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随着2025年医保谈判日期的临近，不少药企开始筹划降价。在江苏省药品招采平台上最新一轮报价中，礼来生产的抗癌药塞普替尼胶囊从每盒3.28万元降至每盒1.86万元，降幅高达43%。礼来方面并没有明确回应塞普替尼今年是否参与谈判。负责该药中国市场推广的信达生物向健识局表示：此次塞普替尼属于正常范围的调价，并无特殊原因。塞普替尼是高选择性RET抑制剂，是2022年9月获批上市的。国内有一款同靶点竞品，是基石药业2021年上市的普拉替尼。这两款药都没进入医保目录。不过，有媒体此前报道：2024年，礼来曾联手信达生物为塞普替尼做医保目录准入的申报工作，但最终谈判失败。业内分析：价格高是没谈成的主要原因。塞普替尼此番主动降价43%，业内普遍认为是为2025年的医保谈判做准备。“不限癌种”药物，信达代理销售RET靶点的药物在全球范围还属于“小众领域”，自1985年RET基因被发现，直至2011年才陆续有针对RET基因的报道与研究。在肺癌、甲状腺癌等多个癌种里，RET是一个拥有”不限癌种”的潜力靶点。截至目前，RET靶点只有礼来的塞普替尼、基石的普拉替尼两款产品在中国获批上市。两家都很默契地没有降价进医保，维持着高定价、慢推广的思路，毕竟一个全新靶点药物需要大量的患者教育和市场推广工作，这部分沉没成本必须考虑。两款产品上市不久，礼来和基石药业分别选择将商业开发权交给了信达生物、艾力斯。财报显示，2024年，基石药业的普拉替尼和另一款药品阿伐替尼加一起，销售额1.75亿元。上市这几年，两款产品的销售量并无显著增长，一直保持亿元水平；信达生物没有对外公布过礼来的塞普替尼实际销售收入。这种不温不火的格局总要有人打破。此番，礼来与信达生物主动将塞普替尼胶囊降价43%至18600元，积极争取医保资格，把难题甩给了基石药业。如今的礼来手握替尔泊肽，一款即将登上全球药王宝座的大品种。对礼来而言，肿瘤不再是当下的唯一重点，信达生物的优势在于其自建的销售团队。截至2024年底，信达生物拥有超3000人的销售团队，肿瘤领域有多个产品组合。如果塞普替尼进入今年的医保目录，信达会多一款肿瘤潜力品种，距离2027年国内产品收入200亿元的目标更近了一步。价格“超标”20%，竞争对手将至塞普替尼和其他创新药不同，因为面向泛癌种，而且获批适应症较多，各适应症之间用药量相差很大。当前高选择RET抑制剂主要应用于非小细胞肺癌和甲状腺癌治疗领域。非小细胞肺癌是中国的大癌种，2022年时新发病例数就已经达到84.1万人；甲状腺癌新发病例已超20.0万人。但是，患者体重和病情存在差异，药品剂量不同，导致单月治疗费用存在波动。健识局根据公开资料统计，未降价前，患者每月大约使用塞普替尼的治疗费用是3万至4万元，有援助计划的情况下，部分患者可申请减免费用，但无法做到普惠所有患者。一般认为，医保谈判的门槛是年治疗费用30万元，也就是说，塞普替尼至少要降价20%以上，才有可能坐上谈判桌。塞普替尼的销售要是想再上新台阶，就一定要降价。而且，礼来和信达身边还有基石药业这个对手。国内RET抑制剂目前就两家竞争，谁率先成功进入医保目录就能拿到市场主动权。基石药业此前曾向媒体坦承：今明两年实现产地化供应后，普拉替尼的整体成本大幅下降，公司会选择进行医保谈判，力争进入目录。塞普替尼看来是等不及了，必须要主动降价迎接谈判。分析人士指出：如果塞普替尼率先抓住进入医保目录的窗口期，无疑会牢牢锁住很多用户的用药周期，2025年，中国高选择性RET抑制剂将会上演一出医保谈判的巅峰对决。RET抑制剂有庞大的患者群体，进入医保后市场渗透率应当能够不断提升。白云山、科伦博泰、首药控股、瀚森制药等多家国内药企都在开发RET靶点药物，市场不可能永远是两家竞争的格局。2025年医保谈判，就是RET抑制剂市场的分水岭，塞普替尼看起来并不想输。撰稿丨雷公编辑丨江芸 贾亭运营丨晨曦插图丨视觉中国声明：健识局原创内容，未经许可请勿转载辉瑞百亿BD创纪录，却多出一个“受害者”HER2 ADC竞争格局悄然重塑新事丨大三甲检验科、招标办主任一起抓！

点击蓝字 关注我们Lung Cancer Considered2025年5月9日，国际肺癌研究协会（IASLC）主办的播客节目“Lung Cancer Considered”第288期内容上线，这期节目由同济大学附属上海市肺科医院苏春霞教授担任主持，并携手华中科技大学同济医学院附属协和医院董晓荣教授与中山大学肿瘤防治中心方文峰教授，三位专家共聚一堂，聚焦EGFR-TKI耐药后非小细胞肺癌（NSCLC）的复杂临床场景，结合分子生物学特征与临床诊疗实践，系统性探讨了不同耐药机制下的诊疗策略、现存挑战及未来研究方向，为临床实践提供了多维度决策参考。“肿瘤界”特整理访谈精粹，以飨读者。播客音频访谈精粹苏春霞 教授大家好，本次学术讨论聚焦于EGFR突变NSCLC获得性耐药的临床诊疗策略。现汇报典型病例如下：患者女性，52岁，无吸烟史。主诉为持续咳嗽，Covid-19检测呈阴性。既往史包括支气管炎、过敏史及胃灼热。9个月后，胸部X线片显示，左上肺叶可见直径5cm肿块，同时双肺可见多个结节。CT及PET-CT检查进一步显示，双侧肺部弥漫性分布结节，左上肺叶存在一个5.2cm的不规则肿块，并伴有纵隔淋巴结肿大，脊柱与骨盆出现多处溶骨性骨质改变，同时存在多个肝转移灶。颅脑MRI显示，顶叶存在3个亚厘米级脑转移灶。CT引导下肝穿刺活检结果显示，患者为甲状腺转录因子1（TTF-1）阳性的肺腺癌。通过聚合酶链式反应（PCR）检测，发现存在EGFR 19外显子缺失（ex19del）突变，液体活检结果与之相符。针对该病例，请问两位教授的首选治疗方案是什么？是否会选择联合治疗方案？董晓荣 教授非常感谢苏教授的提问。这是一个非常典型的病例，针对这种EGFR ex19del突变伴脑转移的晚期NSCLC，本人倾向于采用三代EGFR-TKI单药治疗，用药1个月后复查评估疗效再制定后续方案。至于FLAURA2或MARIPOSA的联合治疗方案，在我看来，如果单药治疗能有效控制病情，我不会选择联合用药。当然，FLAURA2研究结果显示，三代EGFR-TKI联合化疗可提升无进展生存期（PFS），尤其是对脑转移患者。但该分层分析为事后数据，并非预先设定的亚组分析。虽然联合治疗有一定疗效提升，但患者需要每21天到医院接受化疗，这不仅增加了时间和经济成本，不良反应也会增加。因此，对于这例患者，我倾向于采用最精简的方案，即三代EGFR-TKI单药治疗。方文峰 教授我非常认同董教授的观点。在当前国内临床实践过程中，在尚未获得FLAURA2及MARIPOSA研究的总生存期（OS）最终结果之前，我也会优先选择三代EGFR-TKI单药治疗。这主要是因为单药治疗管理方便，副作用较小。不过，今年1月份有消息称，MARIPOSA研究的OS最终结果可能为阳性，中位OS延长超过一年，这无疑是一个振奋人心的消息。需要注意的是，这两种药物（埃万妥单抗、兰泽替尼）目前在中国的可及性并不理想。我们期待未来它们在中国获批上市后，能够大幅提升药物可及性，尤其是在价格方面。在为患者选择联合治疗方案以延长生存期的同时，我们也必须兼顾治疗的安全性。这例52岁的女性患者较为年轻，如果未来这两种药物在中国可及，且患者经济条件允许，我认为可以考虑相关联合治疗方案，但目前可能还需要等待一段时间。苏春霞 教授感谢两位教授的专业见解。需要补充说明的是，该病例已完成液体活检。基于临床实践经验，当患者完成PCR初步检测后，是否有必要进一步开展第二代测序（NGS）检测？方文峰 教授在我中心临床实践中，我们高度重视NGS检测的应用价值。本人尤为倾向于基于组织样本进行NGS检测；若缺乏组织样本，亦会积极探索以液体活检作为替代方案。NGS检测的优势体现在两个层面：其一，从肿瘤发生机制的维度，该技术能够系统性解析肿瘤发生发展的遗传学基础，明确除EGFR突变外是否存在其他驱动基因突变，界定主克隆与亚克隆突变特征，以及评估合并突变的权重等；其二，在临床诊疗层面，NGS检测结果能够为治疗方案优化、疗效预测及耐药机制分析提供重要参考。因此，在患者经济条件允许且样本充足的前提下，我们强烈推荐开展NGS检测。苏春霞 教授谢谢方教授的分享。该病例在接受奥希替尼（80mg/日）单药治疗后，咳嗽症状得到迅速缓解。经复查显示脑部及肝脏转移灶已达到完全缓解，纵隔淋巴结恢复正常，肺部原发病灶亦呈现良好治疗反应。基于当前治疗效果，请问方教授在后续随访管理方面有何建议？方文峰 教授针对TKI药物治疗的随访管理，我通常会安排患者在治疗第一个月进行首次复查，若首次复查确认疾病控制良好，则后续每两个月对可见病灶进行CT复查。鉴于该患者基线存在脑转移，尽管当前脑部病灶控制理想，但考虑到脑转移进展的隐匿性及严重危害性，所以需要同步开展颅脑MRI检查。苏春霞 教授方教授阐述了影像学及血液学在随访管理中的常规应用，在此基础上，我想进一步请教董教授，您是否会开展循环肿瘤DNA（ctDNA）监测？该项检测在临床诊疗中具有何种价值？董晓荣 教授在临床实践中，我们并非对所有患者行ctDNA监测，仅针对部分存在特殊需求的患者开展此项检测。目前，ctDNA检测尚未完全纳入临床治疗决策的标准流程。现有研究数据表明，在接受靶向治疗过程中，若ctDNA水平显著下降甚至清除，通常提示治疗效果良好；反之，ctDNA水平升高则可能预示疾病进展。值得关注的是，当前临床研究正在探索基于ctDNA动态变化的治疗策略优化。例如，当ctDNA由阴性转为阳性或水平上升时，是否需要及时启动靶向联合化疗等强化治疗方案；又如，FLAURA2的治疗模式中，能否依据ctDNA水平变化调整化疗药物的使用。这些探索为未来精准化治疗提供了新方向。不过，需要强调的是，尽管ctDNA监测具有一定提示价值，但在现阶段的临床实践中，定期进行肺部CT及颅脑MRI仍是评估疾病控制状态与监测进展的核心手段。苏春霞 教授补充说明该病例后续病程：患者接受治疗后的12个月内胸部CT及颅脑MRI未见明显病灶变化，但在治疗满12个月的随访时，CT检查显示肝脏出现多个新发转移病灶，累及多个肝叶，而同期颅脑MRI仍未发现异常。基于这一情况，请问两位教授在后续诊疗策略上有何建议？董晓荣 教授针对该患者出现的多发肝转移，结合其既往接受三代EGFR-TKI单药治疗，此情况已构成疾病进展（PD）。在这种临床情境下，我建议立即开展二次穿刺活检以系统分析耐药机制。需特别注意的是，三代EGFR-TKI耐药机制复杂，明确具体耐药机制能为后续治疗方案的选择提供重要依据。方文峰 教授我一般也推荐患者进行二次活检，当然也需充分尊重患者意愿。需要强调的是，尽管近年来针对三代EGFR-TKI耐药后的新型联合治疗方案（如联合MET抑制剂等）展现出一定的潜力，但在尚未获得国家药品监督管理部门正式批准之前，当前二次活检的主要价值在于帮助临床医师解析耐药机制与肿瘤进展原因。然而，受限于现有循证医学证据和获批治疗方案，我们尚无法完全基于二次活检结果直接指导临床决策。因此，在临床实践中，站在耐药机制的角度上我会积极推荐患者行二次活检，但是不会完全根据检测结果左右治疗方案。苏春霞 教授感谢两位教授的分享。需进一步探讨的是，在临床实践中，弥漫性肝转移患者常面临穿刺活检实施困难的问题，如凝血功能异常、转移灶位置深等因素均可能限制组织获取。本病例基线液体活检时显示EGFR ex19del突变，二次活检时不仅显示突变丰度较初诊时升高，同时发现MET扩增。基于该检测结果，请问两位教授将如何制定下一步治疗方案？董晓荣 教授这确实是极具挑战性的临床问题。目前，NGS检测MET基因扩增阳性阈值尚缺乏统一标准，也无法确认MET扩增达到何种程度方可启用MET抑制剂联合治疗。尤其在三代EGFR-TKI耐药机制研究中，已有证据表明超过三分之一的耐药机制与c-MET信号通路相关。针对c-MET状态的评估，荧光原位杂交（FISH）技术可用于检测基因拷贝数，而免疫组化（IHC）则检测蛋白表达水平。一般认为，当FISH检测显示拷贝数增加，或IHC检测提示≥50%肿瘤细胞3+时，可判定为c-MET高表达。参考当前临床研究进展，SAVANNAH、SACHI、SAFFRON研究均显示，在三代EGFR-TKI基础上联合MET抑制剂的治疗模式，可为c-MET高表达患者带来临床获益。研究数据表明，三代EGFR-TKI耐药后仅接受化疗的患者，中位PFS约为4个月；而针对c-MET高表达患者采用三代EGFR-TKI联合MET抑制剂治疗，中位PFS可超7个月，较单纯化疗方案具有显著优势。然而，鉴于该病例仅通过液体活检提示MET扩增，缺乏组织学样本的验证，不符合多数临床试验的入组标准。基于此，建议与患者充分沟通后，提供两种治疗选择：其一，在患者充分知情同意的前提下，可尝试性应用MET抑制剂进行探索性治疗，但需明确该方案尚未获得适应症批准，且需结合MET基因拷贝数具体数值评估潜在疗效；其二，遵循标准治疗路径，若按照iRECIST判定为疾病进展，建议进一步通过血液学检测评估TP53和RB1状态，明确是否发生小细胞肺癌（SCLC）转化。若排除SCLC转化，可参考靶向药物耐药后的相关研究成果，采用化疗联合抗血管生成药物及免疫检查点抑制剂的三联治疗模式（如ORIENT-31研究方案），或新型双特异性抗体联合化疗（如HARMONi-A研究方案）的治疗策略。方文峰 教授假设所有药物可及的情况下，针对该病例，我更倾向于选择EGFR-TKI联合MET抑制剂的治疗方案（但需着重指出该联合治疗方案目前尚未获批）。之所以倾向于优先采用EGFR-TKI联合MET抑制剂方案，主要基于治疗顺序对后续方案选择的影响，即在使用TKI类药物序贯目前已获批的免疫治疗方案，一般不存在明显禁忌；反之，若使用含PD-1抑制剂的免疫治疗序贯TKI治疗，则存在较高不良反应风险。因此，若EGFR-TKI耐药后MET扩增的适应症能够早日获批，临床即可优先应用TKI联合方案，再序贯采用化疗联合抗血管生成药物及免疫检查点抑制剂的治疗策略，从而降低不良反应发生率，提升患者依从性。苏春霞 教授本次MDT模拟讨论中，我们还需探讨另一种耐药场景：若ctDNA检测在EGFR ex19del的基础上新增RET基因融合突变，我本人在临床中已遇到数例此类患者，那么针对该情况，请问两位教授如何制定治疗策略？董晓荣 教授对于新发的RET融合突变，需首先评估其临床意义。既往临床实践中，部分患者在三代EGFR-TKI耐药后的二次活检中，常检出多种驱动基因变异。例如，曾有患者在耐药后同时出现BRAF V600E突变、c-MET高扩增，采用第三代EGFR-TKI联合达拉非尼+曲美替尼（D+T）及c-MET抑制剂治疗后获得长达一年半的PFS，且耐受性良好。该案例提示，多重驱动基因突变介导的耐药模式在临床中具备可干预性。因此，若确认RET融合有临床意义，建议在奥希替尼基础上联用RET抑制剂进行治疗。需特别强调的是，目前国内上市的RET抑制剂尚未纳入国家医保目录，在制定治疗方案时，应充分与患者及家属进行沟通后制定个体化策略。方文峰 教授我非常同意董教授的意见。并补充两点临床考量：其一，对于耐药后新检出的驱动基因突变，需评估其克隆特性与变异丰度。这与初诊时NGS检测评估合并突变的逻辑一致，从"定性"与"定量"两个维度分析：首先明确该基因是否为真正的耐药驱动因素；其次判断其在肿瘤细胞中的占比，区分主克隆与亚克隆突变。若RET融合丰度较低，可能并非主导耐药机制，即便联合抑制剂也难以获得显著疗效；反之，当RET融合丰度接近EGFR突变水平时，联合治疗更有望取得理想效果。其二，从全程治疗策略规划角度，优先使用靶向联合方案有利于后续治疗衔接，若先行其他治疗模式则可能增加序贯靶向治疗的难度与风险。此外，临床决策时需与患者充分沟通联合治疗的潜在风险，包括RET抑制剂相关不良反应及经济负担。尽管TKI类药物总体安全性可控，但针对可能出现的肝毒性、血液学毒性等不良反应，仍需制定完善的管理预案，确保治疗安全性与依从性。苏春霞 教授现假设该病例在疾病进展后，经检测未发现新的驱动基因突变，且患者未参与任何临床研究项目。请问两位教授在此时会首选何种治疗方案？董晓荣 教授对于此类情况，建议与患者家属进行充分的知情沟通。在明确疾病进展后，建议采用ORIENT-31研究或HARMONi-A研究中的治疗方案，这有助于延长后续靶向治疗再次应用的间隔时间。尽管临床上存在采用三代EGFR-TKI联合数个周期化疗以维持疾病控制的做法，当然其初衷是最大化靶向药物作用，但依据iRECIST及现有临床研究结果，一旦明确疾病进展，及时转换治疗方案是一种优选。方文峰 教授我完全认同董教授的观点。目前，HARMONi-A方案及ORIENT-31方案已成为该类患者治疗的主流选择。在这两项研究的总生存期（OS）数据正式公布前，这两种方案均具备临床应用价值。我个人也会优选这两个方案之一。苏春霞 教授若液体活检仅检测到EGFR ex19del突变，而组织活检明确提示发生SCLC转化，在此情况下，两位将如何制定后续治疗方案？董晓荣 教授SCLC转化的发生机制尚存争议，目前主要存在两种学术观点：其一认为肿瘤自起源即为NSCLC与SCLC的混合型，经EGFR-TKI治疗后，小细胞肺癌成分逐渐显现；其二则主张完全转化，即肿瘤由初始的肺腺癌完全转变为SCLC。我建议采用联合治疗策略，即在持续应用EGFR-TKI的基础上联合SCLC标准化疗方案，从而同时控制两种肿瘤细胞克隆。方文峰 教授在临床实践中，EGFR-TKI治疗后SCLC转化的发生率约为5%甚至更低。我在遇到此类患者时也会选择EGFR-TKI基础上联合SCLC标准化疗或化疗+免疫治疗。苏春霞 教授当患者仅出现肺部或肝脏单部位疾病进展时，是否应考虑局部消融治疗？董晓荣 教授局部治疗在肿瘤综合治疗体系中占据重要地位，无论是III期还是IV期肿瘤患者，放疗、消融等局部干预手段均具有不可替代的价值。针对IV期患者，局部治疗对于控制残留原发灶及转移灶非常重要。当临床遇到肝脏或肺部单部位疾病进展，且无法获取病理组织明确耐药机制时，我建议在持续应用原有靶向药物的基础上，联合局部巩固治疗（LCT）。现有研究证据表明，在全身系统治疗的前提下，针对寡转移灶进行局部放疗或消融等干预措施，可显著延长患者的PFS。因此，此类情况下推荐积极开展局部治疗。方文峰 教授我完全赞同董教授的观点。特别是在肝脏单部位病灶的处理上，局部消融治疗具有显著优势，不仅疗效确切，且对患者造成的创伤较小。因此我也建议采用靶向治疗联合局部消融的策略。专家简介苏春霞 教授教授，主任医师，博士生/博士后导师同济大学附属上海市肺科医院肿瘤综合诊治中心（COC）行政主任、临床研究中心主任国家重点研发计划首席科学家上海市优秀学术带头人/上海市东方英才计划拔尖项目美中抗癌协会USCACA Co-President联席主席国际肺癌协作组织多学科协作委员会委员中华医学会肿瘤学分会青年委员中国初级卫生保健基金会肿瘤临床转化研究专委会主委中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会常委兼秘书长中国临床肿瘤学会患者教育专委会副主委中国临床肿瘤学会转化专委会常委中国临床肿瘤学会免疫治疗专委会常委中国医促会肿瘤免疫治疗学分会常委上海市抗癌协会青年理事会副理事长董晓荣 教授三级教授、主任医师、博士生导师华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤科/教研室副主任华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤中心胸部肿瘤科主任 中国临床肿瘤学会理事中国医药教育协会肺部肿瘤专委会副主任委员中国抗癌协会肺癌专业委员会常委中国临床肿瘤学会免疫专家委员会常委中国临床肿瘤学会血管靶向治疗专家委员会常委中国临床肿瘤学会患者教育专家委员会常委中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会委员湖北省抗癌协会肿瘤免疫治疗专委员会主任委员湖北省抗癌协会肿瘤内科治疗专委员会副主任委员方文峰 教授中山大学肿瘤防治中心主任医师、教授、中肿国家重点实验室PI、博士研究生导师“国家高层次人才项目青年人才”“广东省特支计划百千万工程青年拔尖人才”“广东省杰出青年医学人才”“广州市珠江科技新星”中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专业委员会委员中国临床肿瘤学会鼻咽癌专业委员会委员中国抗癌协会肺癌专业委员会常委广东省抗癌协会鼻咽癌专业青年委员会副主任委员广东省医学会精准医学与分子诊断专业委员会副主任委员广东省临床医学会真实世界临床研究专业委员会副主任委员更多节目信息请前往以下网站了解国际肺癌研究协会（IASLC）官方网址：https://www.iaslc.org/播客《Lung Cancer Considered》官方网址：https://www.iaslc.org/LungCancerConsidered推荐阅读●   盘点2024丨苏春霞教授：2024年度非小细胞肺癌免疫治疗研究进展声明：本文由“肿瘤界”整理与汇编，欢迎分享转载，如需使用本文内容，请务必注明出处。编辑：lagertha审核：苏春霞教授