Shanghai Lingda Biological Medicine Co., Ltd.

12月3日，贵州生诺生物科技有限公司旗下全资子公司上海生诺医药科技有限公司（以下简称“生诺医药”）获得国家药品监督管理局批准化学药品1类新药戊二酸利那拉生酯胶囊（以下简称“利那拉生酯”）《药品注册证书》，用于反流性食管炎的治疗。 上海美迪西生物医药股份有限公司（以下简称“美迪西”）作为生诺医药的长期合作伙伴，为利那拉生酯提供了从原料药、制剂、药效、药代动力学到安全性评价等一站式的研发服务，共同加速了新药研发进程。 新一代P-CAB药物利那拉生酯 全球研发取得显著进展，持续探索中 利那拉生酯，作为新一代P-CAB药物，通过竞争性阻断H+/K+-ATP酶的钾离子活性来抑制胃酸分泌，已被证实起效迅速且能有效维持长时间的抑酸效果，安全性也得到了认可，并被多个中国临床指南推荐为GERD的首选治疗药物。这款由生诺医药与Cinclus Pharma合作开发的全球创新药物，自2014年起在中国进行了广泛的临床前及临床研究，包括I期健康受试者和II～III期反流性食管炎患者试验，并正筹备针对十二指肠溃疡及幽门螺杆菌根除的新适应症III期试验。同时，在欧美，Cinclus Pharma也已完成RGERD的I～II期试验，并计划进行III期临床试验。利那拉生酯获批上市，预示着该药物将在全球范围内为更多GERD患者带来福音。 此外，生诺医药还布局了多元化产品管线，涵盖前哨淋巴结T细胞疫苗SND002、溶瘤病毒药物SND005及双特异抗体药物SND006等早期研发项目。这些创新产品不仅体现了公司的研发实力与创新能力，更预示着生诺医药拥有广阔的发展前景和巨大潜力。 MEDICILON 美迪西一站式生物医药临床前研发服务平台 已为69个项目提供全套IND申报服务 利那拉生酯获批上市，不仅是生诺医药在新药研发征途上的一次重大飞跃，也是美迪西与生诺医药长达十年合作情谊及美迪西专业能力的有力印证。在合作过程中，双方团队精诚沟通、攻坚克难，通过一系列严谨缜密的试验方案和高效协作，确保了每一个研发环节的高质量完成，为新药最终上市赢得了宝贵时间。 作为国内少有的一站式生物医药临床前综合研发服务平台，美迪西服务涵盖医药临床前新药研究的全过程，主要包括药物发现、药学研究及临床前研究。凭借一站式无缝研发服务、高度灵活的新药研发方案、有效的时间和成本控制等优势，美迪西已为69个项目提供了全套IND申报服务。 美迪西祝贺生诺医药戊二酸利那拉生酯胶囊成功获批上市，并期待随着临床应用的拓展，利那拉生酯能够惠及更多病患。美迪西将持续创新，高质、高效赋能新药研发，助力更多的好药、新药走上临床，走上市场。 关于生诺医药 生诺医药成立于2010年，是一家专注于消化道疾病、肿瘤免疫和自身免疫性疾病创新药物研发及产业化的生物医药公司。公司拥有生物创新药技术平台、临床医学研发平台，经验丰富的技术和管理团队以及国际化科学团队，具有原创药的研发能力。公司立足国内本土创新发展，具有中国及欧美创新药申报的成功经验。公司通过与国内外制药企业和研发机构的广泛合作，高速发展，致力于成为中国最有价值的创新药企业。 直播预告 往期推荐 美迪西一站式助力 | 江苏亚尧「晚期肿瘤1类新药YY2201片」IND获FDA批准 ➠ 美迪西一站式助力 | 宝太生物创新药BIOT-001片获批中美双报 ➠ 美迪西一站式助力 | 标新生物首个分子胶降解剂管线GT919新药临床研究申请获FDA批准 ➠ 美迪西一站式助力 | 凌达生物泛FGFR1-4 不可逆抑制剂RG002片获批临床 ➠ 美迪西一站式助力 | 盛世泰科1类创新药物CGT-9475实现中美双报双批 ➠ 美迪西一站式助力 | 致根医药新型抗抑郁药物ZG-001获准开展临床 ➠ 美迪西一站式助力 | 宇耀生物STAT3双磷酸化位点抑制剂YY201成功完成中美双报  ➠ 美迪西一站式助力 | 力鑫生物研发的靶向抗肿瘤新药LX-132胶囊成功获得一类新药临床批件 ➠ 关于美迪西 美迪西（股票代码：688202.SH）成立于2004年，总部位于上海，致力于为全球制药企业、研究机构及科研工作者提供全方位的临床前新药研究服务。美迪西的一站式综合服务以强有力的项目管理和更高效、高性价比的研发服务助力客户加速新药研发进程，服务涵盖医药临床前新药研究的全过程，包括药物发现、药学研究及临床前研究。至2024年6月底，美迪西已为全球超2000家客户提供药物研发服务，参与研发完成的新药及仿制药项目已有490件IND获批临床，与国内外优质客户共同成长。美迪西将继续立足全球视野，聚力中国创新，为人类健康贡献力量！

“课程亮点” 1 站在巨人的肩膀上做ADC立项策略的定位，定位决定地位，格局决定结局； 2 向真正有药味的行业前辈学习其中的Know How，少走弯路； 3 互动式教学，组合式创新，要么唯一，要么第一，要么最佳； 4 从分子生物学到分子医学的深度思考，把握靶向和耐药的时间窗，精准起效； 5 结合临床反馈的“智能连接子和释放机制的改进”，非常关键！ ❗名额有限，速来报名，一起开启ADC差异化创新之旅！ 欢迎报名 ADC首席研发官课程 主办方 恺思学社、赛多利斯 协办方 上海枫林国际科创孵化器有限公司 时间-地点 2024/11/3 上海市徐汇区 （具体地址待通知） 课程内容 模块一：以终为始：ADC 临床表现-研究热点-技术挑战 【Part 1】9:00-10:30  分享嘉宾：黄长江 老师 1.ADC 临床成功与失败案例分析 （临床试验设计， 病人筛选，肿瘤异质性-payload作用机制） （1）全球上市品种的代表技术分析； （2）Enhertu和Trodelvy等成功产品的分析； （3）Rova-T和ADCT-502等失败案例的解析； （4）DNA payload vs.Tubulin Payload 临床案例比较。 2.ADC 研发趋势与技术挑战：（弹头多样化；适应症多样化与靶点亲和力优化） （1）国内外企业的ADC研发现状； （2）ADC未来的技术发展方向； （3）当下的热门靶点和技术。 模块二：交叉融合：从源头创新到组合式创新 【Part 2】10:45-12:30  分享嘉宾：沈竞康 老师 对谈嘉宾：黄长江 老师 1.沈竞康老师 “对谈”黄长江老师 对谈议题： （1）ADC出海热，出海意义的探讨； （2）ADC企业的定位，方向和策略； （3）双抗组合的逻辑。 2.分组讨论 第一组议题：ADC靶点选择和抗体优化 （1）抗原与表位的确定； （2）抗体种类选择； （3）抗体亲和力要求； （4）结合抗原特异性； （5）双靶抗体的ADC。 第二组议题：ADC 抗体偶联与连接子设计 (Linkage-Likers；conjugation)   （1）抗体上偶联位点； （2）抗体药物偶联方式与选择； （3）连接子的作用与设计； （4）定点偶联技术点评。 第三组议题：ADC 弹头的选择与匹配（Payloads）Potency vs. AE，DLT， MTD与DAR 值 vs. number of target molecules （1）作用机制 （肿瘤 vs 非肿瘤）； （2）弹头的分类 （DNA payload）； （3）微管蛋白payload； （4）酶抑制剂 payload； （5）弹头与抗体的匹配； （6）弹头与适应症的匹配； （7）弹头与连接子的匹配； （8）DAR 值的确定。 第四组议题：适应症选择和药效评估 （1）临床未被满足的需求； （2）失败案例分享（以第一三共ADC为例）； （3）通过双药协同起效，四级联合给药解决脱靶和耐药问题； （4）细胞内化药药靶点双筛（生物标志物）； （5）AI应用。 模块三：立项管理——ADC项目如何立项？ 模块四：数智时代：如何利用高通量分析技术加速ADC研发进程？ 【Part 4】13:30-14:15  分享嘉宾：周子康 老师 1.ADC表征要点 （1）ADC的五要素分析； （2）靶点评估指标体系； （3）抗体； （4）Linker； （5）有效载荷； （6）发展方向及优势。 2.高通量分析技术助力ADC研发进程 （1）ADC的抗体开发； （2）ADC功能验证与优化。 模块五：政策解读：以商业化为目的建立务实的药品研发质量管理体系 【Part 5】14:15-15:15  分享嘉宾：谭宏宇 老师 1.质量管理在研发阶段的作用 （1）质量； （2）药品研发质量； （3）研发的目的； （4）什么是质量管理体系； （5）质量管理体系在研发阶段的任务； （6）质量管理体系的运维原理。 2.研发质量管理体系建设要点 （1）优化组织机构与职责落实质量责任，提升工作效率； （2）以药品上市后商业化生产合规性为导向开展研发工作，降低上市后变更的合规性成本； （3）保证数据可靠性是研发质量管理体系的核心任务； （4）构建以市场准入为目标的研发、生产一体化质量管理体系已成必然趋势； （5）质量管理体系对研发活动采取分阶段管控模式。 3.ADC药品共线生产交叉污染风险的法规特殊要求 （1）活体物质共线生产交叉污染风险防控； （2）毒素共线生产交叉污染风险防控。 模块六：转化医学：ADC药物临床开发的现状和临床需求 【Part 6】15:30-16:30  分享嘉宾：张剑 老师 1.临床需求 （1） 未满足的临床需求： 针对特定亚型的癌症，如三阴性乳腺癌、非小细胞肺癌等； 提高疗效和安全性，减少副作用。 （2）个性化治疗： 基于生物标志物的精准治疗策略； 通过基因组学和蛋白质组学技术，筛选最适合ADC治疗的患者。 2.临床开发的挑战 （1）技术挑战： 抗体的选择和优化； 连接子的稳定性与可裂解性； 细胞毒性药物的选择和剂量优化。 （2）临床试验设计： 确定最佳剂量和给药方案； 评估药代动力学和药效学参数； 选择合适的患者群体和生物标志物。 3.案例分析 4.未来展望 （1）技术创新： 新型抗体和细胞毒性药物的开发； 智能连接子和释放机制的改进。 （2）临床应用： 扩展到更多癌种和适应症； 与免疫治疗、靶向治疗等联合使用的潜力。 课程导师 黄长江 靶联生物创始人 首席科学家 黄长江博士作为ADC研发领域的顶级专家，在ADC研发领域拥有超过十数年的研究经验，是ADC领域15项已授权专利和另外32项专利申请的主要发明人。黄博士培养了ADC研发领域多名博士后、开设了热门课程“生命科学研究的热点与前沿”；曾为多家国内外知名生物医药公司提供技术咨询、参与国家或省级项目评审工作以及核心人才培养计划。黄博士曾获优秀泰山学者和产业领军人才等荣誉称号，其主导的项目获国家十二五、十三五重大专项资金及其他数千万元的新药开发基金。黄博士曾负责、参与包括中国第一个ADC靶向药物RC48(该产品于2021年6月成功上市)等多个ADC的分子设计早期研发与制备，取得显著临床效果，大大提高了恶性肿瘤病人的存活期与生活质量。 黄博士曾作为美国加州大学洛杉矶分校医学院分子医学博士后，从事医学分子生物学领域的基础研究长达18年，在这期间，发表文章专著与专利等一百多篇，为新药创制提供坚实的分子生物学基础。黄博士于2012年回国后，相继任职于烟台荣昌生物公司担任研发副总裁、迈百瑞国际生物医药有限公司首席科学官，于2024年担任上海靶康联耀生物医药科技有限公司首席科学官。黄博士曾协助其所服务的企业从零开始建立先进的ADC技术平台，成功研发出突破性的ADC产品，打破了抗体药物偶联的技术瓶颈，并迅速实现了产品的上市和国际化。他亲自领导了多个抗体克隆优化项目，涉及偶联工艺设计、理化性质表征分析和偶联放大工艺等技术开发与生产。此外，他还组建了高效的研发团队和核心技术平台，利用在连接子、连接方式和小分子毒素设计与合成方面的丰富经验，成功开发了多个新型ADC临床试验药物。这些成就不仅推动了企业在生物制药领域的领先地位，也为行业的发展做出了重要贡献。 沈竞康 中国科学院上海药物所研究员 上海凌达生物医药有限公司联合创始人 毕业于上海医科大学，在同校获理学硕士学位，在日本京都大学获得药学博士学位。曾先后担任中国科学院上海药物所研究员、博士生导师、课题组长、副所长、学术委员会副主任，兼任上海医药集团有限公司首席科学家、中央研究院院长，上海市药学会副理事长、中国药学会药物化学专业委员会副主任委员、“十一五”重大新药创制科技专项总体组专家，以及多个学术期刊编委。现任上海凌达生物医药有限公司联合创始人，董事长。 在上海药物所领导研究小组开发了数个靶向抗肿瘤小分子候选药物和抗体偶联药物正在国内外开展临床研究，其中谷美替尼国内已获准上市，在日本上市申请已获受理；领导上海医药中央研究院期间开发的SPH3127在国内上市申请获得受理。 主要研究基于优势结构、天然活性物质、骨架跃迁、药物信息学等药物化学新技术的靶向化合物库研究；基于结构生物学、药物结构片段的药物发现、结构优化、构效关系研究；生物活性物质的作用机理研究。 谭宏宇 上海淦堃生物医药技术工作室创始人 国内资深药品GMP专家 原CFDA骨干检查员； 担任多家药品研发、生产企业顾问； 从事药品生产监管工作超15年，熟悉药事管理的法律法规； 熟知各类药品生产质量风险评估与管控，具有丰富的药品危机事件处置经验； 曾主导多家中药、化药、生物制品（细胞治疗、抗体、重组蛋白）企业的厂房设计与质量体系构建项目。 张剑 复旦大学附属肿瘤医院 肿瘤内科主任医师，博导 I期临床研究中心主任 肿瘤内科主任医师，博士研究生导师，负责复旦大学附属肿瘤医院Ⅰ期临床研究，同时担任复旦大学附属肿瘤医院福建医院临床研究中心主任/肿瘤内科常务副主任。现任中国医药教育协会肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员，中国老年保健协会肿瘤防治与临床研究专业委员会主任委员，长江学术带乳腺联盟主任委员，上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会候任主任委员，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青委会副召集人，中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会委员，中国抗癌协会肿瘤临床研究管理学专业委员会委员。上海“医苑新星”杰青人才获得者，曾担任国家药品监督管理局药品审评中心临床兼职审评员。获2023十大医学先锋专家、2023“人民好医生”杰出贡献奖。以第一作者、共同第一作者或通信作者在The Lancet Oncology、Annals of Oncology、Nature Communications、Clinical Cancer Research、Journal of Hematology & Oncology等SCI收录期刊上发表论文80篇。 周子康 赛多利斯生物分析应用科学家 博士毕业于上海交通大学。赛多利斯BioA产品应用科学家，主要负责Octet分子互作技术的应用支持和市场推广工作。加入赛多利斯之前，一直从事细胞与分子生物学的基础研究，曾作为研究骨干参与国家重点研发计划。熟悉分子互作平台的搭建与相关技术开发工作。 课程费用 （1）早鸟价：999元/人（2024年10月25日24:00前报名并付费）；  （2）团购价：799元/人（3人或以上）； （3）全   价：1199元/人； 重要说明： （1）开具“会务服务”类增值税发票，包含税费、餐饮费、茶歇费、培训费、教材费等 （2）交通费、住宿费自理 报名方式 1. 扫描下方“二维码”报名； 2. 点击文末“阅读原文”报名； 说明：在活动平台报名审核通过后，主办方三个工作日内会与您联系，请耐心等待。 联系方式 联系人：毛老师 电话/微信：15921712121 地址：浦东新区张衡路1000弄27号楼 关于恺思学社 “恺思学社”是由恺思俱乐部于2019年6月发起的专业、开放的学习型组织。至2024年7月，已成功举办2期IPO领袖营、17期临床研究培训班、6期新药研发培训班、2期AI制药精英班、5期科学家创业营、2期合成生物学首席产品官、3期CGT首席质量官等，来自药企、CRO公司、科研院校、投资机构、咨询机构、医院、生物医药产业园等不同背景的1734位学员参加了恺思学社的线下学习，超过66万人次参加了恺思的线上公开课和论坛互动。 我们的使命：为健康行业立心 ，为医药产业育新。 我们的愿景：致力于成为当代中国医药新青年的创新学社。 关于赛多利斯 赛多利斯集团（XETRA: SRT3 | SRT）是生命科学研究和生物制药行业的领先国际合作伙伴。该集团的实验室产品与服务板块提供创新型实验室仪器和耗材，致力于满足制药和生物制药公司以及学术研究机构旗下科研和质量控制实验室的需求。生物工艺解决方案板块推出了广泛的产品组合，专注于一次性解决方案，帮助客户安全高效地制造生物技术药物、疫苗和细胞与基因疗法。集团总部位于德国哥廷根，拥有约60个制造和销售基地遍布全球。集团通过不断收购互补性技术以扩展其产品组合。2023财年集团销售收入约为34亿欧元。目前，约14,600名员工为全球客户提供服务。 关于上海枫林国际科创孵化器 上海枫林国际科创孵化器有限公司是枫林集团设立的国资科创孵化平台，以推动上海市生物医药产业创新发展，加快区域内生命健康成果转化为目标，深度整合区域内优质资源，打造全周期生命健康创新孵化体系，挖掘优质早期项目、建立投早投小机制，加快生命健康“硬科技”产业孵化。枫林携手复旦上海医学院、中山医院、第六人民医院、中科院营养所、华东理工大学等高校院所，重点聚焦细胞基因治疗、创新医疗器械、合成生物、AI+医疗、营养与健康等细分领域，充分发挥区域大院大所核心学科优势，打造“环高校院所”创新经济圈，构建“从0到1、从1到10、从10到100”的科技创新生态链，助力打造区域生命健康“千亿级”战略产业集群。 战略合作媒体 特约合作媒体 戳下方阅读原文，即可报名！

侃言 最近，BMS、基因泰克、诺华纷纷终止了其SHP2抑制剂研发管线，而在此之前艾伯维、赛诺菲等也已终止了SHP2抑制剂管线。众MNC纷纷抛弃了曾经的香饽饽，难道SHP2真的“有毒”？ 而遭退货后，中国加科思、辉瑞、Revolution medicines等仍在坚守管线。SHP2未来如何呢？接下来我们盘点一下那些一度风光无限的进入临床研究的SHP2抑制剂，探索一下它们的发现历程。 From Cancer Treatment Rev. 2021, 101, 102309 . 01 昔日宠儿     SHP2结构及相关通路和疾病 SHP2，一种包内非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶，能够对底物蛋白去磷酸化，受生长因子、细胞因子、和整合素调控，参与细胞存活、增殖、和迁移等过程。SHP2被多种受体酪氨酸激酶招募以诱导细胞信号转导，参与细胞内多种致癌信号通路。 例如，通过调控RAS/MAPK、PI3K/AKT、JAK/STAT等信号通路，在机体内稳态的平衡等方面发挥着重要作用。此外，SHP2也参与肿瘤微环境中的免疫机制，通过调节免疫细胞中的信号通路来实现对，如PD-1/PD-L1的调控。 SHP2表达异常（上调或突变）会导致各种实体瘤的发生，如白血病、乳腺癌、结肠癌、黑色素瘤等。 From Acta Pharmaceutica Sinica B，2021, 11(1), 13 SHP2在结构上有4个结构域： 其中，在N-末端有两个SH2结构域（N-SH2、和C-SH2）； 中间有一个酪氨酸磷酸酶家族所共有的PTP催化结构域； 在C-末端具有重要的磷酸化修饰的尾部结构域，包含一个富含脯氨酸的基序和两个酪氨酸磷酸化位点Y542、Y580。 From Acta Pharmaceutica Sinica B，2021, 11(1), 13 在包内，SHP2在关闭和激活态间转变。 在非活性状态下，SHP2蛋白受到PTP结构域和N-SH2结构域催化表面残基的自抑制，从而抑制了SHP2蛋白的活性，限制了底物进入催化位点。 在生长因子或细胞因子的刺激下，SHP2通过其SH2结构域与磷酸酪氨酸位点结合而募集。由此产生的构象变化暴露了催化位点，从而实现了对SHP2的精确催化活化。 鉴于SHP2在调节信号级联反应中的作用，将SHP2抑制剂与肿瘤发生的RAS抑制剂、RTK抑制剂联用，以及与肿瘤免疫抑制的PD-1/PD-1L单抗联用等，一时之间，SHP2成了万能辅助的香饽饽！ SHP2抑制剂 当前，有两种类型的SHP2小分子抑制剂开发，I型和II型。 I型SHP2抑制剂与PTP催化口袋特异性结合，属于正构抑制剂； II型SHP2抑制剂与PTP催化口袋以外的区域结合，属于变构抑制剂，比I型抑制剂选择性更高。 然而，PTP催化位点的序列高度保守，开发高选择性抑制剂难度是相当的大；同时，PTP催化位点的正电荷环境，给与其产生相互作用的I型抑制剂开发在细胞渗透性和口服生物利用度方面也带来了无比的挑战；因此，至今没有I型SHP2抑制剂药物进入临床研究。 当前进入临床试验的SHP2抑制剂主要是II型变构抑制剂。 进入临床的II型SHP2变构抑制剂 From ClinicalTrials.gov &  药融云数据库检索 由II型SHP2变构抑制剂引发的交易 1  2018年7月，RM & Sanofi    2018年7月，Sanofi以5000万美元预付款获得Revolution Medicines口服SHP2变构抑制剂RMC-4630的共享权，随着RMC-4630逐渐进入市场，RM将可能获得Sanofi另外超5亿美元的里程碑付款！ 2  2020年2月，Erasca & NiKang     2020年2月，Erasca以1200万美元预付款从NiKang Therapeutics获得SHP2抑制剂ERAS-601的研发和销售权益。 3  2020年6月，加科思 & AbbVie    2020年6月，AbbVie以4500万美元预付款从中国加科思获得两款（JAB-3068、JAB-3312）口服SHP2变构抑制剂的全球权益，并在一年后启动JAB-3312与PD-1单抗的联合用药Phase 1/2a试验时，支付了第一笔里程碑付款2000万美元！ 4  2020年12月，Relay Therapeutics & Genentech 2020年12月，Relay Therapeutics与Roche旗下子公司Genentech达成合作，开发和商业化其SHP2变构抑制剂RLY-1971。Relay Therapeutics将获得7500万美元的预付款，并有资格获得额外的2500万美元的近期付款，以及6.95亿美元的额外潜在里程碑付款，以及全球净产品销售的版权分成。 5  2022年5月，BridgeBio & BMS 2022年5月BMS和BridgeBio就SHP2变构抑制剂BBP-398开发、监管、和销售达成了一项9.05亿美元的协议，包括9000万美元的预付款以及8.15亿美元的里程碑付款！ 02 连遭抛弃和终止     然而，好景不长，各大MNC纷纷终止了SHP2抑制剂的管线研发，合作“蜜月”都没有跨过5年之期！ 1  2022年12月， Sanofi终止与RM合作   2022年12月，Sanofi出于“近期产品组合审查和优先排序”的考虑，终止了与Revolution Medicines已经长达4年半的研发协议，并在2023年上半年返回给RM所有相关权利。而RM仍然致力于RMC-4630的研发，将其作为一种潜在的RAS伴随抑制剂，用于与其它靶向疗法联合用药，治疗RAS依赖性癌症。 2  2023年7月，AbbVie终止与加科思合作   2023年7月，AbbVie出于“对其产品管线组合优先事项的整体战略决策”终止了与中国加科思在SHP2变构抑制剂管线的合作，距离达成合作协议仅过去3年。加科思重获权利后，仍继续在此管线上研发，并领跑全球。 3  BMS终止BMS-986466    SHP2抑制剂虽然还在BMS的管线之中，但BMS-986466(BBP-398）的临床研究已经终止。 4 Erasca撤消ERAS-601临床研究    虽然仍在管线之中，但Erasca Inc.已撤消或终止多项ERAS-601的临床研发项目。 5  今年6月，诺华Q2财报已看不到SHP2管线  在诺华今年6月份的Q2财报上已经看不到有关SHP2抑制剂的相关研发管线。 6  今年7月，Genentech终止与Relay合作   今年7月，Roche旗下Genentech终止了其SHP2变构抑制剂研发协议，在已经投入了超过1.2亿美元后，将RLY-1971的权利归还给了Relay Therapeutics。 这距离两家在此管线上达成合作协议仅过去3年半的时间。而Genentech“无理由”的退回RLY-1971，无疑给SHP2抑制剂的未来蒙上一层阴影。 03 已报道的发现历程     曾经是众星捧月，突然折戟沉沙，确实让人扼腕。 每一个临床候选分子都经过大量的前期投入。如下图，是进入临床阶段并以揭示结构的候选化合物。 大多数具有相似或相同的核心骨架结构，这些核心结构有来自于高通量筛选发现的苗头化合物；也有来自于分子动力学模拟计算优化的苗头起点，结合共晶结构，再经过一系列SAR优化最终获得进入临床的候选化合物。接下来简要看看几个已报道的研发历程。 TNO155的发现：吡嗪核心骨架 From J. Med. Chem. 2020, 63, 13578−13594 . 诺华在2020年于J Med Chem报道了其管线候选药物，SHP2变构抑制剂TNO155的发现历程，如上图。 研发的起点来自于通过高通量筛选发现的嘧啶类骨架的苗头化合物，随后通过对芳环取代基、哌嗪环、嘧啶杂环、连接杂环与芳环的连接子、螺环等的层层优化，结合配体与靶标的共晶结构研究，最终优化获得候选分子TNO-155，进入临床研究。 诺华算是最早布局SHP2变构抑制剂研究的MNC，也是最先获得临床研究。除了嘧啶骨架类抑制剂，诺华于2019年也在J Med Chem上报道了6-氨基-3-甲基嘧啶酮类骨架SHP2变构抑制剂，如下图。 From J. Med. Chem. 2019, 62, 1793-1802. RLY-1971的发现：吡嗪并吡唑核心骨架 来自Relay Therapeutics的SHP2变构抑制剂RLY-1971的起点苗头化合物是通过载脂蛋白SHP2晶体结构的分子动力学模拟作为指导，通过计算设计的。并以此作为起点，后经过对不同结构基序进行SAR优化，最终获得候选化合物进入临床研究。 From J. Med. Chem. 2023, 66,13384−13399 今年3月，郑州大学多个团队合作，以嘧啶骨架苗头化合物TK-145，结合共晶结构研究，找到环化的机会，再通过SAR优化，获得个位数nM级别野生型SHP2抑制活性的嘧啶并吡唑核心骨架变构抑制剂，如下图。 From Acta Pharmaceutica Sinica B. in press, DOI:10.1016/j.apsb.2024.03.028. 04 豪侠仍在坚守，SHP2未来谁能争锋     多家MNC接连终止SHP2抑制剂研发管线，无疑给SHP2的未来蒙上了深深的阴霾，但或许这不是“要沉船”的节奏，而是重振旗帜，扬帆远航，有豪侠信心满满，仍勇往直前。 国内 首先是加科思，领跑全球！ JAB-3312作为全球第二个获批进入临床研究的SHP2抑制剂，一直让加科思信心满满。即使与AbbVie的合作终止，仍然没有挫败加科思的雄心，反而愈挫愈勇。 加科思接连开展了JAB-3312与KRASG12C抑制剂的联用，进入晚期实体瘤的临床IIa期研究；以及近期联合治疗非小细胞肺癌的临床III期研究登记，领跑全球！ 除此之外，国内还有苏州勤浩医药、江西青峰药业、贝达药业、上海歌斐木生物医药、南京圣和药业、上海奕拓医药、江苏豪森医药、北京诺诚健华、上海凌达生物等有SHP2抑制剂进入临床I/II期研究。 国外 Revolution Medicines候选药物RMC-4630虽被Sanofi退货，仍在RM的在研管线中没被放弃。 辉瑞的ARRY-558（PF-07284892）也正在作为单药或联合用药，用药晚期实体瘤的I期临床的药代动力学、安全性、初步临床活性的评估之中。 坚守者必定负重前行！ SHP2抑制剂有联合用药的优势，目前在联合KRAS抑制剂、及PD-1免疫疗法有望克服耐药性问题，潜力无穷。未来如何，值得期待！ 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓