主要研究目的：剂量递增阶段： 1) 评价RG002片在晚期实体瘤患者中的安全性和耐受性； 2) 确定RG002片的最大耐受剂量（MTD）； 3) 确定RG002片的II期临床研究推荐剂量（RP2D）；剂量扩展阶段：评价RG002片在伴有FGF/FGFR基因改变的晚期实体瘤患者中的抗肿瘤疗效；次要研究目的：剂量递增阶段： 1) 评价RG002片在晚期实体瘤患者中的药代动力学及血清磷药效动力学特征； 2) 初步评价RG002片在晚期实体瘤患者中的抗肿瘤疗效；剂量扩展阶段： 1) 评价RG002片在伴有FGF/FGFR基因改变的晚期实体瘤患者中的血清磷药效动力学特征； 2) 评价RG002片在伴有FGF/FGFR基因改变的晚期实体瘤患者中的安全性和耐受性；探索性研究目的：探索FGF/FGFR的基因改变与疗效的相关性。

开始日期2023-03-23

申办/合作机构

上海凌济生物科技有限公司

[+1]

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1999-10-01·Journal of pharmaceutical and biomedical analysis3区 · 医学

Quantitative determination of ginsenosides from Panax ginseng roots and ginseng preparations by thin layer chromatography–densitometry

3区 · 医学

Article

作者: S Apers ; T Naessens ; A.J Vlietinck ; J Corthout

A TLC method for the simultaneous determination of ginsenosides Ra, Rb₁, Rb₂, Rc, Re, Rd, Rg₁, Rf, and Rg₂ was developed; the resp. retention R_f values were 0.25, 0.30, 0.35, 0.39, 0.43, 0.49, 0.53, 0.56, and 0.60.Merck HP-TLC silica gel F₂₅₄ plates and developing solvent mixture of chloroform, Et acetate, methanol, and water (15:40:22:9) were used.The detection reagent contained 0.5 mL p-anisaldehyde, 10 mL glacial acetic acid, 85 mL methanol, and 5 mL sulfuric acid.Pulverized samples were extracted with methanol, concentrated by evaporation, diluted with water, and cleaned up on solid-phase extraction C₁₈ cartridges.The analytes were eluted from the cartridges with methanol and applied on TLC plates.The method has a good concentration linearity range, recovery 99.6±2.4%, detection limit ∼10 ng/spot, and precision 2.73-4.59%.

1987-08-01·Zhong yao tong bao (Beijing, China : 1981)

[Isolation and identification of saponin IV, V, VI and VII in ginseng stems].

Article

作者: Yang, Z ; Xu, J D

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2024-02-23

·药精通Bio

mRNA肿瘤疫苗的研发进度与展望（附2023年度国内企业进展）

IVC2024第四届核酸疫苗与创新型疫苗论坛议程曝光点击图片查看，报名倒计时6天：（扫码立即领取限量免费参会入场券）来源：医麦客作者：香香，RNAScript排版：Vergil随着近年来对肿瘤生物学理解的不断深入，基因组学和蛋白质组学等先进的医疗技术已经成为最新突破和开发新型诊断和治疗方案的关键，特别是肿瘤特异性的靶点或表位，以及多样化的生物标志物的发现，对于mRNA癌症疫苗的开发有重大意义。本文将结合近日华西医院发表在Trends in immunology的综述[1]，对mRNA肿瘤疫苗免疫疗法的近期进展与未来趋势进行浅析。科技成果的转化总是面临重重挑战，但“办法总比困难多”。目前，通过化学修饰增强mRNA的稳定性和翻译，同时减少先天免疫响应已是业内共识；打造新型递送平台不仅可以保护mRNA免于降解并促进细胞摄取和内体逃逸，还具有佐剂活性，可以增强免疫反应而无全身毒性。LNP是目前研究最深入、临床最成熟的载体，辉瑞/BioNTech的BNT162b2和Moderna的mRNA-1273新冠疫苗均采⽤LNP形式。与阳离⼦脂质相⽐，可电离脂质可以根据环境酸碱性改变其状态，便于封装及在体内延长半衰期，并提高翻译效率及稳定性。聚合物基纳⽶颗粒和⽆机纳⽶载体的优势在于其卓越的稳定性，⽽ DC 和 EV 则在免疫调节能⼒和⽣物相容性上更胜一筹。VLP、外泌体、GalNAc、SORT-LNP等新型非病毒载体全面开花，如何扬长避短的取舍。▲不同递送载体的优劣势（图源引用文献1）除了在递送载体的种类上下功夫，对淋巴及肝外组织的靶向研究也是进行的如火如荼。2023年，仅就LNP的特异性靶向方面就有靶向胎盘[2]、骨髓组织[3]、胰腺[4]等多种器官的研究层出不穷。麻省理工Daniel Anderson团队还开发了迄今最高效的向肺部递送mRNA的雾化脂质纳米颗粒（LNP）配方，为肺部疾病的基因治疗带来了更有潜力的递载体。除了常规的化学修饰和靶向递送“两手抓”之外，想要让更多患者受益，免疫逃逸也是亟待解决的问题。纳米载体技术和分析测序技术的发展也给可以增强抗原呈递的个性化mRNA疫苗开发带来了突破性进展。通过对肿瘤生物学及免疫抑制肿瘤微环境（TME）的深入了解，T细胞反应程度的掌握，疫苗与佐剂配方的不断完善以及合适的目标患者的选择等方式，都可以在一定程度上改善现状。此外，得益于下一代测序、增强的计算能力和先进的算法使鉴定高免疫原性新抗原成为可能，为避免在抗原递呈环节给肿瘤可乘之机，研究者们将个性化肿瘤新抗原的治疗性疫苗的开发逐步落实。Moderna和默沙东今年ASO年会公布的针对切除的高危黑色素瘤（III/IV期）患者的肿瘤新抗原疫苗mRNA-4157（V940）与PD-1（K药）联合治疗结果，在总意向治疗（ITT）人群中，mRNA-4157与Keytruda联合的辅助治疗在次要终点无远处转移生存期（DMFS）上显示出统计学显著和临床有意义的改善，与单独使用Keytruda相比，降低肿瘤产生远处转移或死亡的风险达65%（HR=0.347，95% CI：0.145-0.828；单侧P值=0.0063）。▲mRNA 疫苗的分⼦和细胞机制⽰例（图源引用文献1）另外一位mRNA巨头也没闲着，2023年5月，Nature刊载了BioNTech、基因泰克及MSKCC的一项肿瘤新抗原疫苗的小规模临床研究：针对极易复发、5年生存率不到10%且几乎无药可用的胰腺导管癌（PDAC）进行化疗+PD-L1（T药）+肿瘤新抗原疫苗组合治疗，在16例给药患者中，8位患者出现了针对新抗原的T细胞免疫反应，并在整个研究周期内（18个月）都没有出现癌症复发。未出现新抗原免疫反应的患者则大部分都出现了复发，其复发时间的中位数是13.4个月。虽然实验本身没有设置对照组，但从刚好一半对一半的患者表现来看，可以合理推测肿瘤新抗原起到了关键作用。肿瘤新抗原疫苗与免疫检查点抑制剂的联合疗法突出了mRNA疫苗在癌症防治方面的重大潜力，也打开了mRNA疫苗结合免疫检查点抑制剂和其他治疗方案的探索之门。还是以免疫检查点抑制剂为例，疫苗增强抗原特异性T细胞，而检查点阻断抵消了肿瘤微环境中的免疫抑制，二者可能产生协同作用，从而获得比单一药物更好的效果，加上前文所述的在防止癌症复发方面展现的显著效果，与mRNA疫苗的联合治疗方案有望成为抵消TME的免疫抑制环境，减轻免疫治疗耐药性的优选之策。 ▲mRNA疫苗单药及联合疗法临床试验汇总（图源引用文献1）值得期待的mRNA肿瘤疫苗进展一览随着免疫检查点抑制剂和过继细胞疗法等免疫疗法的发展和批准，癌症的治疗方案发生了历史性的变革，作为这次“癌症治疗革命”大潮中的一份子，癌症疫苗在传统的预防性功能基础上，衍生出了专门用于强化患者的免疫系统的治疗性癌症疫苗。同时，得益于精准医疗的前沿进展，个性化癌症疫苗也从设想逐步化为现实，值得期待。有望成为首个上市mRNA肿瘤疫苗研发机构：Moderna & 默沙东项目管线：mRNA-4157（V940），3期适应症：经手术切除高风险黑色素瘤（IIB-IV期）mRNA-4157癌症疫苗是根据每位患者肿瘤独特的DNA序列突变特征通过算法设计而成，包含编码最多34种新抗原的单一合成mRNA分子。凭借2期临床（NCT03897881）FDA和EMA分别授予mRNA-4157与Keytruda组合突破性疗法认定和PRIME资格，作为辅助疗法用以治疗完全切除后的高风险黑色素瘤患者。2023年7月开启了V940-001关键性3期临床。“与市面上最好的免疫检查点阻断疗法相比，我们让一半的患者存活下来，这在癌症治疗领域是个巨大的突破。现有的临床证据已经为有条件批准这款mRNA癌症疫苗（mRNA-4157）奠定基础。”Moderna公司首席执行官 Stephane Bancel 在接受采访时表示：“Moderna针对黑色素瘤的mRNA癌症疫苗可能在两年内上市，这将是抗击这种最严重形式的皮肤癌的里程碑式一步。”有望攻克“癌症之王”研发机构：BioNTech & 基因泰克（罗氏）项目管线：autogene cevumeran（RG6180，BNT122），2期适应症：胰腺导管腺癌（PDAC）Autogene cevumeran是一款基于BioNTech的iNeST癌症疫苗技术平台生成的个体化新抗原疫苗，可以编码数十种新抗原。2023年5月的早期临床结果表明其成功诱导出了靶向胰腺癌癌症新抗原的T细胞活性显示该疗法，显著推迟接受手术切除的胰腺癌患者的复发时间。2023年10月19日，BioNTech宣布已启动Autogene cevumeran的2期临床试验（NCT05968326），用于PDAC患者的辅助治疗。除了PDAC，针对结直肠癌和黑色素瘤的2期临床试验正在进行中。BioNTech联合创始人兼首席医疗官Özlem Türeci博士表示：“最近的1期研究表明，个性化新抗原疫苗接种对于这种具有低突变负荷和免疫抑制微环境肿瘤类型是可行的。自2014年启动的首次临床试验以来，我们一直在评估不同肿瘤的突变，不断探索更多mRNA个性化癌症疫苗的合适靶标。本次2期试验将为我们提供更多数据，帮助Autogene cevumeran在高度未满足的医疗需求环境中更好地为患者提供益处。”国内首个新抗原DC癌症疫苗研发机构：立康生命科技项目管线：LK101，1期适应症：晚期实体瘤LK101是一种个性化的新抗原靶向癌症疫苗，也是一种基于树突状细胞 (DC) 的 mRNA 疫苗，采用专利技术结合 mRNA 和 DC 的优势，根据数10种患者特异性肿瘤突变信息将编码个性化肿瘤抗原靶点的 mRNA 转导到树突状细胞中，从而激活针对癌细胞的特异性免疫反应，有望治疗多种晚期实体瘤。据报道，2018年LK101曾在中国人民解放军总医院（301）进行了针对肝癌术后患者的临床试验，初步数据显示，LK101在所有患者中检测到抗肿瘤新抗原免疫反应的激活，并在术后复发率和生存率方面显示出显着优势，安全性良好。研究人员表示：“后续，LK101的有效性、稳定性将在临床试验中经历严苛考验，同时成本控制、生产工艺等方面也还有很长一段路要走。按照计划，明年将进入临床二期阶段，5到8年后有望实现上市！这意味着，中国的患者有望迎来首款治疗癌症的疫苗！”破解PD-1耐药难题研发机构：OSE Immunotherapeutics项目管线：Tedopi，2期适应症：非小细胞肺癌（NSCLC），PDAC，复发性卵巢癌Tedopi的设计非常有特点：从5个肿瘤相关抗原中筛选出10个最佳新抗原表位（neo-epitope），再进行组合，刺激T淋巴细胞识别和攻击癌细胞。早期研究证明，Tedopi可激发细胞毒性T细胞对癌细胞的特异性反应和相关的辅助型T细胞反应。目前，Tedopi正在进行2期临床试验，旨在治疗PDAC和复发性卵巢癌患者。根据2023年9月发表在Annals of Oncology杂志上的研究结果，对于那些在连续接受化疗和免疫检查点抑制剂治疗至少12周后仍出现病情进展的HLA-A2阳性晚期或转移性NSCLC患者，Tedopi作为单药疗法与化疗相比，不仅可以提高总生存率，而且具有更好的安全性和生活质量。这些结果为那些已经用尽常规治疗方法、没有太多其他选择的患者带来了希望。借力AI新机遇研发机构：Transgene & NEC项目管线：TG4050，1期（2期临床试验即将启动）适应症：卵巢癌，HPV阴性头颈癌TG4050是一款基于MVA病毒载体的治疗性疫苗。NEC公司的AI新抗原预测系统可以识别和选择患者的特异性突变，TG4050可以表达的30多种肿瘤新抗原均由NEC的AI系统选择。目前，该疫苗正在进行治疗卵巢癌和HPV阴性头颈癌的1期临床试验。同时，为了进一步探索TG4050在头颈癌辅助治疗中的潜力，Transgene和NEC公司正筹备开展一项2期临床试验。2023年ASCO年会上展示了TG4050治疗HPV阴性头颈癌患者的1期试验的新数据。数据表明，所有可评估的患者在接受TG4050治疗后都对多种癌症新抗原产生了特异性免疫应答，包含那些在基线时全身免疫状态和肿瘤微环境不利免疫反应产生的患者。同时还报告了两个病例研究：在这些接受TG4050治疗后保持缓解状态的患者中，通过四聚体染色（tetramer staining）评估的结果证实，这些患者的免疫活性T细胞频率大幅增加，进一步证明，TG4050能够诱导抗肿瘤细胞免疫应答。国产mRNA肿瘤疫苗遍地开花mRNA技术领跑全球的Moderna、BioNTech，依靠AI生信技术进行肿瘤新抗原筛选也不过在今年初刚刚起步，而国内多家企业不乏像纽安津生物、新合生物等在新生抗原筛选平台及算法上布局多项专利，并有长期数据积累的优秀企业，早已在新抗原的筛选上走得很远。据不完全统计，我国专注mRNA技术开发的至少有26家，并仍在急剧增加，可以说我国mRNA肿瘤疫苗的研发力量并不逊色全球领先水准。其中，斯微生物自主研发的SWP1001是世界范围内首个获得临床批件的国产自主研发编码新抗原mRNA个性化肿瘤疫苗，也是国内首家进入临床研究公司。2023年4月，艾博生物与广州呼吸健康研究院联合启动自主研发肺癌新抗原mRNA疫苗临床研究项目。2023年6月，艾博生物首款mRNA肿瘤药物ABO2011注射液是一款编码人源IL-12mRNA的新型抗肿瘤药物，通过表达IL-12蛋白，激活免疫细胞以发挥抗肿瘤活性。11月17日，臻知医学与艾博生物共同宣布，其合作的全球首创编码近20种肝癌抗原的mRNA疫苗完成首次人体给药，该疫苗经肌肉注射后可诱导患者自身免疫系统恢复抗肿瘤能力。嘉晨西海的JCXH-211是全球首款表达细胞因子的自复制mRNA癌症治疗药物，标准治疗后进展或对标准治疗不耐受的实体瘤患者（目前仅入组头颈癌和黑色素瘤），目前在中美同步进行临床试验。自复制mRNA癌症疫苗JCXH-212也已进入2期临床试验。2023年1月，启辰生生物治疗原发性脑胶质母细胞瘤的mRNA-DC疫苗—Survivin DC细胞注射液，获得CDE的临床试验批准，成为国内首个获批开展临床试验的mRNA-DC肿瘤治疗性疫苗产品。2024年新年伊始，启辰生生物宣布全球首个靶向Survivin靶点的用于治疗脑胶质母细胞瘤的mRNA-DC肿瘤疫苗，在首都医科大学附属北京天坛医院神经外科病区进行了DC细胞分离机操作培训，标志着该临床试验已经完成各项准备工作，进入到实质开展阶段。威斯津生物鼻咽癌治疗用1类新药EBV-mRNA疫苗于2023年2月启动1期临床。新合生物自主开发的一款全球首创靶点的靶向胃癌公共新抗原的治疗性mRNA肿瘤疫苗，其肿瘤新抗原预测系统的新抗原预测准确率达75%，即将步入临床阶段。2023年8月26日，思路迪医药(3D Medicines Inc.)和上海翊斯生物医药科技有限公司（翊斯生物）宣布达成合作开发协议，共同致力于下一代mRNA肿瘤疫苗。2023年9月，邵逸夫医院与纽安津生物合作启动针对消化道肿瘤的个性化肿瘤新抗原mRNA疫苗IIT临床试验。2023年9月，四川康德赛医疗科技有限公司（以下简称“康德赛”）自主研发用于治疗晚期卵巢癌的个体化树突状细胞（以下简称“DC”）CUD002注射液临床试验的申请获临床试验默示许可。该产品为中国首款基于卵巢癌患者肿瘤新生抗原的mRNA编辑DC肿瘤疫苗。2023年11月6日，仁景生物宣布，公司自主研发的HPV相关肿瘤治疗性mRNA疫苗RG002已于2023年10月27日获得美国食品药品监督管理局（FDA）新药临床试验申请（IND）许可，用于治疗人乳头瘤病毒（HPV）16型和/或18型相关的2级或3级宫颈上皮内瘤变（CIN2/3），成为全球首个批准开展该适应症临床试验的mRNA-LNP治疗性疫苗。公司正同步推进国家药品监督管理局（NMPA）的临床试验申请。2023年11月，瑞宏迪医药宣布，由上海瑞宏迪医药支持，以中国人民解放军总医院肝胆胰外科医学部刘荣主任为主要研究者发起的“新抗原个性化mRNA肿瘤疫苗治疗胰腺癌安全性探索”临床研究(PANC-IIT-HRXG-K-1939；ChiCTR2300077339）顺利完成国内首例胰腺癌患者mRNA肿瘤疫苗（HRXG-K-1939注射液）给药，针对≥2线标准治疗失败或不耐受的晚期胰腺癌患者。2023年11月，远大医药附属公司南京奥罗生物科技有限公司(简称：奥罗生物)的针对人类乳头瘤病毒16型(HPV-16)阳性的晚期不可切除或复发/转移性实体瘤的治疗性肿瘤疫苗ARC01(A002)的新药临床试验申请(IND)获得国家药监局正式受理。可以预见，未来mRNA肿瘤疫苗将在触发有效免疫反应的同时，有效防⽌脱靶毒性，并将通过联合用药等形式在抗癌方面发挥更为多样性的功能。参考资料1.doi:10.1016/j.it.2023.11.0032.https://doi.org/10.1016/j.bioactmat.2023.11.0143.doi:10.1002/advs.2023701414.doi:10.1126/sciadv.ade1444ENDIVC2024第四届核酸疫苗与创新型疫苗论坛招商热线：李欣欣 158 0045 2389戳这里，阅读原文立即领取免费参会入场券

疫苗信使RNA免疫疗法

2023-12-01

·药明康德

一针管半年！针对高血压、高血脂、血栓，多款长效RNA疗法再获重要进展 | RNA疗法月报

▎药明康德内容团队编辑在刚刚过去的11月份，RNA疗法领域迎来了诸多新进展，例如：针对血脂异常、高血压、血栓的多款长效RNA干扰（RNAi）疗法公布了积极的临床新进展；多款治疗性的mRNA疫苗/疗法进入临床；辉瑞（Pfizer）在研流感mRNA疫苗modFlu的3期试验达到了两个主要终点，等等。本文将节选其中部分重要进展做简单介绍，仅供读者参阅。注：本表由药明康德内容团队根据公开资料梳理，为不完全统计。统计周期：2023/11/1-2023/11/30。如有遗漏，欢迎补充。———✦新药进展✦———◇Arrowhead Pharmaceuticals公布了其研发的两款RNAi药物的2期临床试验的最新数据。Plozasiran（ARO-APOC3）是一款针对APOC3基因的RNAi药物，用于治疗高甘油三酯血症。在两项2期临床研究（SHASTA-2和MUIR）中，plozasiran在降低高甘油三酯血症患者的甘油三酯水平、APOC3水平、及非高密度脂蛋白胆固醇方面的疗效显著，而且未发现严重的不良反应。Zodasiran（ARO-ANG3）则是一款针对ANGPTL3的RNAi药物，用于混合性血脂异常患者的治疗。在2期研究ARCHE-2中，该药物在降低患者甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）等相关指标表现出强大效果，而且同时有助于减少患者的肝脂肪分数。◇Alnylam Pharmaceuticals公布了其皮下给药、靶向血管紧张素原（AGT）的在研RNAi疗法zilebesiran在针对轻度至中度高血压患者的2期临床试验KARDIA-1中的最新结果。六个月时，该研究达到了其主要终点和所有关键次要终点。这些数据支持zilebesiran每季度一次或每年两次给药的治疗模式。◇Vir Biotechnology在美国肝病研究协会（AASLD）的肝脏大会上展示其正在进行的2期临床试验MARCH的最新数据。这一试验正在评估单克隆抗体VIR-3434和siRNA疗法VIR-2218在治疗慢性乙型肝炎（CHB）患者时的临床疗效。新数据显示，VIR-3434与VIR-2218联用，含或不含长效干扰素α（PEG-IFN-α）的组合治疗24周后，在治疗结束（EOT）时的乙型肝炎表面抗原（HBsAg）丢失率大约是此前报告的VIR-2218与PEG-IFN-α联用的EOT率（5.6%）的三倍。新闻稿指出，该结果暗示VIR-3434可以作为一种免疫刺激剂，在功能性治愈乙肝方面起到重要作用。◇Silence Therapeutics公司公布了其靶向脂蛋白（a）——Lp（a）的小干扰RNA（siRNA）疗法zerlasiran（原SLN360）的1期临床试验的新数据。Zerlasiran旨在沉默LPA基因，从而降低Lp（a）水平，有望降低心脏病、心脏病发作和中风的风险。此次公布的数据显示，在皮下给药两次后的90天内，患者的Lp（a）水平与基线相比明显降低，降幅高达99%。在201天（治疗期结束）时，患者的Lp（a）水平仍比基线低约90%。此外，还观察到LDL-C和载脂蛋白B（ApoB）呈剂量相关性降低。Zerlasiran的耐受性良好，没有出现严重的安全性问题。◇在美国心脏协会2023年科学会议上，礼来（Eli Lilly and Company）公布了其siRNA疗法lepodisiran的首次人体试验的积极结果。结果显示，单次注射lepodisiran能够使Lp（a）水平在近一年时间内降至检测不到的水平。这一重要研究成果同时发表在权威医学杂志《美国医学会杂志》（JAMA）上。◇Ionis Pharmaceuticals公布了其反义寡核苷酸（ASO）疗法ION582（BIIB121）早期临床研究的积极初步结果。ION582通过鞘内给药，旨在抑制UBE3A转录本（UBE3A-ATS）的表达，用于治疗天使综合征。此次公布的结果显示，ION582的耐受性良好，并显示出令人鼓舞的脑电图（EEG）活动趋势和早期积极临床改善的信号，但未来仍需要对完整数据集进行分析以确认。◇靖因药业宣布其自主研发的双链siRNA药物SRSD107注射液已经在澳大利亚正式递交了首次人体试验（FIH）申请。SRSD107是一款新型抗凝药物，通过特异性肝靶向凝血因子XI（FXI）mRNA，抑制FXI的蛋白表达，阻断内源性凝血途径的激活，从而达到抗凝血/抗血栓的作用。临床前研究数据显示，单次皮下注射SRSD107可实现几乎100%敲低FXI表达的效果，且持续时间达半年之久，同时未见出血。◇辉瑞在第三季度报告中公布，其在研modFlu流感mRNA疫苗候选疗法正在开展3期试验，并已成功在18至64岁的队列中达到两个主要终点。初步分析显示，该mRNA候选疫苗与上市的流感疫苗相比，达到非劣效性与优效性。◇艾博生物与臻知医学共同宣布，在中国医学科学院北京协和医院启动的、双方联合开发的首个肿瘤抗原mRNA治疗性疫苗ABOR2014（IPM511）的临床试验中，第一位患者开始接受治疗。该候选疗法是一种基于臻知医学创新的IMMURITHMS肿瘤抗原表位计算平台、利用艾博生物自主知识产权mRNA技术平台成熟的mRNA设计能力与脂质体纳米颗粒（LNP）递送系统、编码近20种肝癌高频抗原表位的mRNA肿瘤治疗性疫苗，该疫苗经肌肉注射后可诱导患者自身免疫系统恢复抗肿瘤能力。◇仁景生物宣布其自主研发的HPV相关肿瘤治疗性mRNA疫苗RG002已于近日获得美国FDA的IND许可，用于治疗人乳头瘤病毒（HPV）16型和/或18型相关的2级或3级宫颈上皮内瘤变（CIN2/3）。临床前研究表明，RG002单药能诱导强烈的特异性细胞免疫和肿瘤细胞杀伤作用，有效抑制HPV相关肿瘤生长；与免疫检查点抑制剂等抗肿瘤药物联用表现出良好的协同、增效作用。目前，该公司正同步推进中国国家药品监督管理局（NMPA）的临床试验申请。◇远大医药宣布其附属公司奥罗生物针对HPV-16阳性晚期不可切除或复发/转移性实体瘤的mRNA治疗性肿瘤疫苗ARC01（A002）的IND申请获得中国国家药监局药品审评中心（CDE）正式受理。ARC01通过LNP递送技术，将编码HPV-16中E6和E7抗原的mRNA转染自体细胞，并翻译出相应的抗原，在TriMix免疫佐剂共同作用下刺激机体产生特异性的体液免疫和细胞免疫，最终达到抗肿瘤的效果。◇Versameb公司宣布，美国FDA已批准其mRNA疗法VMB-100的IND申请。该公司计划于2024年上半年在患有中度压力性尿失禁的女性受试者中开展VMB-100的2a期开放标签、剂量递增试验。VMB-100是一种编码人胰岛素样生长因子-1（IGF-1）的工程化mRNA分子，可通过肌肉局部给药。临床前研究表明，VMB-100能诱导人体肌肉细胞中IGF-1的表达。在压力性尿失禁动物模型中，VMB-100加快了尿道括约肌的再生，并在单剂量治疗后恢复了尿道括约肌的功能。◇ETH47是Ethris公司开发的首款基于mRNA的候选产品，编码III型干扰素（IFN）。ETH47是利用Ethris公司的稳定非致病性mRNA（SNIM RNA）平台开发的，其独特设计是利用Ethris公司专有的稳定纳米粒子（SNaP）脂质纳米颗粒（LNP）平台，通过吸入或鼻腔喷雾实现肺部的局部给药。ETH47旨在诱导病毒进入部位的粘膜产生先天性免疫防御反应，并抑制病毒复制。ETH47的用途广泛，不受病毒变异的影响，有望广泛用于季节性和新出现的呼吸道病毒感染，包括由病毒引起的哮喘等慢性呼吸道疾病的恶化。近期，ETH47已获得英国药品和健康产品管理局（MHRA）的批准，将于2023年12月在英国开展针对健康受试者的1期临床试验，用于治疗和预防呼吸道病毒感染。———✦研发合作✦———图片来源：123RF◇基于ASO疗法的计算平台开发商Skip Therapeutics与全球医疗中心之一Sheba Medical Center签署合作协议，将共同开发基于ASO的罕见遗传病疗法。Sheba将与Skip共享其患者突变储存库，而Skip将进行生物信息学评估，提供使用ASO逃避突变、恢复蛋白功能和构成相关治疗路径的可能性。◇华东医药全资子公司中美华东与圣因生物达成战略合作，双方将基于圣因生物的LEAD创新技术平台，共同开发针对慢性代谢性疾病的siRNA药物，并进一步探讨在其他治疗领域开发新型siRNA药物的合作机会。圣因生物已建立了全球创新的核酸药物化学修饰及肝内肝外递送技术平台，可更加高效地敲除致病基因。圣因生物还开发了系列小核酸药物，涵盖心脑血管及代谢疾病、免疫类疾病、神经系统疾病等领域。◇Avidity Biosciences宣布与百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）达成潜在总额约23亿美元的全球授权和研究合作，共同专注于多个心血管靶点的发现、开发和商业化。此次战略合作通过扩大Avidity与百时美施贵宝的现有关系，拓宽该公司抗体寡核苷酸偶联物（AOC）疗法的应用范围。Avidity公司开发的AOC疗法旨在将单克隆抗体的特异性与寡核苷酸疗法的精确性相结合，以解决以往现有RNA疗法无法达到的靶标和疾病，具潜力改变RNA治疗领域。———✦新锐融资✦———◇专注于siRNA药物开发的舶望制药已于11月初完成3亿元人民币的A+轮融资。本轮融资由国投招商领投，华盖资本、元希海河基金、老股东三一创新投资跟投。本轮融资将用于进一步推进4个临床管线的全球开发、多个临床前候选药物分子（PCC）的发现、修饰技术平台和肝外递送技术平台的迭代升级，以及完善公司的专业团队建设。舶望制药自成立以来，已有4条管线处于临床阶段，1条管线即将进入临床，多条管线确定PCC，适应症领域涵盖心血管疾病、罕见病、乙肝、自身免疫、神经系统疾病等，已在中国、美国、澳洲等多地获得临床批件。◇浩博医药宣布完成1亿元人民币Pre-A+轮融资，本轮融资由Pre-A轮投资人追投，资金已于今年年中完成交割。此次融资将助力加速推进浩博医药旗下在研ASO疗法AHB-137全球临床试验及其他靶向递送Med-Oligo小核酸创新药的研发。目前，AHB-137正在新西兰、中国、美国等多国家多地区同步进行临床试验，通过全球化布局，以加速实现“功能性治愈”乙肝的目标。◇臻知医学宣布完成数千万人民币Pre-A+轮融资，本轮融资由北京国管中心旗下顺禧基金领投，原股东君实生物、雅惠投资以及该公司创始人共同跟投。本轮融资将用于支持实体瘤抗原T细胞疗法与mRNA肿瘤治疗性疫苗的开发，致力于为全球实体瘤患者与临床医生提供更多创新治疗选择。除了上述动态，RNA疗法领域还在11月迎来其他进展，限于篇幅，本文不再一一介绍。希望该领域迎来更多的新进展和突破，惠及更多患者。大家都在看▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料（可上下滑动查看）[1] Praxis Precision Medicines Receives PRIME Designation from the EMA for elsunersen (PRAX-222) for Treatment of SCN2A Gain of Function Developmental Epilepsies. 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临床2期siRNA临床3期信使RNA疫苗

2023-11-07

·医药观澜

针对HPV相关肿瘤！仁景生物治疗性mRNA疫苗在美国获批临床

▎药明康德内容团队报道11月6日，仁景生物（RinuaGene）宣布，公司自主研发的HPV相关肿瘤治疗性mRNA疫苗RG002已于近日获得美国FDA新药临床试验申请（IND）许可，用于治疗人乳头瘤病毒（HPV）16型和/或18型相关的2级或3级宫颈上皮内瘤变（CIN2/3）。该公司正同步推进中国国家药品监督管理局（NMPA）的临床试验申请。HPV感染（尤其是HPV16型和HPV18型感染）是导致宫颈癌前病变和宫颈癌的主要病因，宫颈癌前病变的持续进展最终引起宫颈癌的发生，宫颈癌则是威胁全世界女性健康的第四大恶性肿瘤[1]。手术是宫颈癌前病变的主要治疗手段，但存在早产、流产率显著升高、病变持续/复发性高等较多风险[2]。此外，HPV感染与口咽癌、肛门癌、阴道癌、阴茎癌、外阴癌等生殖系统肿瘤直接相关[3] [4]。尽管已有HPV预防性疫苗上市，但HPV相关肿瘤仍威胁范围较广（每年新诊断病例逾85万例）、致死率较高（每年新发死亡病例近45万例）[1]。目前，全球范围内缺乏针对HPV相关的癌前病变和恶性肿瘤的治疗性疫苗。RG002采用仁景生物mRNA序列和脂质纳米颗粒（LNP）递送系统，并基于抗原设计，序列优化和调控元件等多项创新技术进行整体优化。临床前研究表明，RG002单药能诱导强烈的特异性细胞免疫和肿瘤细胞杀伤作用，有效抑制HPV相关肿瘤生长；与免疫检查点抑制剂等抗肿瘤药物联用表现出良好的协同、增效作用。仁景生物在新闻稿中表示，临床前的积极数据为RG002用于治疗HPV相关的癌前病变和恶性肿瘤提供了坚实的基础。该公司将持续高效推进RG002的临床开发，在全球范围内广泛布局相关各适应症的临床试验，积极探索RG002在宫颈癌前病变、宫颈癌、头颈部鳞癌、罕见肿瘤中单药和联合治疗，解决HPV相关疾病治疗的巨大临床需求，惠及全球患者。中国医学科学院肿瘤医院妇瘤科主任、中国临床肿瘤学会（CSCO）妇科肿瘤专家委员会主任委员吴令英教授表示：“我国宫颈癌的发病呈年轻化趋势，随着宫颈癌早期筛查的普及，越来越多的宫颈癌前病变和宫颈癌得以早期发现。对于有生育需求或不适合手术治疗的癌前病变患者，需要一种非手术的治疗手段。对于晚期宫颈癌，长期缺乏有效的治疗手段，患者预后差。近年来，免疫治疗在宫颈癌取得了突破性进展，然而抗PD-1单抗等药物有效率有限，因此亟需新的治疗策略，进一步提高总体疗效和生存获益。由仁景生物自主研发的mRNA-LNP新药RG002提供了一种全新的治疗机制，通过HPV特定抗原的免疫激活发挥临床疗效，与现有标准化疗、抗PD-1单抗联合应用具有广阔的临床开发前景，值得临床医生和患者期待。” 参考资料：（可上下滑动查看） [1]Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA:A Cancer Journal for Clinicians, 2021, 71(3): 209 – 249.[2]毕蕙,李明珠,赵超,等.子宫颈低级别鳞状上皮内病变管理的中国专家共识[J].中国妇产科临床杂志, 2022, 23(4):3.[3]贾鑫华,苏征,李煜霏等.人乳头瘤病毒相关头颈癌流行病学研究进展[J].中国公共卫生, 2022, 38(11):5.[4]国家药品监督管理局.人乳头瘤病毒疫苗临床试验技术指导原则（试行），2023.[5]仁景生物HPV相关肿瘤治疗性mRNA疫苗获FDA临床试验许可. Retrieved Nov 6， 2023. From https://mp.weixin.qq.com/s/JvzPlETeJWYhOB7DzZmFAA本文由药明康德内容团队根据公开资料整理编辑，欢迎个人转发至朋友圈。转发授权请在「医药观澜」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

临床申请信使RNA疫苗CSCO会议临床研究

100 项与 RG-002 相关的药物交易

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