Shanghai Lingda Biological Medicine Co., Ltd.

“课程亮点” 1 站在巨人的肩膀上做ADC立项策略的定位，定位决定地位，格局决定结局； 2 向真正有药味的行业前辈学习其中的Know How，少走弯路； 3 互动式教学，组合式创新，要么唯一，要么第一，要么最佳； 4 从分子生物学到分子医学的深度思考，把握靶向和耐药的时间窗，精准起效； 5 结合临床反馈的“智能连接子和释放机制的改进”，非常关键！ ❗名额有限，速来报名，一起开启ADC差异化创新之旅！ 欢迎报名 ADC首席研发官课程 主办方 恺思学社、赛多利斯 协办方 上海枫林国际科创孵化器有限公司 时间-地点 2024/11/3 上海市徐汇区 （具体地址待通知） 课程内容 模块一：以终为始：ADC 临床表现-研究热点-技术挑战 【Part 1】9:00-10:30  分享嘉宾：黄长江 老师 1.ADC 临床成功与失败案例分析 （临床试验设计， 病人筛选，肿瘤异质性-payload作用机制） （1）全球上市品种的代表技术分析； （2）Enhertu和Trodelvy等成功产品的分析； （3）Rova-T和ADCT-502等失败案例的解析； （4）DNA payload vs.Tubulin Payload 临床案例比较。 2.ADC 研发趋势与技术挑战：（弹头多样化；适应症多样化与靶点亲和力优化） （1）国内外企业的ADC研发现状； （2）ADC未来的技术发展方向； （3）当下的热门靶点和技术。 模块二：交叉融合：从源头创新到组合式创新 【Part 2】10:45-12:30  分享嘉宾：沈竞康 老师 对谈嘉宾：黄长江 老师 1.沈竞康老师 “对谈”黄长江老师 对谈议题： （1）ADC出海热，出海意义的探讨； （2）ADC企业的定位，方向和策略； （3）双抗组合的逻辑。 2.分组讨论 第一组议题：ADC靶点选择和抗体优化 （1）抗原与表位的确定； （2）抗体种类选择； （3）抗体亲和力要求； （4）结合抗原特异性； （5）双靶抗体的ADC。 第二组议题：ADC 抗体偶联与连接子设计 (Linkage-Likers；conjugation)   （1）抗体上偶联位点； （2）抗体药物偶联方式与选择； （3）连接子的作用与设计； （4）定点偶联技术点评。 第三组议题：ADC 弹头的选择与匹配（Payloads）Potency vs. AE，DLT， MTD与DAR 值 vs. number of target molecules （1）作用机制 （肿瘤 vs 非肿瘤）； （2）弹头的分类 （DNA payload）； （3）微管蛋白payload； （4）酶抑制剂 payload； （5）弹头与抗体的匹配； （6）弹头与适应症的匹配； （7）弹头与连接子的匹配； （8）DAR 值的确定。 第四组议题：适应症选择和药效评估 （1）临床未被满足的需求； （2）失败案例分享（以第一三共ADC为例）； （3）通过双药协同起效，四级联合给药解决脱靶和耐药问题； （4）细胞内化药药靶点双筛（生物标志物）； （5）AI应用。 模块三：立项管理——ADC项目如何立项？ 模块四：数智时代：如何利用高通量分析技术加速ADC研发进程？ 【Part 4】13:30-14:15  分享嘉宾：周子康 老师 1.ADC表征要点 （1）ADC的五要素分析； （2）靶点评估指标体系； （3）抗体； （4）Linker； （5）有效载荷； （6）发展方向及优势。 2.高通量分析技术助力ADC研发进程 （1）ADC的抗体开发； （2）ADC功能验证与优化。 模块五：政策解读：以商业化为目的建立务实的药品研发质量管理体系 【Part 5】14:15-15:15  分享嘉宾：谭宏宇 老师 1.质量管理在研发阶段的作用 （1）质量； （2）药品研发质量； （3）研发的目的； （4）什么是质量管理体系； （5）质量管理体系在研发阶段的任务； （6）质量管理体系的运维原理。 2.研发质量管理体系建设要点 （1）优化组织机构与职责落实质量责任，提升工作效率； （2）以药品上市后商业化生产合规性为导向开展研发工作，降低上市后变更的合规性成本； （3）保证数据可靠性是研发质量管理体系的核心任务； （4）构建以市场准入为目标的研发、生产一体化质量管理体系已成必然趋势； （5）质量管理体系对研发活动采取分阶段管控模式。 3.ADC药品共线生产交叉污染风险的法规特殊要求 （1）活体物质共线生产交叉污染风险防控； （2）毒素共线生产交叉污染风险防控。 模块六：转化医学：ADC药物临床开发的现状和临床需求 【Part 6】15:30-16:30  分享嘉宾：张剑 老师 1.临床需求 （1） 未满足的临床需求： 针对特定亚型的癌症，如三阴性乳腺癌、非小细胞肺癌等； 提高疗效和安全性，减少副作用。 （2）个性化治疗： 基于生物标志物的精准治疗策略； 通过基因组学和蛋白质组学技术，筛选最适合ADC治疗的患者。 2.临床开发的挑战 （1）技术挑战： 抗体的选择和优化； 连接子的稳定性与可裂解性； 细胞毒性药物的选择和剂量优化。 （2）临床试验设计： 确定最佳剂量和给药方案； 评估药代动力学和药效学参数； 选择合适的患者群体和生物标志物。 3.案例分析 4.未来展望 （1）技术创新： 新型抗体和细胞毒性药物的开发； 智能连接子和释放机制的改进。 （2）临床应用： 扩展到更多癌种和适应症； 与免疫治疗、靶向治疗等联合使用的潜力。 课程导师 黄长江 靶联生物创始人 首席科学家 黄长江博士作为ADC研发领域的顶级专家，在ADC研发领域拥有超过十数年的研究经验，是ADC领域15项已授权专利和另外32项专利申请的主要发明人。黄博士培养了ADC研发领域多名博士后、开设了热门课程“生命科学研究的热点与前沿”；曾为多家国内外知名生物医药公司提供技术咨询、参与国家或省级项目评审工作以及核心人才培养计划。黄博士曾获优秀泰山学者和产业领军人才等荣誉称号，其主导的项目获国家十二五、十三五重大专项资金及其他数千万元的新药开发基金。黄博士曾负责、参与包括中国第一个ADC靶向药物RC48(该产品于2021年6月成功上市)等多个ADC的分子设计早期研发与制备，取得显著临床效果，大大提高了恶性肿瘤病人的存活期与生活质量。 黄博士曾作为美国加州大学洛杉矶分校医学院分子医学博士后，从事医学分子生物学领域的基础研究长达18年，在这期间，发表文章专著与专利等一百多篇，为新药创制提供坚实的分子生物学基础。黄博士于2012年回国后，相继任职于烟台荣昌生物公司担任研发副总裁、迈百瑞国际生物医药有限公司首席科学官，于2024年担任上海靶康联耀生物医药科技有限公司首席科学官。黄博士曾协助其所服务的企业从零开始建立先进的ADC技术平台，成功研发出突破性的ADC产品，打破了抗体药物偶联的技术瓶颈，并迅速实现了产品的上市和国际化。他亲自领导了多个抗体克隆优化项目，涉及偶联工艺设计、理化性质表征分析和偶联放大工艺等技术开发与生产。此外，他还组建了高效的研发团队和核心技术平台，利用在连接子、连接方式和小分子毒素设计与合成方面的丰富经验，成功开发了多个新型ADC临床试验药物。这些成就不仅推动了企业在生物制药领域的领先地位，也为行业的发展做出了重要贡献。 沈竞康 中国科学院上海药物所研究员 上海凌达生物医药有限公司联合创始人 毕业于上海医科大学，在同校获理学硕士学位，在日本京都大学获得药学博士学位。曾先后担任中国科学院上海药物所研究员、博士生导师、课题组长、副所长、学术委员会副主任，兼任上海医药集团有限公司首席科学家、中央研究院院长，上海市药学会副理事长、中国药学会药物化学专业委员会副主任委员、“十一五”重大新药创制科技专项总体组专家，以及多个学术期刊编委。现任上海凌达生物医药有限公司联合创始人，董事长。 在上海药物所领导研究小组开发了数个靶向抗肿瘤小分子候选药物和抗体偶联药物正在国内外开展临床研究，其中谷美替尼国内已获准上市，在日本上市申请已获受理；领导上海医药中央研究院期间开发的SPH3127在国内上市申请获得受理。 主要研究基于优势结构、天然活性物质、骨架跃迁、药物信息学等药物化学新技术的靶向化合物库研究；基于结构生物学、药物结构片段的药物发现、结构优化、构效关系研究；生物活性物质的作用机理研究。 谭宏宇 上海淦堃生物医药技术工作室创始人 国内资深药品GMP专家 原CFDA骨干检查员； 担任多家药品研发、生产企业顾问； 从事药品生产监管工作超15年，熟悉药事管理的法律法规； 熟知各类药品生产质量风险评估与管控，具有丰富的药品危机事件处置经验； 曾主导多家中药、化药、生物制品（细胞治疗、抗体、重组蛋白）企业的厂房设计与质量体系构建项目。 张剑 复旦大学附属肿瘤医院 肿瘤内科主任医师，博导 I期临床研究中心主任 肿瘤内科主任医师，博士研究生导师，负责复旦大学附属肿瘤医院Ⅰ期临床研究，同时担任复旦大学附属肿瘤医院福建医院临床研究中心主任/肿瘤内科常务副主任。现任中国医药教育协会肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员，中国老年保健协会肿瘤防治与临床研究专业委员会主任委员，长江学术带乳腺联盟主任委员，上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会候任主任委员，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青委会副召集人，中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会委员，中国抗癌协会肿瘤临床研究管理学专业委员会委员。上海“医苑新星”杰青人才获得者，曾担任国家药品监督管理局药品审评中心临床兼职审评员。获2023十大医学先锋专家、2023“人民好医生”杰出贡献奖。以第一作者、共同第一作者或通信作者在The Lancet Oncology、Annals of Oncology、Nature Communications、Clinical Cancer Research、Journal of Hematology & Oncology等SCI收录期刊上发表论文80篇。 周子康 赛多利斯生物分析应用科学家 博士毕业于上海交通大学。赛多利斯BioA产品应用科学家，主要负责Octet分子互作技术的应用支持和市场推广工作。加入赛多利斯之前，一直从事细胞与分子生物学的基础研究，曾作为研究骨干参与国家重点研发计划。熟悉分子互作平台的搭建与相关技术开发工作。 课程费用 （1）早鸟价：999元/人（2024年10月25日24:00前报名并付费）；  （2）团购价：799元/人（3人或以上）； （3）全   价：1199元/人； 重要说明： （1）开具“会务服务”类增值税发票，包含税费、餐饮费、茶歇费、培训费、教材费等 （2）交通费、住宿费自理 报名方式 1. 扫描下方“二维码”报名； 2. 点击文末“阅读原文”报名； 说明：在活动平台报名审核通过后，主办方三个工作日内会与您联系，请耐心等待。 联系方式 联系人：毛老师 电话/微信：15921712121 地址：浦东新区张衡路1000弄27号楼 关于恺思学社 “恺思学社”是由恺思俱乐部于2019年6月发起的专业、开放的学习型组织。至2024年7月，已成功举办2期IPO领袖营、17期临床研究培训班、6期新药研发培训班、2期AI制药精英班、5期科学家创业营、2期合成生物学首席产品官、3期CGT首席质量官等，来自药企、CRO公司、科研院校、投资机构、咨询机构、医院、生物医药产业园等不同背景的1734位学员参加了恺思学社的线下学习，超过66万人次参加了恺思的线上公开课和论坛互动。 我们的使命：为健康行业立心 ，为医药产业育新。 我们的愿景：致力于成为当代中国医药新青年的创新学社。 关于赛多利斯 赛多利斯集团（XETRA: SRT3 | SRT）是生命科学研究和生物制药行业的领先国际合作伙伴。该集团的实验室产品与服务板块提供创新型实验室仪器和耗材，致力于满足制药和生物制药公司以及学术研究机构旗下科研和质量控制实验室的需求。生物工艺解决方案板块推出了广泛的产品组合，专注于一次性解决方案，帮助客户安全高效地制造生物技术药物、疫苗和细胞与基因疗法。集团总部位于德国哥廷根，拥有约60个制造和销售基地遍布全球。集团通过不断收购互补性技术以扩展其产品组合。2023财年集团销售收入约为34亿欧元。目前，约14,600名员工为全球客户提供服务。 关于上海枫林国际科创孵化器 上海枫林国际科创孵化器有限公司是枫林集团设立的国资科创孵化平台，以推动上海市生物医药产业创新发展，加快区域内生命健康成果转化为目标，深度整合区域内优质资源，打造全周期生命健康创新孵化体系，挖掘优质早期项目、建立投早投小机制，加快生命健康“硬科技”产业孵化。枫林携手复旦上海医学院、中山医院、第六人民医院、中科院营养所、华东理工大学等高校院所，重点聚焦细胞基因治疗、创新医疗器械、合成生物、AI+医疗、营养与健康等细分领域，充分发挥区域大院大所核心学科优势，打造“环高校院所”创新经济圈，构建“从0到1、从1到10、从10到100”的科技创新生态链，助力打造区域生命健康“千亿级”战略产业集群。 战略合作媒体 特约合作媒体 戳下方阅读原文，即可报名！

1992年，Masaaki Adachi等科学家首次发现了SHP2，这是一种新型的与Src同源结构域序列相似的蛋白酪氨酸磷酸酶（protein tyrosine phosphatase，PTP）。蛋白磷酸酶可以使蛋白质去磷酸化，与蛋白激酶的磷酸化作用刚好相反，二者共同调节生物体内各种蛋白质的磷酸化水平，在信号传递中发挥着重要的作用。SHP2是首个被报道的具有致癌作用的非受体PTP，Ras-Raf-MEK-ERK通路是受其调控的主要下游途径，另外还有研究表明，SHP2 是PD-1等免疫检查点的下游效应因子，参与了肿瘤免疫逃逸。因此，SHP2成为了肿瘤治疗的潜在靶点。 SHP在肿瘤中的作用机制 然而，SHP2抑制剂的开发却不是一件容易的事情，高度同源的同家族成员（如SHP1和PTP1B）会使其缺乏选择性，而且SHP2结构中的PTP结构域往往带有正电荷，更倾向于结合带负电的分子，而带负电荷的小分子抑制剂本身在代谢和生物利用度方面处于弱势。这也一度使得SHP2成为“不可成药”靶点。 SHP2的抑制和活性构象及3个结构域示意图 破局：诺华开启SHP2研发新篇章 2016年，诺华在Nature上报道了一款SHP2变构抑制剂SHP099，它能结合到SHP2蛋白的3个结构域之间，使SHP2稳定在抑制状态，从而抑制SHP2的活性。这一变构抑制剂的突破性发现开启了SHP2药物研发的新篇章。 诺华SHP2变构抑制剂SHP099 在SHP099结构基础上，诺华不断优化，得到了4个SHP2变构抑制剂的临床前候选化合物（SHP244、SHP389、SHP394和TNO155）。之后不到一年的时间内，诺华就将最优的候选化合物TNO155推进至临床研究阶段。2017年4月，TNO155成为了全球首个开展人体临床试验的SHP2抑制剂。 诺华在SHP2靶点上的突破激发了行业对这一赛道的广泛关注，中国企业加科思以及制药巨头赛诺菲也看中了SHP2的潜力，开始积极进行布局。 2018年1月，加科思的一代SHP2变构抑制剂JAB-3068首次提交IND，同年启动多项I期临床项目。一年之后，加科思又推出了二代SHP2变构抑制剂JAB-3312。2019年7月，JAB-3312首次提交IND，加科思在攻克SHP2成药之路上迈出了新的一步。这两款SHP2抑制剂也一度引起了艾伯维的关注。2020年6月，艾伯维以4500万美元首付款，8.1亿美元里程碑付款和一定比例销售分成将JAB-3068和JAB-3312的海外权益收入囊中（目前已退回）。 2018年7月，赛诺菲以5000万美元预付款+超5亿美元开发和注册里程碑付款与Revolution Medicines达成合作，获得了还处于临床前研究阶段的SHP2变构抑制剂RMC-4630（vociprotafib）。1个月后，RMC-4630首个I期临床研究（NCT03634982）启动，随后赛诺菲/Revolution陆续开展了RMC-4630联用上下游KRAS G12C抑制剂（sotorasib/adagrasib）、ERK抑制剂（LY3214996）或MEK抑制剂（cobimetinib）及PD-1抑制剂（K药）在非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌（CRC）、胰腺导管腺癌（PDAC）等实体瘤中的临床研究。 SHP2研发热潮：巨头收购，中国企业密集入场 2020-2021年间，针对SHP2的新药研发进入爆发时期，11款SHP2抑制剂相继进入临床开发阶段，其中7款来自中国公司。同时，艾伯维、罗氏等公司纷纷收购SHP2抑制剂，引发重磅交易，而此前进行的SHP2抑制剂的初步临床研究也披露出积极数据，这无疑让人们对这一靶点更有信心。 AACR 2020大会上，赛诺菲的RMC-4630+ cobimetinib（MEK抑制剂）组合已在KRAS突变CRC患者中观察到初步的抗肿瘤活性；AACR 2021大会上，RMC-4630单药在KRAS G12C突变的NSCLC患者中的疾病控制率（DCR）达75%（12/16）。 ASCO 2021大会上，诺华TNO155单药治疗晚期实体瘤患者的首个I期临床研究结果公布，TNO155表现出良好的药代动力学特性，且具有较好安全性和耐受性，22%的患者疾病稳定（SD），SD的中位持续时间为5.6个月。并且该药可以阻断下游Ras-Raf-MEK-ERK通路，减少免疫微环境中的免疫抑制信号，这再次验证了SHP2抑制剂的作用机制，为其与KRAS抑制剂或PD-1抑制剂的联用提供了更多证据支持。 诺华随即开启了TNO155组合疗法的探索，对自家的KRAS G12C抑制剂（JDQ443）、PD-1抑制剂（spartalizumab）、BRAF抑制剂（达拉非尼）、CDK4/6抑制剂（瑞波西利）分别做出尝试，希望增强疗效或减少耐药。 彼时SHP2大热，罗氏手握KRAS G12C抑制剂GDC-6036（divarasib），也十分看好KRAS G12C+SHP2组合未来的潜力，2020年12月，罗氏旗下基因泰克以7500万美元首付款、2500万美元近期付款以及6.95亿美元里程碑付款获得了Relay Therapeutics公司SHP2变构抑制剂RLY-1971（GDC-1971，migoprotafib）的全球开发和商业化权益。随后罗氏还开启了GDC-1971联合阿替利珠单抗、奥希替尼或西妥昔单抗的多项早期临床研究。 2020年8月，BridgeBio开发的SHP2抑制剂BBP-398也进入了I期临床。BBP-398最初由BridgeBio与MD Anderson Cancer Center（德州大学安德森癌症中心）合作开发，2022年5月，BMS以9000万美元的预付款，高达8.15亿美元的里程碑付款及分级特许权使用费获得了该药的独家开发和商业化许可协议，BMS显然也是为自己的O药和KRAS G12C抑制剂adagrasib寻找理想搭档。 BBP-398在中国大陆和其他亚洲市场的权益则归联拓生物所有。临床前研究证明了该SHP2抑制剂可以克服奥希替尼的耐药。联拓生物将BBP-398与奥希替尼联用，评估该组合治疗NSCLC患者的疗效和安全性。 BBP-398（图中IACS-13909）克服奥希替尼耐药机制示意图 2020年12月，又一款SHP2变构抑制剂ERAS-601进入IND，而不到一个月内，Erasca就迅速将其买下，紧接着开启了ERAS-601与EGFR、ERK、KRAS等靶点药物的联合用药探索。 2021年3月，辉瑞的SHP2变构抑制剂PF-07284892进入I期临床，采用联合治疗策略，将PF-07284892分别与ALK/ROS1抑制剂洛拉替尼、BRAF抑制剂恩考芬尼+EGFR抑制剂西妥昔单抗或MEK抑制剂binimetinib联用，在不同的晚期实体瘤患者中，评估其疗效和安全性。 2020和2021年也是中国企业扎堆进入SHP2赛道的爆发期，圣和药业、青峰医药、奕拓医药、凌达生物、翰森制药、勤浩医药、贝达药业相继提交各自的国产SHP2抑制剂的IND申请。不过国内企业并未开展多项SHP2抑制剂与其他药物联用的临床研究，除了勤浩医药与青峰医药外，大多数企业仅启动SHP2抑制剂单药治疗实体瘤的早期临床研究。 风云突变：制药巨头“退货”给SHP2热潮降温 好景不长，SHP2研发投资的热潮伴随着制药巨头“退货”动作的出现戛然而止。 2022年12月，赛诺菲退还RMC-4630的所有权益，尽管早期临床研究证据表明，RMC-4630单药或联合上下游KRAS G12C/MEK抑制剂可能带来临床获益，却依然被退回，这不免令人对其成药前景生疑。虽然赛诺菲未明确披露退货理由，但我们或许可以从同年8月公布的RMC-4630联合sotorasib（KRAS G12C抑制剂）治疗晚期KRAS G12C突变的NSCLC的Ib期研究数据中窥见端倪。该研究结果显示在所有接受联合治疗的患者（n=11）中，3例出现部分缓解（PR，27%），4例病情稳定（SD，36%），疾病控制率（DCR）为64%（n=7）。尽管是早期研究的疗效数据，但27%的ORR或许还不足以满足赛诺菲对两药联合的疗效期待。 虽然Revolution会继续开发该药物，但是Revolution的研发重点在于3款RAS抑制剂（RMC-6236、RMC-6291、RMC-9805），对于RMC-4630的定位是“RAS伴侣（RAS Companion Inhibitors）”，后续研发取决于项目组合优先级决策。 2023年7月，艾伯维基于资产组合与战略决策原因终止了与加科思的SHP2抑制剂的所有合作，这再次释放出一个危险信号。在此之前公布的I期临床结果显示，接受JAB-3068单药治疗的晚期实体瘤患者有39.1%（9/23）达到SD，虽然在全人群中疗效有限，但加科思发现了“JAB-3068在PD-(L)1耐药背景下的疗效信号令人鼓舞”，在接受过PD-(L)1治疗的患者中有62.5%（5/8）达到SD，之后该公司开启了JAB-3068与特瑞普利单抗联用的临床研究。然而今年8月份，加科思宣布终止了JAB-3068的临床开发，加科思第一代SHP2抑制剂的开发就此落幕。 今年7月，罗氏无理由终止了与Relay的合作，退还了该公司的SHP2抑制剂GDC-1971，后者在一个月后公布的Q2财报中表示不会再继续开发GDC-1971。关于该药的多项I期临床研究，两家公司尚未披露任何结果，就这样这场不到4年的合作无疾而终，虽然其中的原由和隐秘不为外人知晓，但这一举动更加引发了行业对SHP2药物成药的担忧。 同样是在今年7月份，SHP2领域的“先驱”—诺华在2024Q2财报中披露终止TNO155的II期临床研究，TNO155在其管线中消失，诺华大概率也不会再继续开发该药。从现有披露的临床数据来看，或许疗效才是TNO155被放弃的关键原因。 TNO155联合spartalizumab（PD-1抑制剂）或瑞波西利治疗晚期实体瘤的I期研究（NCT03114319）结果显示，57例患者接受TNO155+spartalizumab治疗，其中1例PR，13例SD，28例PD，剩下15例不可评估（NE）；46例患者接受TNO155+瑞波西利治疗，其中6例SD，31例PD，9例NE，两组联合药物治疗组合的ORR均未超过25%。另一项TNO155+JDQ443（KRAS G12C抑制剂）在晚期KRAS G12C突变的实体瘤中的Ib/II期临床研究（NCT04699188）结果显示，50例患者接受了JDQ443+TNO155的剂量递增治疗，在12例既往接受过 KRAS G12C抑制剂治疗的且反应可评估的NSCLC患者中，ORR为33.3%（4/12），DCR为66.7%（8/12），显示出初步的抗肿瘤活性。 不仅如此，其他两家开发SHP2抑制剂的公司BMS和Erasca也终止了多项临床研究。 进入临床研究阶段的SHP2抑制剂（红色为退回权益的公司） 新希望：加科思SHP2 +KRAS G12C组合带来转机 制药巨头一系列退货、离场的负面消息给SHP2抑制剂的开发泼了一盆冷水，但加科思一项JAB-3312+戈来雷塞（KRAS G12C抑制剂）的I/IIa期临床研究的（NCT05288205）积极结果又让业界看到了新的希望。 针对KRAS p.G12C突变实体瘤患者的I/IIa期研究（NCT05288205）结果表明，在所有剂量组的晚期NSCLC患者中，该组合一线治疗的ORR（客观缓解率）是65.5%（38/58），DCR（疾病控制率）是 100% 。其中在800mg戈来雷塞（每日给药一次）及2mg JAB-3312（给药1周间歇1周）联用的剂量组中，ORR为86.7%（13/15），DCR为 100%。 ASCO 2024更新的随访数据显示，一线NSCLC患者共入组102例，分布在7个剂量组，确认客观缓解率（cORR）为64.7%（66/102），疾病控制率（DCR）为93.1%（95/102）,中位无进展生存期（mPFS）为12.2个月。最优剂量组为800mg戈来雷塞与2mg JAB-3312联用（JAB-3312给药一周，停药一周），cORR为77.4%（24/31），54.8%（17/31）的患者肿瘤缩小超过50%，达到深度缓解，mPFS尚未成熟，且安全性可控。 基于此，加科思还在在今年5月启动了JAB-3312+戈来雷塞对比替雷利珠单抗联合培美曲塞+卡铂一线治疗KRAS p.G12C突变的晚期非鳞状非小细胞肺癌的随机、阳性对照、开放标签、多中心的注册性III期临床研究，8月份该研究已完成首例患者给药。JAB-3312成为全球首个进入III期临床研究的SHP2抑制剂，若JAB-3312+戈来雷塞组合能在后续的III期临床中优于现有的标准疗法（免疫疗法联合化疗），SHP2抑制剂将有望获得批准上市。 今年8月底，艾力斯向加科思支付1.5亿元首付款，最高达7.0亿元的开发及销售里程碑付款，以及两位数比例的销售提成，获得在中国研究、开发、生产、注册以及商业化戈来雷塞和JAB-3312的独占许可，这无疑是看到了SHP2抑制剂的潜在价值。 从现有数据来看，目前SHP2抑制剂单药疗效有限，联合疗法可能是未来的大势所趋，包括KRAS G12C、PD-1、EGFR抑制剂等。加科思的SHP2+KRAS组合已表现出显著的疗效结果，后续III期临床也已启动，JAB-3312未来可期。2022年5月，BMS开启了SHP2抑制剂BBP-398联合O药治疗KRAS突变的晚期NSCLC的I期临床研究；2023年5月，默沙东也展开其SHP2抑制剂MK-0472与K药联用治疗晚期或转移性实体瘤的I期临床。SHP2抑制剂与PD-1组合能否再次有所突破？答案将随着时间的流逝而揭晓。 除加科思外，仍有许多企业在继续探索SHP2抑制剂的开发，包括辉瑞、默沙东、BMS、勤浩、和黄、贝达和诺诚健华等，这些企业的SHP2抑制剂都处于临床研究阶段，而据医药魔方数据库统计，处于临床前研究的SHP2抑制剂数量也有48个。 结语 任何一个新靶点的成药之路都充满了希望，但也不乏挑战和起伏，例如SHP2下游靶点KRAS，也一度被认为是“不可成药”靶点，但是科学的进步和研发人员的努力，使KRAS G12C抑制剂得以成功上市，为患者带来了新的治疗希望。 SHP2从发现到“难以成药”，再到后来变构抑制剂的出现打破僵局，经历了业界药企的“追捧”和“遇冷”，直至现在步入III期临床，其成药之旅也是一波三折，但正是医药研发人员迎难而上和坚持不懈地对该靶点的持续探索，为药物的成功开发点燃了希望之光。我们满怀期待，盼望着这些努力能够在未来开花结果，迎来首款药物成功上市的辉煌时刻。 - 上下滑动查看参考资料 -  [1]Grossmann KS, Rosário M, Birchmeier C, Birchmeier W. 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侃言 最近，BMS、基因泰克、诺华纷纷终止了其SHP2抑制剂研发管线，而在此之前艾伯维、赛诺菲等也已终止了SHP2抑制剂管线。众MNC纷纷抛弃了曾经的香饽饽，难道SHP2真的“有毒”？ 而遭退货后，中国加科思、辉瑞、Revolution medicines等仍在坚守管线。SHP2未来如何呢？接下来我们盘点一下那些一度风光无限的进入临床研究的SHP2抑制剂，探索一下它们的发现历程。 From Cancer Treatment Rev. 2021, 101, 102309 . 01 昔日宠儿     SHP2结构及相关通路和疾病 SHP2，一种包内非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶，能够对底物蛋白去磷酸化，受生长因子、细胞因子、和整合素调控，参与细胞存活、增殖、和迁移等过程。SHP2被多种受体酪氨酸激酶招募以诱导细胞信号转导，参与细胞内多种致癌信号通路。 例如，通过调控RAS/MAPK、PI3K/AKT、JAK/STAT等信号通路，在机体内稳态的平衡等方面发挥着重要作用。此外，SHP2也参与肿瘤微环境中的免疫机制，通过调节免疫细胞中的信号通路来实现对，如PD-1/PD-L1的调控。 SHP2表达异常（上调或突变）会导致各种实体瘤的发生，如白血病、乳腺癌、结肠癌、黑色素瘤等。 From Acta Pharmaceutica Sinica B，2021, 11(1), 13 SHP2在结构上有4个结构域： 其中，在N-末端有两个SH2结构域（N-SH2、和C-SH2）； 中间有一个酪氨酸磷酸酶家族所共有的PTP催化结构域； 在C-末端具有重要的磷酸化修饰的尾部结构域，包含一个富含脯氨酸的基序和两个酪氨酸磷酸化位点Y542、Y580。 From Acta Pharmaceutica Sinica B，2021, 11(1), 13 在包内，SHP2在关闭和激活态间转变。 在非活性状态下，SHP2蛋白受到PTP结构域和N-SH2结构域催化表面残基的自抑制，从而抑制了SHP2蛋白的活性，限制了底物进入催化位点。 在生长因子或细胞因子的刺激下，SHP2通过其SH2结构域与磷酸酪氨酸位点结合而募集。由此产生的构象变化暴露了催化位点，从而实现了对SHP2的精确催化活化。 鉴于SHP2在调节信号级联反应中的作用，将SHP2抑制剂与肿瘤发生的RAS抑制剂、RTK抑制剂联用，以及与肿瘤免疫抑制的PD-1/PD-1L单抗联用等，一时之间，SHP2成了万能辅助的香饽饽！ SHP2抑制剂 当前，有两种类型的SHP2小分子抑制剂开发，I型和II型。 I型SHP2抑制剂与PTP催化口袋特异性结合，属于正构抑制剂； II型SHP2抑制剂与PTP催化口袋以外的区域结合，属于变构抑制剂，比I型抑制剂选择性更高。 然而，PTP催化位点的序列高度保守，开发高选择性抑制剂难度是相当的大；同时，PTP催化位点的正电荷环境，给与其产生相互作用的I型抑制剂开发在细胞渗透性和口服生物利用度方面也带来了无比的挑战；因此，至今没有I型SHP2抑制剂药物进入临床研究。 当前进入临床试验的SHP2抑制剂主要是II型变构抑制剂。 进入临床的II型SHP2变构抑制剂 From ClinicalTrials.gov &  药融云数据库检索 由II型SHP2变构抑制剂引发的交易 1  2018年7月，RM & Sanofi    2018年7月，Sanofi以5000万美元预付款获得Revolution Medicines口服SHP2变构抑制剂RMC-4630的共享权，随着RMC-4630逐渐进入市场，RM将可能获得Sanofi另外超5亿美元的里程碑付款！ 2  2020年2月，Erasca & NiKang     2020年2月，Erasca以1200万美元预付款从NiKang Therapeutics获得SHP2抑制剂ERAS-601的研发和销售权益。 3  2020年6月，加科思 & AbbVie    2020年6月，AbbVie以4500万美元预付款从中国加科思获得两款（JAB-3068、JAB-3312）口服SHP2变构抑制剂的全球权益，并在一年后启动JAB-3312与PD-1单抗的联合用药Phase 1/2a试验时，支付了第一笔里程碑付款2000万美元！ 4  2020年12月，Relay Therapeutics & Genentech 2020年12月，Relay Therapeutics与Roche旗下子公司Genentech达成合作，开发和商业化其SHP2变构抑制剂RLY-1971。Relay Therapeutics将获得7500万美元的预付款，并有资格获得额外的2500万美元的近期付款，以及6.95亿美元的额外潜在里程碑付款，以及全球净产品销售的版权分成。 5  2022年5月，BridgeBio & BMS 2022年5月BMS和BridgeBio就SHP2变构抑制剂BBP-398开发、监管、和销售达成了一项9.05亿美元的协议，包括9000万美元的预付款以及8.15亿美元的里程碑付款！ 02 连遭抛弃和终止     然而，好景不长，各大MNC纷纷终止了SHP2抑制剂的管线研发，合作“蜜月”都没有跨过5年之期！ 1  2022年12月， Sanofi终止与RM合作   2022年12月，Sanofi出于“近期产品组合审查和优先排序”的考虑，终止了与Revolution Medicines已经长达4年半的研发协议，并在2023年上半年返回给RM所有相关权利。而RM仍然致力于RMC-4630的研发，将其作为一种潜在的RAS伴随抑制剂，用于与其它靶向疗法联合用药，治疗RAS依赖性癌症。 2  2023年7月，AbbVie终止与加科思合作   2023年7月，AbbVie出于“对其产品管线组合优先事项的整体战略决策”终止了与中国加科思在SHP2变构抑制剂管线的合作，距离达成合作协议仅过去3年。加科思重获权利后，仍继续在此管线上研发，并领跑全球。 3  BMS终止BMS-986466    SHP2抑制剂虽然还在BMS的管线之中，但BMS-986466(BBP-398）的临床研究已经终止。 4 Erasca撤消ERAS-601临床研究    虽然仍在管线之中，但Erasca Inc.已撤消或终止多项ERAS-601的临床研发项目。 5  今年6月，诺华Q2财报已看不到SHP2管线  在诺华今年6月份的Q2财报上已经看不到有关SHP2抑制剂的相关研发管线。 6  今年7月，Genentech终止与Relay合作   今年7月，Roche旗下Genentech终止了其SHP2变构抑制剂研发协议，在已经投入了超过1.2亿美元后，将RLY-1971的权利归还给了Relay Therapeutics。 这距离两家在此管线上达成合作协议仅过去3年半的时间。而Genentech“无理由”的退回RLY-1971，无疑给SHP2抑制剂的未来蒙上一层阴影。 03 已报道的发现历程     曾经是众星捧月，突然折戟沉沙，确实让人扼腕。 每一个临床候选分子都经过大量的前期投入。如下图，是进入临床阶段并以揭示结构的候选化合物。 大多数具有相似或相同的核心骨架结构，这些核心结构有来自于高通量筛选发现的苗头化合物；也有来自于分子动力学模拟计算优化的苗头起点，结合共晶结构，再经过一系列SAR优化最终获得进入临床的候选化合物。接下来简要看看几个已报道的研发历程。 TNO155的发现：吡嗪核心骨架 From J. Med. Chem. 2020, 63, 13578−13594 . 诺华在2020年于J Med Chem报道了其管线候选药物，SHP2变构抑制剂TNO155的发现历程，如上图。 研发的起点来自于通过高通量筛选发现的嘧啶类骨架的苗头化合物，随后通过对芳环取代基、哌嗪环、嘧啶杂环、连接杂环与芳环的连接子、螺环等的层层优化，结合配体与靶标的共晶结构研究，最终优化获得候选分子TNO-155，进入临床研究。 诺华算是最早布局SHP2变构抑制剂研究的MNC，也是最先获得临床研究。除了嘧啶骨架类抑制剂，诺华于2019年也在J Med Chem上报道了6-氨基-3-甲基嘧啶酮类骨架SHP2变构抑制剂，如下图。 From J. Med. Chem. 2019, 62, 1793-1802. RLY-1971的发现：吡嗪并吡唑核心骨架 来自Relay Therapeutics的SHP2变构抑制剂RLY-1971的起点苗头化合物是通过载脂蛋白SHP2晶体结构的分子动力学模拟作为指导，通过计算设计的。并以此作为起点，后经过对不同结构基序进行SAR优化，最终获得候选化合物进入临床研究。 From J. Med. Chem. 2023, 66,13384−13399 今年3月，郑州大学多个团队合作，以嘧啶骨架苗头化合物TK-145，结合共晶结构研究，找到环化的机会，再通过SAR优化，获得个位数nM级别野生型SHP2抑制活性的嘧啶并吡唑核心骨架变构抑制剂，如下图。 From Acta Pharmaceutica Sinica B. in press, DOI:10.1016/j.apsb.2024.03.028. 04 豪侠仍在坚守，SHP2未来谁能争锋     多家MNC接连终止SHP2抑制剂研发管线，无疑给SHP2的未来蒙上了深深的阴霾，但或许这不是“要沉船”的节奏，而是重振旗帜，扬帆远航，有豪侠信心满满，仍勇往直前。 国内 首先是加科思，领跑全球！ JAB-3312作为全球第二个获批进入临床研究的SHP2抑制剂，一直让加科思信心满满。即使与AbbVie的合作终止，仍然没有挫败加科思的雄心，反而愈挫愈勇。 加科思接连开展了JAB-3312与KRASG12C抑制剂的联用，进入晚期实体瘤的临床IIa期研究；以及近期联合治疗非小细胞肺癌的临床III期研究登记，领跑全球！ 除此之外，国内还有苏州勤浩医药、江西青峰药业、贝达药业、上海歌斐木生物医药、南京圣和药业、上海奕拓医药、江苏豪森医药、北京诺诚健华、上海凌达生物等有SHP2抑制剂进入临床I/II期研究。 国外 Revolution Medicines候选药物RMC-4630虽被Sanofi退货，仍在RM的在研管线中没被放弃。 辉瑞的ARRY-558（PF-07284892）也正在作为单药或联合用药，用药晚期实体瘤的I期临床的药代动力学、安全性、初步临床活性的评估之中。 坚守者必定负重前行！ SHP2抑制剂有联合用药的优势，目前在联合KRAS抑制剂、及PD-1免疫疗法有望克服耐药性问题，潜力无穷。未来如何，值得期待！ 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓