危象。同样在血液罕见病领域，阿斯利康今年7月宣布Anselamimab在治疗轻链型淀粉样变性的3期研究结果。结果显示，虽在特定亚组看到希望，但总体未达到主要终点。新兴疗法也挑战重重。今年5月，强生从MeiraGTx公司收购的眼病基因疗法Botaretigene sparoparvovec(Bota-vec)，在3期临床试验中未能达到改善视觉导航能力的主要终点。据了解，Bota-vec是利用一种腺相关病毒载体，将视网膜色素变性 GTP 酶调节因子 (RPGR) 基因的功能性拷贝输送到视网膜的基因疗法。强生在2023年以6500万美元的预付款，从MeiraGTx公司手中收购了包括Bota-vec在内的三种眼病基因疗法的授权。更令人深思的是，老牌药物拓展新剂型或新适应症的努力也遭遇了天花板。罗氏与渤健合作的多发性硬化症（RMS）药物奥瑞利珠单抗，试图探索更高剂量以寻求更好疗效，但3期研究显示，1200mg或1800mg的高剂量效果反而不及已获批的600mg标准剂量，高剂量探索宣告失败。奥瑞利珠单抗是靶向CD20阳性B细胞的人源化单克隆抗体，这类B细胞是一种特殊类型的免疫细胞，被认为是造成髓鞘和神经元轴突损伤的关键因素。2017年3月，该药首次在美国获批上市，2025年3月在中国获批上市。与此同时，2025年年末，罕见病药物研发领域再传失败案例。12月29日，Ultragenyx Pharmaceutical与Mereo BioPharma合作开发的成骨不全症（Osteogenesis Imperfecta，脆骨病）的实验性药物setrusumab，在两项关键3期临床试验中均未达到主要终点。两家公司股价应声暴跌，市值一天之内合计蒸发超过30亿美元。除此之外，即使在相对成熟的疾病领域，如自身免疫与精神疾病，2025年也出现了意料之外的失败，显示出新药研发的普遍不确定性。如自身免疫领域，诺华的“重磅炸弹”Cosentyx（司库奇尤单抗）遭遇滑铁卢。这款已成功应用于银屑病、强直性脊柱炎等多个领域的IL-17A抗体，在拓展治疗巨细胞动脉炎（GCA）的3期研究中，未能展现出持续的缓解优势，其拓展新适应症的计划受阻。在精神神经领域，百时美施贵宝被寄予厚望的Cobenfy遭遇重挫。这款三十年来首个新作用机制的精神分裂症药物，在作为辅助疗法的3期ARISE试验中，未能显著降低患者的症状严重程度，导致分析师大幅下调其销售预期，其针对阿尔茨海默病精神病症状的研究也因此推迟。2025年一系列研发失败案例，再次揭示新药研发高风险、高失败率的永恒底色。固有的科学认知局限、难以逾越的“死亡之谷”，以及伴随巨额资本的战略风险，依然是横亘在创新道路上的巨大挑战。然而，这些挫折绝非终点，它们正以一种不容忽视的方式，迫使整个产业建立更深刻的理解，制定更为审慎与精准的临床开发策略。参考资料来自网络公开信息，包括新闻资讯、企业官网、政府文件等。【免责声明】

©氨基观察-创新药组原创出品 作者 | 武月 眼科CGT，成了药企追逐的又一个风口。 礼来在近一个月的时间里，接连完成两笔交易：10月中旬，以最高2.62亿美元收购Adverum拿下湿性年龄相关性黄斑变性（wAMD）基因疗法Ixo-vec；11月10日，又与MeiraGTx达成合作，以7500万美元首付款、最高4.75亿美元里程碑款获得一款针对Leber先天性黑蒙4型（LCA4）的基因疗法全球权利。 在CGT行业整体经历“退潮期”的当下，罗氏、辉瑞等巨头纷纷收缩AAV基因治疗布局，福泰制药甚至彻底放弃AAV载体研究，眼科领域却迎来交易热潮。礼来之前，大冢制药以8500万美元首付款获得4D Molecular的4D-150亚太地区权利；艾伯维持续推进其收购而来的ABBV-RGX-314进入III期临床。 这种分化背后，是眼睛作为“免疫特权器官”的独特优势，更是基因疗法在解决致盲性眼科疾病上展现的颠覆潜力，正获得跨国药企真金白银的认可。 从罕见病到常见病，从基因替代到基因调控，眼科正在成为CGT技术落地的最佳试验场。风口已至，当礼来们用资本加速技术落地，多款疗法步入Ⅲ期临床，眼科CGT的黄金时代是否已经到来？ / 01 / 礼来接连下注 礼来的接连下注，也并非盲目跟风，而是瞄准了眼科CGT的两条核心赛道：罕见遗传性眼病与常见致盲眼病，同时还暗藏着资产+技术的双重布局逻辑。 与MeiraGTx的合作中，礼来瞄准的是治疗Leber先天性黑蒙4型（LCA4）的基因疗法AAV-AIPL1。 LCA是遗传性视网膜疾病的一种严重类型，患者在出生或出生后不久即展现出的严重视力丧失。LCA4则是其中极其罕见的亚型，由AIPL1基因突变引起的严重视网膜疾病。大多数LCA4患儿在四岁左右几乎丧失所有感光细胞。 “恢复那些出生时即注定成为盲童的视力”，这是礼来分子发现部副总裁Andrew Adams对AAV-AIPL1的描述。 AAV-AIPL1将药物注入视网膜下方，利用人工合成的腺相关病毒（AAV）将治疗基因（AIPL1）的拷贝递送到残存的光感受器中。其已在临床中证明实力：迄今接受治疗的11名LCA4儿童，在接受单次治疗后全部获得了显著的视力改善，同时安全性良好。 这款革命性药物之外，这笔交易的价值还在于，礼来获得了MeiraGTx的基因治疗工具以及其先进的“核糖开关”基因调控技术的使用权。该技术能对基因表达进行精细调控，解决AAV载体递送中目标基因表达控制的关键挑战，这为其未来开发针对其他复杂眼科疾病的治疗方案奠定了技术基础。 收购Adverum获得lxo-vec则展现礼来对眼科常见病市场的野心。黄斑变性（AMD）是一种年龄高度相关性疾病，是老年人主要致盲原因，2020年全球患者高达1.9亿例，现有阿柏西普等抗VEGF药物需频繁注射，患者依从性较差。 Lxo-vec通过AAV7载体携带阿柏西普编码序列，单次玻璃体内注射即可实现持续表达，从“终身注射治疗”转向“一次治愈”。今年3月启动的III期试验，正验证其在大规模患者中的疗效。 可以看到，礼来用两笔交易迅速切入眼科CGT，完成了从罕见病到常见病、从临床后期资产到平台技术的布局。 / 02 / 眼科创新主战场 当基因疗法在其他领域遭遇AAV载体安全性争议和商业化挫折时，眼科CGT却逆势崛起。 这是由于，血-眼屏障使得眼睛与免疫系统相对独立，眼睛在一定程度上是免疫特权区域，被认为是最适合接受基因治疗的对象。同时许多致盲性眼病由单基因突变引起，靶点明确，为基因替代治疗提供了清晰的方向。 2017年，Spark Therapeutics开发的Luxturna成为首个FDA批准的眼科基因疗法。这款靶向RPE65基因突变的AAV疗法，成功验证了AAV载体作为眼科基因治疗平台的有效性，随后吸引了国内外多家药企的布局。 如今，超10款眼科AAV基因疗法已进入Ⅲ期临床，适应症布局呈现罕见病与常见病并重的特点。其中，Nanosconpe Therapeutics的核心在研疗法MCO-010已启动向FDA滚动递交BLA，剑指视网膜色素变性（RP）这一难治性眼科疾病。 RP涉及逾百种致病基因和上千种突变，传统疗法束手无策。MCO-010的创新之处在于采用光遗传学技术，不针对特定突变类型，有望覆盖更广泛患者群体。临床数据显示，接受治疗的18名患者100%获得临床意义视力改善，且单次注射后五年内安全耐受性良好。 这种跨基因突变的通用型基因疗法，国内药企同样已有布局。10月9日，星明优健与AviadoBio就光遗传学管线UGX-202达成总额4.14亿美元的BD合作。 按照星明优健的说法，UGX202治疗效果不依赖于患者具体的致病基因突变类型，适用于多个疾病人群，包括视网膜色素变性、Stargardt病、无脉络膜症、及晚期干性年龄相关黄斑病变等。 这意味着，技术的发展正在打破罕见病的局限。基因治疗已从单基因罕见病向多因素常见病延伸，wAMD、糖尿病黄斑水肿（DME）等适应症的突破，让市场空间从数千人扩展至数千万人。这种从“小众治愈”到“大众获益”的跨越，正是眼科CGT逆势升温的核心逻辑之一。 除了AAV基因疗法，随着小核酸药物技术的进步，其也正加速进入眼科领域。2023年，安斯泰来收购而来的RNA适配体疗法Izervay获批上市，用于治疗AMD继发的地图样萎缩（GA），2024年销售额约3.4亿美元。 2024年，再生元启动了靶向C5的RNAi疗法cemdisiran±C5单抗pozelimab治疗GA的III期临床。国内药企同样进行了布局，比如瑞博生物的RBD1007是一种靶向Caspases2的视神经保护siRNA药物，通过RNAi抑制靶基因的表达，阻止视网膜神经节细胞（RGC）凋亡和继发的神经轴突退化，首个开发的适应症为非动脉炎性前部缺血性视神经病变，目前已进入III期临床。 眼科已成为CGT技术的创新试验场。无论是通过AAV递送健康基因还是RNA修饰基因表达，这些创新疗法都在尝试从根源上干预眼科疾病，尽量达到治愈目的。 当然，随着整个赛道来到临床后期，基因疗法本身需要面对的商业化挑战，也不容忽视。 / 03 / 竞赛窗口期到了 毫无疑问，支付能力将成为后续竞争的关键变量。 在这方面，美国完善的罕见病支付体系，使高价CGT疗法商业化成为可能。礼来等大药企敢于重金押注，正是看中了这一市场特性。相比针对血友病A等疾病的基因疗法，一款能够“一针复明”的基因疗法，即使定价百万美元，在成熟的支付体系下也具备商业化可行性。 即使是在AMD等视网膜疾病领域，阿柏西普、法瑞西单抗等药物的问世已极大改善患者的治疗，但由于依从性的挑战，仍有极大未满足临床治疗需求。在市场预期中，基因疗法有望通过依从性革命，谋求自身的商业化成功。 以大冢制药以8500万美元首付款、3.36亿美元里程碑款获得4D Molecular的4D-150为例，其针对湿性AMD和DME治疗，I/II期PRISM试验显示，治疗负担降低78%-94%，97%患者无炎症反应，无严重不良事件，目前正推进III期临床，预计2027年上半年公布数据。 由于4D-150可以长期表达阿柏西普，患者一次治疗后可能终生受益，4D Molecular认为这种依从性革命，潜力巨大，同时也能解决视网膜诊所容量限制的问题。 关于商业化问题，4D Molecular充满信心。在2025财年业绩电话会上，公司高管表示，美国视网膜专家学会调查显示，50%医生将基因治疗列为新生血管性视网膜疾病首选疗法；同时，基于医生对基因治疗的高需求，公司计划未来将4D-150推广至所有湿性AMD和DME患者。 需要说明的是，由于市场需求明确，该领域竞争也相对激烈。除了4D-4150、礼来收购的lxo-vec，还有多款基因疗法处于临床后期。比如2021年，艾伯维以17.52亿美元的总额获得ABBV-RGX-314的全球开发和商业化权益。 这是一款以AAV8为载体的基因疗法，其包含一段编码抗VEGF单抗片段的基因序列，已在多项临床研究中获得积极结果。在针对wAMD的II期研究中，14例患者接受高剂量视网膜下注射ABBV-RGX-314治疗6个月后，最佳矫正视力评分增加了8.6个字母。 2025年6月，艾伯维启动了ABBV-RGX-314的首个III期临床试验。旨在评估ABBV-RGX-314（视网膜下注射）对比雷珠单抗（玻璃体内注射）治疗既往接受过治疗的50岁及以上wAMD患者的有效性和安全性。 国内药企也正加速追赶。朗信生物的LX102在nAMD II期试验中，36周时超75%患者实现视网膜水肿完全消退，显著高于阿柏西普对照组的20%，即将进入III期临床。 这意味着，未来几年将是行业关键窗口期，随着多款疗法的上市闯关，眼科市场格局或将重塑。 当然，赛道火热背后，技术挑战依然如影随形。AAV载体的递送效率、长期安全性、制造成本等，都是行业必须跨越的门槛。而强生4.15亿美元收购而来的基因疗法bota-vec，III期折戟也警示着我们，眼科CGT并非坦途。 技术进步的步伐，不会因为挫折而停止。未来，伴随产业升级、药企持续创新，那些曾无药可医的眼科疾病患者，或许会迎来“一次治疗、重见光明”的时代。 PS：欢迎扫描下方二维码，添加氨基君微信号交流。