A Phase IB Trial With MK-8628, a Small Molecule Inhibitor of the Bromodomain and Extra-Terminal (BET) Proteins, in Subjects With Selected Hematologic Malignancies

This is a study to determine the recommended dose of birabresib (MK-8628) for further studies in participants with acute myeloid leukemia (AML) including AML de novo and AML secondary to myelodysplastic syndrome (MDS) and in participants with diffuse large B cell lymphoma (DLBCL). The recommended dose will be established by evaluating dose limiting toxicity (DLT), safety, tolerability, and early efficacy signals.

开始日期2016-05-19

申办/合作机构

Merck Sharp & Dohme Corp.

NCT02698176

/ Terminated临床1期

A Phase IB Dose Exploration Trial With MK-8628, a Small Molecule Inhibitor of the Bromodomain and Extra-Terminal (BET) Proteins, in Subjects With Selected Advanced Solid Tumors

This is a study to determine the recommended dose of birabresib (MK-8628)(formerly known as OTX015) for further studies in participants with advanced nuclear protein in testis (NUT) midline carcinoma (NMC), triple negative breast cancer (TNBC), non-small cell lung cancer (NSCLC), or castration-resistant prostate cancer (CRPC). This is a two-part parallel study: Part A will establish the recommended dose by evaluating dose limiting toxicity (DLT), safety, discontinuation, and early efficacy and Part B will enroll participants with NMC only and will evaluate safety and efficacy in this population.

开始日期2016-05-04

申办/合作机构

Merck Sharp & Dohme Corp.

NCT02303782

/ Withdrawn临床1/2期

A Phase Ib/II Study Assessing the BET-bromodomain (BRD) Inhibitor OTX015 in Combination With Azacitidine (AZA) or AZA Single Agent in Patients With Newly-diagnosed Acute Myeloid Leukemia (AML) Not Candidate for Standard Intensive Induction Therapy (SIIT)

This study is designed in its first part (phase Ib) to determine the recommended dose of the OTX015 + Vidaza (azacitidine) combination in newly diagnosed acute myeloid leukemia patients not candidate for standard intensive induction therapy.
It will be followed by a randomized phase II part to assess the efficacy of the combination using 2 arms : Vidaza (azacitidine) alone vs. OTX015 in combination with Vidaza (azacitidine).

开始日期2015-01-01

申办/合作机构-

100 项与 Birabresib dihydrate 相关的临床结果

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218

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2025-11-11·Blood Advances

Preclinical efficacy of tasquinimod-based combinations in advanced myeloproliferative neoplasms in blastic phase

Article

作者: Hou, Hanxi ; Birdwell, Christine E. ; Sharma, Surbhi ; Rampal, Raajit K. ; Malovannaya, Anna ; Fiskus, Warren ; Kadia, Tapan M. ; Davis, John A. ; Dunbar, Andrew ; Pemmaraju, Naveen ; Bose, Prithviraj ; Su, Xiaoping ; Das, Kaberi ; Mill, Christopher P. ; Jain, Antrix ; Bhalla, Kapil N. ; Masarova, Lucia ; Törngren, Marie ; Loghavi, Sanam ; Manshouri, Taghi ; DiNardo, Courtney D.

Abstract:

The alarmins, S100A8 (A8) and S100A9 (A9), are low molecular weight proteins belonging to the S100 protein family. A8 and A9 are secreted into the extracellular space and plasma, in which they interact with Toll-like receptor 4, receptor for advanced glycation end products, and CD33. In these studies, we determined the preclinical efficacy of tasquinimod (TQ) against advanced myeloproliferative neoplasm (MPN) cell lines and patient-derived (PD) CD34+ blastic phase (BP; >5% blasts in the peripheral blood) MPN cells. TQ induced loss of viability in cell lines and PD MPN-BP cells, but not in normal CD34+ progenitor cells. In TQ-treated PD MPN–acute myeloid leukemia (AML) cells, RNA-sequencing analysis showed negative enrichment of the gene sets of MYC and E2F targets, interleukin-6–JAK-STAT3 signaling, and of inflammatory response. In phenotypically defined, PD CD34+ MPN-BP stem progenitor cells, cytometry by time-of-flight analysis showed that TQ reduced expression of proteins including A8, A9, and myeloperoxidase, while increasing expression of Growth Factor Independence 1 (GFI1), p21, and cleaved Poly(ADP-ribose) polymerase (PARP). Cotreatment with TQ and ruxolitinib or Bromodomain and extraterminal domain (BET) inhibitor induced synergistic lethality in advanced MPN-BP cells. Monotherapy with TQ significantly improved survival of immune-depleted NOD scid gamma (NSG) mice engrafted with PD xenograft (PDX) cells of MPN-AML. Notably, cotreatment with TQ and ruxolitinib or OTX015 induced significantly greater survival than treatment with single agents in the NSG mice engrafted with the PDX cells. These findings clearly demonstrate the preclinical efficacy of TQ in advanced MPN-BP cells and create the rationale to further interrogate the efficacy of TQ-based combinations with the current, frontline therapies or novel agents in advanced MPNs with excess blasts.

2025-10-01·DEVELOPMENTAL CELL

A non-canonical immunometabolic function of BRD3 during sepsis

Article

作者: Liu, Jiao ; Zeng, Ling ; Wang, Haichao ; Wang, Nian ; Xiao, Xianzhong ; Wu, Runliu ; Zeh, Herbert ; Tang, Daolin ; Chen, Feng ; Jiang, Jianxin ; Billiar, Timothy R ; Kang, Rui ; Yu, Chunhua

Sepsis is a life-threatening condition characterized by a dysregulated host innate immune response to pathogen infection. Here, we identify a pathological role for bromodomain-containing 3 (BRD3) in driving septic shock by upregulating aconitate decarboxylase 1 (ACOD1) in monocytes and macrophages via a non-canonical pathway. Mechanistically, lipopolysaccharide triggers an interaction between BRD3 and tripartite motif containing 21 (TRIM21), which activates CREB binding lysine acetyltransferase (CREBBP) via its E3 ligase activity, facilitating CREBBP's binding to and acetylation of cyclic adenosine monophophate (cAMP)-response-element-binding protein 1 (CREB1). BRD3 then recognizes and phosphorylates acetylated CREB1 at the transcription-activating site, thereby upregulating ACOD1 transcription. In four murine models of infection, myeloid-specific Brd3 deletion (Brd3^Mye^-/-) or pharmacological intervention using small-molecule inhibitor OTX015 confers significant protection, reducing systemic inflammation and organ injury, similar to the effects observed in Acod1^Mye-/- mice. In patients with sepsis, elevated BRD3 levels correlate with accelerated inflammation, increased disease severity, and a greater risk of in-hospital death. These findings establish BRD3 as a potential therapeutic target for managing infection-associated immune dysregulation.

2025-07-08·PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA

A circular RNA overcomes acquired resistance to BET inhibitors by antagonizing IGF2BP2-mediated c-MYC translation in TNBC

Article

作者: Guo, Jiawei ; Peng, Yong ; Tan, Shuangyan ; Li, Ke ; Chen, Shuang ; Duan, Yingying ; Ma, Hulin ; Ming, Yue ; Pan, Yitong

Bromodomain-and-extraterminal-domain (BET) proteins are promising therapeutic targets for refractory solid tumors, including triple-negative breast cancer (TNBC). However, acquired resistance to BET inhibitors (BETi) remains a significant clinical challenge. Elucidation of the underlying mechanisms of BETi resistance is therefore of critical importance. In this study, we identified the RNA-binding protein IGF2BP2 as a key driver of acquired BETi resistance in TNBC, primarily through its role in enhancing the translation of c-MYC mRNA. Given that IGF2BP2 is not an ideal target for small-molecular drugs, we performed RNA immunoprecipitation sequencing (RIP-Seq) and found circRNA-BISC as a potent IGF2BP2 repressor. BISC effectively inhibited both c-MYC translation and BETi resistance. Notably, BISC contains a “CAC-linker-XGGX” motif that specifically binds IGF2BP2 rather than to IGF2BP1 and IGF2BP3. The efficacy and selectivity of BISC in targeting IGF2BP2 prompted further exploration of BISC-based RNA therapeutics for TNBC. In vitro transcribed and circularized BISC, when combined with the BETi OTX-015, demonstrated impressive tumor regression in BETi-resistant TNBC models without detectable toxicity. These findings establish BISC as a potent IGF2BP2 repressor and highlight the feasibility of circRNA-based therapeutic strategies to overcome BETi resistance in TNBC.

项与 Birabresib dihydrate 相关的新闻（医药）

2025-11-14

·分子检测与治疗前沿

读书笔记丨胸部肿瘤之NUT癌重要临床研究阶段汇总

时代背景赶潮儿（1999-2009） 1999年，中国国家食品药品监督管理总局（CFDA）成立，中国自此有了真正药物临床试验质量管理规范GCP指导原则。那时，我国肺癌学者紧跟国外潮流，按国际的临床标准做临床试验。大多临床研究都由国外学者设计方案，当时的中国只能照本宣科。在这10年当中我们和外国人学习临床试验怎么做，临床试验方案是外国学者定的，我们只是执行，只是在贡献患者，没有话语权。弄潮儿（2009-2019） 2009年，振奋人心的IPASS研究发表，这是中国肺癌学者的姓名首次登上了权威N Engl J Med。届时，我国在自身基础上参与国际大型研究设计。在肺癌领域的临床试验中，中国很多学者开始担任研究的领头人和研究委员会成员，我们参加了方案的讨论，最终的试验方案也根据我们的意见做了一些修订，包括对照组的化疗剂量等方面。虽然我们很少有机会做领头人，但是我们有话语权，可以对试验方案提出我们的意见。领潮儿（2019- ）在越来越多的研究中我们开始担任领头人。这有两个原因：一是得益于前20年我们临床医生对临床研究的理解积累、贡献和影响；第二个也是得益于中国创新药企业的发展，中国药厂做的药，临床研究中肯定会有中国人做领头人。中国胸部肿瘤临床试验转化研究长三角模式探索（2019-2059）四部曲。致敬经典，传承未来丨中国胸部肿瘤原创临床研究二十年心路历程（2007-2029）长三角肺癌团魂丨中国胸部肿瘤临床试验转化研究长三角模式探索迎难而上的亮剑精神重要历史事件——CTONG成立（2007）成立于赶潮儿阶段末期，发展于弄潮儿阶段并达到高潮。读书笔记丨感恩并传承CTONG-中国肺癌原创临床研究中国胸部肿瘤协作组（CTONG）启动会：2007年第十届全国肺癌大会踏歌而行-中国胸部肿瘤研究协作组十年发展历程（2007-2017）发布会：2017年第七届中国肿瘤学临床试验发展论坛 CTONG YOUNG成立：2023年第十三届中国肿瘤学临床试验发展论坛重要历史事件——ECLUNG成立（2019）成立于领潮儿阶段初期。长三角肺癌协作组（ECLUNG）启动会：2019年第八届西湖肺癌论坛迎难而上-长三角肺癌十年发展史（2019-2029）砥砺前行-长三角肺癌二十年发展史（2019-2039）踏歌而行-长三角肺癌三十年发展史（2019-2049）传承发展-长三角肺癌四十年发展史（2019-2059） ECLUNG YOUNG成立：2021年首届长三角肺癌博士研究论坛我们的事业：中国胸部肿瘤临床试验转化研究长三角模式探索中国胸部肿瘤临床试验转化研究长三角模式探索长三角肺癌临床试验方面有着非常深厚的历史文化底蕴，回顾历史我们发现中国临床肿瘤领域三大前辈（孙燕，廖美琳，管忠震）中，廖美琳教授是唯一一位专注肺癌的资深大咖，1970年在国内成立首个肺癌化疗专业病房，2004年作为主要研究者代表中国大陆肺癌学界参与首项国际多中心临床研究（INTEREST研究），2003年开始举办首届上海国际肺癌论坛，2012年开始举办首届中瑞国际肺癌论坛，并持续至今，影响力深远。陆舜教授在肺癌临床试验方面有着非常丰富的经验，中国首个、世界第二的肺癌第三代EGFR靶向药物阿美替尼获批上市，这是中国自主研发的第三代EGFR靶向药，打破了晚期肺癌治疗耐药后只能依赖一种进口药的困境；中国自主研发的创新1.1类新药赛沃替尼获中国国家药品监督管理局批准上市，可用于治疗MET14号外显子跳跃突变阳性的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，作为在全球范围内的首次获批，赛沃替尼不仅填补了中国此类靶向药的空白，还有望成为首个代表中国走向世界的肺癌靶向创新药物；吡咯替尼是首个由中国自主研发的新一代HER2受体抑制剂，在临床研究中疗效远超同类产品。陆舜教授和宋正波教授领衔的吡咯替尼临床研究在国际上首次证实HER2扩增晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者疗效显著，为扩展吡咯替尼在HER2扩增晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的适应症做出了历史性贡献，基于以上重大成果陆舜教授荣获2021年第十五届“药明康德生命化学研究奖”。为了响应“长三角一体化发展规划”，推动肺癌规范化诊治及创新研究，2019年12月底，由上海交通大学附属胸科医院、东部战区总医院、中国科学院大学附属肿瘤医院、浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院等40余家来自江、浙、沪、赣、皖地区的医疗机构，共同成立“长三角肺癌协作组”。成立协作组的目的，是通过设计、开展肺癌研究领域的多中心临床试验及转化研究，特殊病例多中心会诊等，为肺癌临床实践提供高级别的循证医学证据，促进长三角地区肺癌的诊疗、转化研究的创新性及前沿性，提高东部地区肺癌的诊治水平和国际影响力。长三角肺癌青年博士研究团队（长三角肺癌新生代）把中国胸部肿瘤临床试验转化研究长三角模式探索作为奋斗的事业，迎难而上作为中国胸部肿瘤临床试验转化研究长三角模式探索的方向标，长三角肺癌新生代结合时代背景特征在未来四十年时间（2019-2059）选择迎难而上，勇于向各种艰难困苦挑战和亮剑。罕见肿瘤单病种发病率低，造成临床上认知困难，无论诊断和治疗均缺少经验积累，也难以开展。长三角肺癌新生代亦在罕见肿瘤方面有着非常丰富的研究经验和历史积累，并在2014年-2019年期间，根据最新WHO肿瘤组织学分类，建立一套完善的临床肿瘤组织样本数据库（105513例）体系，先后完成本地区10年间（2008-2018）各大肿瘤流行病学数据分析，研究成果先后在CSCO，CSMO，CSP上以口头发言或壁报交流形式公布数据。 “爬雪山”和“过草地” 长三角肺癌邀请函长三角肺癌临床试验转化研究合作邀请函丨中国胸部肿瘤临床试验转化研究长三角模式探索样本库系列研究合作邀请函丨中国胸部肿瘤临床试验转化研究长三角模式探索长三角肺癌真实世界研究合作邀请函丨中国胸部肿瘤临床试验转化研究长三角模式探索长三角肺癌基金系列长三角肺癌英才计划基金申请公告长三角肺癌新产品新技术研发-领航计划基金申请公告长三角肺癌新药研发-扬帆计划基金申请公告中国NUT癌历史影响中国肺癌历史进程的大事件汇总（1940-2019）长三角肺癌前传编年史（1950-2019）NUT中线癌发展史溯源近年来，各国陆续成立了相关的NUT癌专委会，美国创建了国际NUT中线癌登记处（NMC Registry），以记录NUT癌患者的临床、遗传、病理特征和结果，涵盖了1993年至今诊断的患者。同样，在IASLC罕见肿瘤委员会的支持和帮助下，长三角肺癌协作组（Yangtze River Delta Lung Cancer Cooperation Group（East China LUng caNcer Group）专家委员会NUT癌学组于2024年9月16日正式成立，以收纳全球各地的NUT癌患者，期望为患者提供最合适的治疗以改善患者的预后。 2024年10月13日中国首个NUT癌真实世界研究在南京正式启动。 2025年1月5日中国NUT癌研究协作组（Chinese Alliance of Research for NUT carcinoma, ChARN）在第三届钟山肺癌论坛上成立。中国NUT癌研究协作组成立仪式 2025年中国NUT癌研究协作组与IASLC罕见肿瘤委员会及国际NUT癌注册中心联合推出全球首部《NUT癌临床诊疗国际指南V1.0》并在第二届中国胸部少见肿瘤研讨会上发布和解读。全球首部NUT癌临床诊疗国际指南V1.0诞生史当前NUT癌患者存在发病年轻，疾病凶险，预后差，缺少有效药物的局面，前期也发现BET抑制剂可能有一定效果，需要寻求合作方一起推动这一罕见但致死性的肿瘤，争取早日为这个群体探索出有效的治疗药物。组建了覆盖全国的NUT中线癌患者群，管理近200名患者。两年间收治全国31省市431例患者，建成全球最大NUT癌临床队列数据库（467例）及生物样本库，患者中位生存期较国际水平延长10个月。基于临床实践，牵头制定全球首部NUT癌临床诊疗指南V1.0，联合17国141家机构形成全球诊疗标准，确立我国在该领域的国际话语权。 2025年10月19日，中国NUT癌研究协作组揭牌仪式。 2025年11月1日，NUT癌国际诊疗指南发布暨全球首部NUT癌专著启动仪式。中国NUT癌研究协作组中国NUT癌研究协作组（Chinese Alliance of Research for NUT carcinoma, ChARN）在IASLC罕见肿瘤委员会的支持和帮助下，于2023年开始筹建，2024年成立，拥有112家成员单位，致力于发挥中国特色NUT癌的的各项研究（涵盖发病机制探索、病理诊断方法探索、治疗方案探索和耐药机制探索）。其中，成立之初建立的数据库为研究工作打下了坚实的基础。回顾性数据库录入了2000-2024年的NUT癌数据，为进一步加深对NUT癌的研究，前瞻性数据库于2024年底建成上线，内容涵盖人体各大器官（肺，鼻腔，腮腺，胰腺，骨，神经系统，泌尿生殖系统，软组织等）。目前启动中国首个NUT癌真实世界研究。为与世界NUT癌研究接轨，ChARN协作组基于回顾性和前瞻性数据库所发布中国NUT癌临床诊治状况，以期与相应高校或研究所研发探索发病机制，相应诊断类企业研发探索诊断特异性标志物，相应药企开展新药临床前开发及临床研究，从而相应提高患者的生存期，并于2025年发布全球首部《NUT癌临床诊疗国际指南V1.0》（英文版）。历版ECLUNG NUT中线癌指南汇总第一版 NUT癌指南：2025版NUT癌临床诊疗国际指南（第二届中国胸部少见肿瘤研讨会，2025.11.1）历届中国胸部少见肿瘤研讨会汇总首届中国胸部少见肿瘤研讨会（2024.3.23）湖北武汉第二届中国胸部少见肿瘤研讨会（2025.11.1）贵州遵义第三届中国胸部少见肿瘤研讨会（2026）湖南长沙 NUT癌 J Clin Oncol J Clin Oncol Midline carcinoma of children and young adults with NUT rearrangement（2004） Cancer Discov Cancer Discov Clinical response of carcinomas harboring the BRD4-NUT oncoprotein to the targeted bromodomain inhibitor OTX015/MK-8628（2016） J Clin Oncol J Clin Oncol Phase Ib trial with birabresib, a small-molecule inhibitor of bromodomain and extraterminal proteins, in patients with selected advanced solid tumors（2018） JNCI Cancer Spectr JNCI Cancer Spectr An anatomical site and genetic-based prognostic model for patients with nuclear protein in testis (NUT) midline carcinoma: analysis of 124 patients（2019） JNCI Cancer Spectr JNCI Cancer Spectr Phase 1 study of molibresib（GSK525762）, a bromodomain and extra-terminal domain protein inhibitor, in NUT carcinoma and other solid tumors（2020） Br J CancerBr J Cancer First-in-human phase 1 open label study of the BET inhibitor ODM-207 in patients with selected solid tumours（2020） Br J Cancer Br J Cancer A phase 1 study of RO6870810, a novel bromodomain and extra-terminal protein inhibitor, in patients with NUT carcinoma, other solid tumours, or diffuse large B-cell lymphoma（2021） Int J CancerInt J Cancer Safety, pharmacokinetic, pharmacodynamic and clinical activity of molibresib for the treatment of nuclear protein in testis carcinoma and other cancers: results of a phase I/II open-label, dose escalation study（2021） Cancers Cancers BMS-986158, a small molecule inhibitor of the bromodomain and extraterminal domain proteins, in patients with selected advanced solid tumors: results from a phase 1/2a trial（2022） J Thorac Oncol J Thorac Oncol Initial chemotherapy for locally advanced and metastatic NUT carcinoma（2024） ESMO Open ESMO Open Final results from the phase Ia/Ib study of the novel bromodomain and extra-terminal domain inhibitor, BI 894999, in patients with advanced solid tumors or diffuse large B-cell lymphoma（2025）泛长三角肺癌系列（致敬经典，传承未来）感恩并传承丨广东省人民医院吴一龙教授团队-中国肺癌原创临床研究阶段汇总携手共赢丨香港中文大学威尔士亲王医院莫树锦教授团队-中国肺癌原创临床研究阶段汇总携手共赢丨中山大学肿瘤防治中心张力教授团队-中国肺癌原创临床研究阶段汇总携手共赢丨中国医学科学院肿瘤医院王洁教授团队-中国肺癌原创临床研究阶段汇总携手共赢丨吉林省肿瘤医院程颖教授团队-中国肺癌原创临床研究阶段总结成长的点滴丨解放军总医院第五医学中心刘晓晴教授团队临床试验汇总携手共赢丨湖南省肿瘤医院杨农张永昌教授团队临床试验汇总携手共赢丨河南省肿瘤医院马智勇王慧娟教授团队临床试验汇总携手共赢丨天津医科大学肿瘤医院黄鼎智教授团队临床试验汇总携手共赢丨福建省肿瘤医院黄诚林根教授团队临床试验汇总携手共赢丨山西白求恩医院张俊萍冯慧晶教授团队临床试验汇总携手共赢丨联勤保障部队第900医院余宗阳教授团队临床试验汇总长三角肺癌沪浙苏赣四驱动一体化建设中国胸部肿瘤临床试验转化研究长三角模式探索临床试验-转化研究闭环式研究平台建设 1.基因多平台检测平台搭建（转化研究） 2.样本库平台搭建（转化研究） 3.罕见靶点类器官模型临床前研究平台搭建（临床试验+转化研究） 4.罕见靶点富集互联网医院平台搭建（临床试验+转化研究）心路历程心路历程1: 2019.12 长三角肺癌协作组成立心路历程2: 2020.04 长三角肺癌协作组临床试验招募启动心路历程3: 2020.07 长三角肺癌协作组青年医师巡讲团成立心路历程4: 2021.01 长三角肺癌协作组青年博士团队成立心路历程5: 2021.03 江苏省基层肺癌协作组成立心路历程6: 2021.04 长三角肺癌基因多平台检测实验室揭牌心路历程7: 2021.05 浙江省基层肺癌协作组成立心路历程8：2021.07 长三角肺癌多中心研究样本库建立心路历程9：2024.12 浙江省基层罕见肿瘤协作组成立整理者

临床1期

2025-08-04

·ioncology

腺启新疗丨转移性前列腺癌的新型靶点及治疗策略

点击上方蓝字关注我们编者按：随着对前列腺癌生物学机制与基因组特征的深入解析，一系列创新疗法应运而生：涵盖新型雄激素受体通路抑制剂（ARPI）、紫杉烷类化疗药物；以及基于分子分型的精准靶向治疗，包括聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂、程序性死亡蛋白1/程序性死亡配体1（PD-1/PD-L1）免疫检查点抑制剂及放射性核素标记的前列腺特异性膜抗原（PSMA）靶向药物177Lu-PSMA-617等。本文系统梳理了当前前列腺癌治疗领域的前沿策略，整合了全球范围内正在开展的重要临床试验最新数据。前列腺癌的新型治疗药物及其相关通路尽管临床诊疗已取得显著突破，但前列腺癌仍是导致全球男性癌症相关死亡的主要原因。作为一种激素依赖性肿瘤，转移性前列腺癌的早期系统治疗方案以雄激素剥夺疗法（ADT）联合ARPI为基础，并且多西他赛的用量正在逐步增加。然而，随着疾病进展，患者最终可能会发展为去势抵抗状态。当前获批用于转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的治疗手段逐步多样，涵盖ARPI类药物、作用于微管结构的紫杉烷类化疗药物、基于放射性核素的靶向治疗（如镭-223及177Lu-PSMA-617），以及为携带同源重组修复缺陷（HRD）患者提供显著生存获益的PARP抑制剂。尽管如此，现阶段mCRPC患者的中位总生存期仍低于5年，这一严峻现实充分表明该领域亟待开发创新性的治疗策略。 △ 前列腺癌相关的分子靶向通路 △ 晚期前列腺癌的免疫治疗策略靶向持续性的雄激素受体（AR）通路 AR通路在前列腺癌生物学中依然至关重要，支持细胞存活、增殖和耐药性。虽然ADT和ARPI可以提高转移性前列腺癌的生存率，但耐药性的产生机制多种多样，通常都集中在AR信号通路增强上，包括配体生物合成增强、AR扩增、AR剪接和AR激活突变，以及AR非依赖性机制。靶向持续性AR信号传导仍然是治疗的重点；由于抗肿瘤活性有限，交叉耐药性限制了目前可用的靶向配体结合域（LBD）的ARPI。未来的治疗策略需要更优的化合物、用于检测AR-SV的预测性生物标志物（例如循环肿瘤细胞蛋白表达），以及针对共存耐药途径（例如PI3K/Akt/mTOR）、表观遗传学改变和疾病异质性）的合理组合。通过E3泛素连接酶靶向降解AR的策略也在研究中，但主要针对AR结合域。Bavdegalutamide可降解野生型和突变型AR，对AR突变的mCRPC具有抗肿瘤活性（PSA下降50%：46%，PSA下降30%：58%）；AR降解剂ARV-766的1/2期临床试验正在进行，该药物对某些Bavdegalutamide无效的AR突变具有活性。另一种AR降解剂和拮抗剂BMS-986365在一项针对mCRPC的1期临床试验中，在ARPI联合紫杉醇治疗后，也表现出PSA应答，放射学无进展生存为6.3个月（PSA50为50%）。不良事件（AE）包括QTc延长（47%，9%为3级），可通过降低剂量进行控制。一项针对mCRPC的3期临床试验正在比较BMS-986365与另一种ARPI或多西他赛。初步研究表明，AR突变的前列腺癌病例AR-SV表达较低，这可能解释了AR降解剂的抗肿瘤活性。阻断持续AR信号通路的替代策略是抑制CYP11（CYP17上游）；CYPIDES 1/2期临床试验评估了opeveostat（CYP11A1抑制剂）用于既往疗效不佳mCRPC患者的疗效。AR-LBD突变阳性患者的PSA50为53.0%，突变阴性患者的PSA50为14.7%，AR-LBD突变病例的客观缓解率（ORR）为18.6%。皮质类固醇可阻断肾上腺睾酮合成，但也可能导致雄激素受体（AR）突变，包括L702H突变，从而促进ARPI耐药性。糖皮质激素受体（GR）和AR均为核激素受体，由于存在许多共同的DNA反应元件，使得GR信号通路能够补偿AR抑制并影响ARPI敏感性。在AFFIRM恩扎卢胺试验中，皮质类固醇的使用与OS和rPFS缩短相关。此外，GR/AR比率低的患者PSA无进展生存（PFS；46% vs 22.4%）、rPFS（28.9% vs 10%）和OS（75.2% vs 48%）均优于比率高的患者。进一步的研究应制定选择性靶向肿瘤细胞中GR的策略，并考虑选择肿瘤表达高GR但缺乏AR-SV的患者。微生物菌群可能通过将雄激素前体转化为雄激素代谢物而导致 ARPI 耐药性；一项I期临床试验正在研究通过微生物组重塑来应对这一问题。 AR信号通路也可以通过靶向转录共激活因子和染色质调节因子来破坏，包括BET BRD2/3/4、P300组蛋白乙酰转移酶和组蛋白去乙酰化酶（HDAC），从而影响前列腺癌基因组和表观遗传异常。HDAC抑制剂已证明具有临床前mCRPC抗肿瘤活性并与ARPI具有协同作用，需要进行临床评估。 BET和P300抑制剂可以阻断AR和AR-SV信号通路。BET抑制剂，包括 molibresib、birabresib和ZEN-3694，在临床试验中表现出有限的抗肿瘤活性、较窄的治疗窗口和血液学毒性，从而限制了其发展。P300阻断有助于逆转ARPI耐药性，选择性P300降解剂正在接受评估。另一种利用高AR表达的新策略是RIPTAC，目前正在进行临床评估，它能将AR和一种必需的细胞蛋白募集到稳定的三元复合物中，抑制必需蛋白的功能，导致AR阳性前列腺癌细胞死亡。靶向PI3K/AKT/PTEN信号 PI3K/AKT/PTEN通路在前列腺癌中由于PTEN缺失而频繁激活，与预后不良相关。针对p110α/β和AKT的靶向治疗仍在临床研究中。PI3K/AKT/mTOR和AR通路之间存在相互作用，其中AR抑制可增强AKT信号通路，使该通路成为关键的治疗靶点。在3期IPATential150试验中，ipatasertib联合阿比特龙治疗PI3K/AKT激活异常的mCRPC患者，其rPFS获益极小（2个月），且无OS获益。此外，最近的一份新闻稿报道称，多西他赛联合AKT抑制剂capivasertib治疗ARPI进展后mCRPC的3期试验因被认为不太可能达到其主要终点而提前终止。一项3期临床试验正在评估capivasertib联合阿比特龙治疗PTEN缺陷mHSPC的效果。近期发布的新闻稿称，该试验已达到其主要终点，即与安慰剂/阿比特龙组相比，患者rPFS有所改善。优化生物标志物（例如ctDNA分析以检测PI3K/AKT通路突变）并了解同时发生的分子改变的影响，可能有助于改善未来的患者选择。鉴于PTEN缺失会导致患者对这些疗法产生耐药性，目前正在探索联合治疗策略，包括AKT抑制剂联合DNA损伤反应药物、MCL-1抑制剂或免疫疗法。 CDK4/6抑制剂雄激素至少部分通过上调细胞周期蛋白D来促进前列腺癌生长。细胞周期蛋白D与CDK4/6结合，磷酸化Rb，释放E2F，从而驱动细胞周期进程；CDK4/6还能增强AR转录活性。CDK4/6抑制剂已被批准用于治疗HR+、HER2-乳腺癌。RB1缺陷或细胞周期蛋白E过表达的肿瘤对这些疗法无反应。一项针对RB1完整的新发mHSPC的ADT±哌柏西利的2期临床试验未能改善PSA反应或PFS。一项关于多西他赛、泼尼松和瑞波西利的1/2期临床试验显示，mCRPC患者的中位rPFS为8.1个月。Abemaciclib用于既往治疗且未进行RB1筛选的mCRPC患者，结果未达到其主要终点ORR。CYCLONE 2/3试验评估了abemaciclib联合阿比特龙/泼尼松用于一线治疗mCRPC和高危mHSPC，结果显示无生存获益，但并未进行RB1筛选。未来应探索分子学定义的亚组中潜在的疗效信号，以确保有希望的治疗途径不会被过早排除。靶向非AR驱动的mCRPC TP53和RB1的缺失与mCRPC中的AR独立性和谱系可塑性相关，这常见于治疗过程中出现的神经内分泌前列腺癌（NEPC）。在转移性前列腺癌中，TP53（突变或拷贝丢失）或RB1（主要是拷贝丢失）的双等位基因失活分别发生在约40%~50%和约12%的病例，在约4%的病例中两个基因均丢失。Rb通过CDK4/6调节G1期到S期的进展，其缺失可导致对内分泌治疗、靶向治疗和CDK4/6治疗的耐药性，部分作用于E2F/EZH2/NSD2轴。这催生了针对复制压力的策略，包括铂类和核苷类似物等细胞毒药物；拓扑异构酶、ATR或CDC7抑制剂；以及Aurora-A激酶（AURKA）。针对与谱系可塑性相关的表观遗传变化，支持了针对EZH1/2以及最近的NSD2的药物开发策略。 1. Aurora激酶抑制剂 NEPC与小细胞肺癌具有相似的组织学和分子学特征，预后较差，其特征是AURKA和N-Myc过表达，AR信号传导降低，PSA和PSMA水平降低。Alisertib（AURKA抑制剂）在转移性NEPC II期临床试验中显示出中等疗效，6个月rPFS率为13.4%，中位OS为9.5个月。本研究未使用RB1缺失或AURKA扩增等生物标志物筛选。 2. CDC7 CDC7是一种在复制应激下对DNA复制和修复至关重要的激酶，据报道，其在NEPC中存在依赖性。CDC7抑制剂simurosertib正在进行临床试验，主要毒性为中性粒细胞减少症。其他针对复制应激的策略包括抑制DNA修复基因，包括Wee1和ATR激酶。这些研究迫切需要预测性生物标志物。 3. EZH2 E2F信号增强驱动EZH2（也可能是EZH1）功能；这会影响包括染色质修饰在内的生物学变化。EZH2可以通过非经典功能驱动AR信号传导并调节谱系可塑性，EZH2抑制可使细胞对ARPI重新敏感。评估EZH2抑制剂（包括PF-06821497）与ARPI联合作用的试验正在进行，III期临床试验正在进行中。选择性EZH2抑制剂Mevrometostat在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的阿比特龙联合化疗后进行的I期临床试验显示，与恩扎卢胺联合使用可使疾病进展或死亡率相对降低49%，相当于中位rPFS延长8个月。该组合疗法可耐受（≥3级AE为53.7%，而单独使用恩扎卢胺则为42.5%）。 4. 靶向DNA修复缺陷和PARP抑制剂 PARP抑制剂是DNA修复的关键；HRD肿瘤依赖于PARP活性，因此易受PARP抑制剂的影响。BRCA1/2、PALB2和其他HR基因的缺失会导致对这些药物敏感，目前这些药物已成为HRD mCRPC的标准治疗方案。PROPEL、MAGNITUDE和TALAPRO-2三期临床试验表明，PARP抑制剂和PARP抑制剂在mCRPC患者中显著延长了rPFS，对BRCA2双等位基因缺失的肿瘤疗效最大，而对非HRD肿瘤疗效有限。多项试验正在测试PARP抑制剂的单独或联合用药效果。人们仍然担心，在早期疾病中长期使用PARP抑制剂会导致造血祖细胞DNA损伤，从而引发继发性血液系统恶性肿瘤。开发PARP1选择性抑制剂的努力已证明其疗效有限，并降低了血液学毒性。联合用药策略包括追求对DNA损伤剂的增敏，包括携带免疫偶联物和放射性核素的拓扑异构酶抑制剂，以及与PolQ抑制剂的合理联合用药，以防止BRCA逆转突变的出现，从而避免BRCA突变携带者产生耐药性。靶向细胞表面蛋白 △ 目前正在研究的前列腺癌表面靶蛋白具体可分为靶向PSMA的放射性配体（177Lu-PSMA-617、225Ac-PSMA-617等），以及靶向前列腺癌细胞表面蛋白的抗体偶联药物，这些蛋白包括PSMA、滋养层细胞表面抗原2（Trop-2）、组织因子、前列腺六跨膜上皮抗原1、人表皮生长因子受体2和3、B7-H3、Nectin-4等。免疫疗法免疫检查点抑制剂对晚期前列腺癌的疗效有限。帕博利珠单抗单药治疗在PD-L1阳性患者中的ORR为5%，在PD-L1阴性患者中的ORR为3.5%，中位OS分别为9.5个月和7.9个月。III期临床试验KEYNOTE-921（帕博利珠单抗/安慰剂+多西他赛）未能改善rPFS和OS，而帕博利珠单抗联合ARPI或PARPi治疗在非选择性mCRPC患者中也未显示出获益（KEYNOTE-641、KEYNOTE-991和KEYLYNK-010）。阿替利珠单抗单药治疗或联合恩扎卢胺治疗的结果同样令人失望。CONTACT-02 试验（卡博替尼+阿特珠单抗 vs ARPI换药）结果显示PFS延长2 个月（风险比0.65），但OS无获益。伊匹木单抗+纳武利尤单抗也显示出较低的ORR和PSA缓解率。据报道，镭-223可增强mCRPC患者的免疫原性和PD-L1表达，但在一项II期试验中，添加帕博利珠单抗并未增加配对骨活检中的CD4+/CD8+ T细胞浸润，并且在未选择生物标志物的人群中未显示rPFS或OS改善。其他放射性配体与免疫检查点抑制剂联合疗法正在接受评估。 ▌参考文献： Cimadamore A, Boixareu C, Sharp A, et al. Novel Therapeutic Strategies for Metastatic Prostate Cancer Care[J]. European Urology, 2025. 推荐阅读 1 腺启新疗丨前列腺癌细胞表面的哪些蛋白可以成为治疗靶点？目前有哪些新型药物？ 2 腺启新疗丨前列腺癌的免疫治疗机制及新探索（来源：《肿瘤瞭望-泌尿时讯》编辑部）声明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

临床结果临床1期临床终止蛋白降解靶向嵌合体

2024-06-14

·精准药物

PROTACs ｜抗白血病药物研发：现状与展望

鉴于近年来抗白血病 PROTACs 的数量急剧增加，André T. S. Vicented等人对现有信息进行分析和讨论，综述总结了通过降解关键白血病相关靶点来治疗一种或多种不同类型白血病的 PROTACs。 1. 背景介绍白血病作为一组威胁人类健康的恶性血液疾病，其传统治疗方法存在局限性，如治疗抵抗性、副作用、复发和长期后遗症。因此，开发新的治疗方法以改善患者预后是一个迫切的需求。表1最常见的白血病类型近年来，包括靶向蛋白质降解在内的新策略显示出在白血病个性化医疗领域的潜力，特别是PROTACs（蛋白质降解靶向嵌合体），它们通过泛素-蛋白酶体系统有选择性地降解蛋白质，展现出克服传统疗法缺点的潜力，并为白血病治疗提供了新的视角。图1造血和不同类型白血病的起源 2. PROTAC概述 PROTACs是双功能分子，能够利用细胞自身的泛素-蛋白酶体系统（UPS），选择性地促进目标蛋白（POI）的翻译后降解。自2001年Crews实验室首次报告PROTACs以来，过去5年中这一领域的发展迅猛，根据PROTAC数据库（PROTAC-DB），目前已有超过3270种PROTACs被报道。PROTACs分子由三部分组成，一端是能够结合POI的目标配体部分（TLM），另一端是能够招募特定E3连接酶的配体部分（ELM），两者通过连接链（linker）相连。PROTAC进入细胞后，通过TLM端结合POI，ELM端结合E3连接酶，形成稳定的三元复合物，促使POI被非自然地多泛素化，然后被26S蛋白酶体降解。与传统抑制剂相比，PROTACs可以降解没有活性位点的“不可成药”蛋白，并且可以催化机制发挥作用，一个PROTAC分子可以降解多个POI分子。PROTACs作为一种新兴的药物发现工具，为传统抑制剂难以靶向的蛋白质提供了新的治疗策略。泛素-蛋白酶体系统（UPS）和蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）的作用机制 PROTAC 的活性深受所选 TLM、ELM 和连接体组合的影响，因为这三者在确保 POI 与 E3 连接酶之间的理想相互作用方面起着决定性作用，最终导致目标物的多泛素化。图3蛋白水解-靶向嵌合体（PROTAC）的结构和主要构件。PROTAC的结构、主要E3连接酶配体、PROTAC中掺入的接头类型以及接头与靶配体或E3连接酶配体之间的连接点的实例。 3. 针对白血病相关靶点的 PROTACS 目前，文献中报道的众多 PROTACs 能够促进参与不同类型白血病发生和发展的特定靶点的选择性降解。一些有前景的降解剂能够有效地损害靶点，显示出未来治疗一种或多种类型白血病的潜力。BCR-ABL、BCL-XL、布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）、含溴结构域蛋白 4（BRD4）、细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK6）、FMS 样酪氨酸激酶 3（FLT-3）等蛋白质已被确定为抗白血病 PROTACs 的主要降解靶标。PROTACs通过将目标蛋白（POI）定向到泛素-蛋白酶体系统（UPS）来促进其降解，这种机制相比传统的小分子抑制剂（SMIs）具有优势，减少药物剂量和给药频率，从而减少副作用。图 4 针对白血病相关靶点和主要 E3 连接酶的 PROteolysis-TArgeting Chimeras (PROTACs) 机制 3.1 BCR-ABL BCR-ABL 是一种由染色体易位产生的融合基因蛋白Ph，存常见于慢性髓性白血病（CML）和某些急性淋巴细胞白血病（ALL）中。该蛋白具有组成型酪氨酸激酶作用，可异常激活一系列促进细胞增殖的信号通路，如 Janus 激酶/信号转导和激活转录 5（STAT5）等，这种异常激活会使得细胞内失调，导致白血病细胞过度生成和扩增。 BCR-ABL抑制剂：传统上，针对BCR-ABL的抑制剂如伊马替尼及其衍生物，通过与ATP结合位点竞争来抑制BCR-ABL的激酶活性。然而，这些抑制剂可能因耐药性突变（如T315I）而失效。 BCR-ABL PROTACs：PROTACs通过招募E3泛素连接酶来促进BCR-ABL的多泛素化和随后的蛋白酶体降解，降低癌细胞耐药性。例如，基于dasatinib的PROTAC已显示出对BCR-ABL的有效降解。表 2. 以 BCR-ABL 蛋白为靶标的 PROTACs 的化学结构图 5. 靶向 BCR-ABL 的 PROTAC 的化学结构。(A）BCR-ABL PROTAC 15 的可逆光开关机制。(B）通过招募不常见的E3连接酶靶向BCR-ABL的PROTAC的化学结构。 3.2 BCL-2 family 由一系列促凋亡蛋白和抗凋亡蛋白组成的 B 细胞淋巴瘤 2（BCL-2）家族蛋白在控制细胞生命周期方面发挥着重要作用。促进了肿瘤的产生、发展和抗药性。 BCL-2家族抑制剂：如venetoclax，是针对BCL-2的FDA批准药物，用于治疗CLL和AML。但这些抑制剂可能引起血小板减少等副作用。针对BCL-2家族的PROTACs：PROTACs通过降解BCL-XL等蛋白，并减少副作用。例如，XZ424和DT2216是两种不同的BCL-XL PROTACs，它们通过不同的E3连接酶来促进BCL-XL的降解。表 3. 针对 BCL-XL 蛋白的 PROTACs 的化学结构 3.3 Bruton's tyrosine kinase 属于 Tec 家族的 BTK 在除 T 细胞和成熟浆细胞以外的所有造血细胞中均有表达，并通过参与 B 细胞受体（BCR）信号通路参与 B 细胞的成熟、功能和分化过程。当抗原刺激 BCR 时，会诱导 BTK 磷酸化，进而激活 BTK。 BTK抑制剂：如ibrutinib，通过共价结合BTK的C481位点来抑制其活性。但C481S等突变可导致耐药性。 BTK PROTACs：PROTACs提供了一种非共价结合的降解策略，能够绕过耐药性突变，如使用ibrutinib衍生物作为配体的PROTAC。表 4. 针对 BTK 蛋白的 PROTACs 的化学结构 3.4 BET family 在 BET 家族的各种成员中，有一种 BRD4，它是一种核蛋白，参与组织和调控相关基因（如 c-Myc、BCL-XL、BCL-2）的基因转录。BRD4 蛋白在几种类型的癌症（包括 AML、ALL 和 CML）中经常过度表达和异常激活，因此其作为参与肿瘤进展的一个有希望的靶点进行了广泛研究。 BET抑制剂：如JQ1和OTX015，通过抑制BET家族蛋白来影响基因转录调控。 BRD4 PROTACs：如dBET1和ARV-825，通过降解BRD4来抑制白血病细胞的增殖，且降解效果优于单纯的抑制。图 6. 靶向 BET 家族的 PROTACs 的化学结构。针对白血病 BRD4 蛋白的 PROTACs 结构分析，其中蓝色部分代表 E3 配体，紫色部分代表目标配体，两者通过连接体连接在一起。 3.5 CDK family 细胞周期蛋白激酶(CDKs)家族在细胞活动中发挥重要作用，特别是CDK6。CDK6参与控制细胞周期的G1到S期转换，阻止细胞进入S期所需的基因表达。CDK6在AML和CML等白血病中常被异常激活。 CDK6抑制剂：例如palbociclib，通过竞争性结合CDK6的ATP结合位点来抑制其激酶活性。这些抑制剂主要治疗那些CDK6过度激活或过表达的癌症。然而，由于CDK6在正常细胞中也发挥作用，副作用明显，如中性粒细胞减少症（neutropenia）。 CDK6 PROTACs：与传统的抑制剂相比，CDK6 PROTACs具有减少副作用的潜力，因为它们通过降解CDK6来消除其在细胞周期调控中的作用，从而可能避免了对正常细胞功能的广泛干扰。表 5. 以 CDK6 蛋白为靶标的 PROTACs 的化学结构 3.6 FMS-like tyrosine kinase 3 FLT-3是一种酪氨酸激酶受体，是急性髓细胞性白血病中的致癌驱动因子。20%至30%的新诊断急性髓细胞性白血病患者的FLT-3基因发生突变，例如，（ITD）是最常见的 FLT-3 基因突变类型（FLT-3-ITD），约占所有急性髓细胞白血病病例的 25%，也是一种常见的驱动突变，与急性髓细胞白血病患者的高白血病负荷和不良预后有关。 FLT-3抑制剂: 为了治疗FLT-3突变的急性髓性白血病，开发了多种FLT-3抑制剂，这些药物通过抑制FLT-3的激酶活性来发挥作用。如quizartinib和gilteritinib，已经用于临床治疗FLT-3突变的AML患者，但副作用较大。 FLT-3 PROTACs：是针对FLT-3蛋白的蛋白质降解靶向嵌合体。通过降解FLT-3，可能绕过某些耐药机制，选择性地靶向FLT-3，减少对其他激酶的影响，从而可能减少副作用。FLT-3 PROTACs还可以与其他药物联合使用，以提高治疗效果或克服耐药性。图 7. 靶向 FLT-3 的 PROTACs 的化学结构。针对白血病 FLT-3 蛋白的 PROTACs 结构分析 3.7 MDM2 MDM2是一种E3泛素连接酶，它在细胞内扮演着重要的角色，尤其是在p53蛋白的调控中。MDM2能够结合到p53的N端转录激活域，阻止p53与DNA结合，进而抑制其转录活性。在TP53基因野生型的白血病细胞中，MDM2经常过表达，导致肿瘤抑制蛋白的降解速率增加，最终损害其抗癌功能。 MDM2抑制剂：通过抑制MDM2来稳定p53蛋白，MDM2抑制剂已经在多种癌症治疗中进行了研究，尤其是在那些p53功能受损的癌症中。然而，这些抑制剂可能会触发负反馈机制，减少抑制剂的活性。 MDM2 PROTACs：通过降解MDM2，不仅稳定p53，还可能通过其他机制（如减少MCL-1）增强抗白血病效果。图 8. 靶向 MDM2 的 PROTACs 的化学结构。针对白血病 MDM2 蛋白的 PROTACs 结构分析 3.8 STAT family STAT 家族由七个成员组成，它们共享高度保守的 Src 同源 2（SH2）结构域。其中STAT3 和 STAT5被选为开发 PROTACs 治疗白血病的靶蛋白。 STAT 抑制剂：STAT3/5抑制剂旨在阻止STAT3/5蛋白的活性。由于STAT家族成员在结构上具有高度同源性，开发选择性抑制剂是一个挑战。 STAT3/5 PROTACs：抑制剂相比，PROTACs通过诱导蛋白降解，可能提供更持久和有效的抑制作用。例如，SD-36的PROTAC能够高效降解STAT3，抑制白血病细胞的生长。图 9. 靶向 STAT3/5 的 PROTACs 的化学结构。针对 STAT3/5 蛋白的 PROTACs 对抗白血病的结构分析 3.9 Other antileukemic PROTACs 其他抗白血病PROTACs代表了一类针对白血病治疗中新发现或较少研究靶点的蛋白质降解剂。这些PROTACs通过特异性地降解在白血病发展中起关键作用的蛋白质，如STAT家族蛋白、HDAC6、PBAF复合体亚基、SHP2等，提供了除传统治疗方法之外的新策略。它们利用细胞自身的泛素-蛋白酶体系统来促进这些蛋白质的降解，从而抑制白血病细胞的增殖和存活。图 10. 其他抗白血病 PROTAC 的化学结构。其他抗白血病 PROTAC 的结构分析 4. 挑战与未来展望理想的抗白血病 PROTAC 通过形成稳定的三元复合物（POI-PROTAC-E3 连接酶），对白血病细胞具有选择性细胞毒性活性，能完全、快速、选择性、强效、持久地降解靶标，且 DC50 值尽可能低，从而有效、安全地应用于临床。目前有超过 25 种 PROTACs 正在进行临床试验，研究重点仍是获得具有上述特征的新 PROTACs。然而，新的挑战也引导着最近的 PROTACs 研究取得进展。第一个挑战是扩大可招募的靶点和 E3 连接酶的范围，以及借助硅学工具和人工智能从试错模式转向合理设计 PROTACs。另一个重要问题是评估这些化合物的药代动力学特性以及在体内产生的代谢物的行为。此外，由于PROTACs是大的亲脂性分子，不遵循传统的药物发现规则（如Lipinski的五规则），它们在穿透细胞膜和口服给药方面存在挑战。要进一步的体内研究来评估PROTACs的药效学、毒性和药代动力学特性，这对于评估它们作为未来治疗白血病药物的潜力至关重要。表 7. 小分子抑制剂 (SMI) 和抗白血病 PROTAC 的优缺点尽管未来还有许多挑战，但不可否认的是，PROTACs 已经是一种强大的工具，它将使我们能够大大减少 "无法药物治疗的基因组"，而且作为一种新兴的治疗方式，它有着为未来治疗许多不同疾病的潜力。对于未来的研究方向，旨在通过靶向新的白血病靶点或非传统活性位点来创新。例如，通过光敏开关模块来控制PROTACs的活性，这可能成为未来研究的一个方向。 5. 抗白血病原癌基因的临床试验根据 Clinicaltrials.gov 数据库，目前有 20 多种 PROTACs 正在进行临床试验。BGB-16673、NX-5948 和 NX-2127 降解剂的临床试验包括对 CLL 患者的研究。但是，在 DT2216、ABBV-101 和 AC676 降解剂的临床试验中，并没有说明将对哪种类型的血液癌症进行研究。值得注意的是，大多数正在研究的 PROTACs 都以强制降解 BTK 蛋白为目的。表 6. 临床试验中用于治疗血液恶性肿瘤的 PROTACs 6. 结论 PROTACs 一直是药物研发领域的热门话题，每天都有大量信息涌现。它在白血病治疗领域展现出巨大的潜力和发展前景，但仍需克服设计和优化的挑战，并进行更多的体内研究来验证它们的治疗潜力。参考文献：https://doi.org/10.1002/mco2.575 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

蛋白降解靶向嵌合体

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D10911	Birabresib dihydrate	-	DB15189

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
急性髓性白血病	临床2期	-	-	2015-01-01
多形性胶质母细胞瘤	临床2期	-	Oncoethix GmbH	2014-10-29
弥漫性大B细胞淋巴瘤	临床1期	-	Merck Sharp & Dohme Corp.	2016-05-19
晚期恶性实体瘤	临床1期	-	Merck Sharp & Dohme Corp.	2016-05-04
恶性上皮肿瘤	临床1期	-	Merck Sharp & Dohme Corp.	2016-05-04
转移性去势抵抗性前列腺癌	临床1期	-	Merck Sharp & Dohme Corp.	2016-05-04
非小细胞肺癌	临床1期	-	Merck Sharp & Dohme Corp.	2016-05-04
三阴性乳腺癌	临床1期	-	Merck Sharp & Dohme Corp.	2016-05-04
血液肿瘤	临床1期	美国	Mitsubishi Tanabe Pharma Corp.	-

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02698189 (8628-005 \| MK-8628-005, CTgov)	临床1期	急性髓性白血病 \| 弥漫性大B细胞淋巴瘤	9	MK-8628 (MK-8628 20 mg AML Cohort)	鏇遞衊醖築艱餘製鬱製 = 簾衊繭膚蓋衊窪顧鑰憲襯壓廠淵構遞網鑰選遞 (壓遞鏇蓋遞觸襯襯製鏇, 蓋衊餘選構顧膚糧獵鑰 ~ 遞顧糧鹽鏇壓齋憲範夢) 更多	-	2019-07-23
				MK-8628 (MK-8628 20 mg DLBCL Cohort)	鏇遞衊醖築艱餘製鬱製 = 鬱鏇觸憲憲觸積衊鹽憲襯壓廠淵構遞網鑰選遞 (壓遞鏇蓋遞觸襯襯製鏇, 選顧繭壓鬱遞襯餘蓋鏇 ~ 構廠製鏇鏇網鹽醖膚齋) 更多
NCT02698176 (8628-006 \| MK-8628-006, CTgov)	临床1期	晚期恶性实体瘤 \| 三阴性乳腺癌 \| 非小细胞肺癌 ... 更多	13	MK-8628 (MK-8628 20 mg CRPC Cohort-Part A)	選網襯衊憲願艱廠簾積 = 製選顧鏇鹽廠顧糧膚齋淵選艱鏇齋簾艱壓範鏇 (艱鹽網顧鹹艱鑰醖夢顧, 顧糧蓋衊窪選襯鬱選遞 ~ 壓構廠艱遞襯遞艱壓鑰) 更多	-	2018-11-05
				MK-8628 (MK-8628 20 mg NMC Cohort-Part A)	選網襯衊憲願艱廠簾積 = 網襯壓窪遞壓觸觸範窪淵選艱鏇齋簾艱壓範鏇 (艱鹽網顧鹹艱鑰醖夢顧, 憲艱膚夢積觸壓網淵齋 ~ 顧憲積選鏇壓觸網繭築) 更多
NCT02259114 (CTgov)	临床1期	KRAS突变非小细胞肺癌 \| 胰腺导管腺癌 \| 晚期恶性实体瘤 ... 更多	47	MK-8628 (MK-8628 Continuous Dosing Regimen 80 mg/Day)	醖憲觸夢艱製衊淵製選 = 齋鹹鏇遞顧鏇簾選簾鑰鬱廠艱製醖範遞鹹廠廠 (壓鬱壓餘艱範獵糧糧獵, 鬱構鑰衊憲鏇觸壓鬱積 ~ 願蓋選繭廠壓鏇積廠淵) 更多	-	2018-10-01
				MK-8628 (MK-8628 Continuous Dosing Regimen 100 mg/Day)	醖憲觸夢艱製衊淵製選 = 淵範製積鏇蓋築鏇夢鏇鬱廠艱製醖範遞鹹廠廠 (壓鬱壓餘艱範獵糧糧獵, 顧鏇構窪繭壓糧簾艱構 ~ 鏇襯獵鬱願憲憲齋憲獵) 更多
NCT02296476 (8628-002 \| MK-8628-002, CTgov)	临床2期	多形性胶质母细胞瘤 \| 复发性胶质母细胞瘤	12	MK-8628 (MK-8628 80 mg)	壓觸觸製積衊廠鹽觸製 = 廠築夢選艱願獵壓觸獵夢蓋鏇鑰壓憲選蓋構繭 (觸廠餘選願鬱夢憲願壓, 範遞遞積餘廠鬱觸構鹽 ~ 鬱鏇構餘觸鏇範鑰繭憲) 更多	-	2018-05-17
				MK-8628 (MK-8628 120 mg)	壓觸觸製積衊廠鹽觸製 = 醖積製窪壓製鬱壓艱壓夢蓋鏇鑰壓憲選蓋構繭 (觸廠餘選願鬱夢憲願壓, 鬱餘夢齋網糧餘壓繭壓 ~ 構鏇選築製構鹹選蓋網) 更多
NCT02259114 (Pubmed)	临床1期	三阴性乳腺癌	47	OTX015	願餘壓憲構糧鬱製醖壓(願鹹廠鹽築構積願膚蓋) = 簾鬱範選構餘齋鹹範鬱範築窪廠鬱鏇糧選窪選 (衊壓膚製築醖廠壓憲獵 )	-	2017-01-31
NCT02296476 (8628-002 \| MK-8628-002, ASCO2016)	临床2期	复发性胶质母细胞瘤	12	MK-8628 80 mg QD	遞獵艱憲選鹹範簾襯膚(餘願壓遞簾憲餘構餘簾) = 3 pts had dose-limiting toxicity: 1 at DL1 (grade [G] 3 thrombocytopenia > 7 days) and 2 at DL3 (G3 thrombocytopenia > 7 days without bleeding; G3 hyperbilirubinemia lasting 2 days) 鏇糧製構構壓遞製窪夢 (糧衊範膚衊壓遞襯顧壓 ) 更多	不佳	2016-05-20
				MK-8628 120 mg QD
NCT01713582 (Pubmed \| Lancet Haematol) 人工标引	临床1期	多发性骨髓瘤 \| 淋巴瘤	45	OTX015	壓構獵憲製積醖簾鹽鏇(鏇蓋顧鬱衊製遞鹹糧繭) = 80 mg once a day: no DLTs; 40 mg twice a day: five patients 積夢鹽繭範窪願淵衊艱 (顧艱夢膚網願夢簾衊選 ) 更多	积极	2016-04-01
NCT01713582 (Pubmed \| Lancet Haematol) 人工标引	临床1期	急性白血病三线	41	OTX015	鬱願窪窪鹽鏇簾構顧簾(積蓋願願齋鏇壓鏇壓鬱) = No DLT was recorded until 160 mg/day, when one patient had grade 3 diarrhoea and another had grade 3 fatigue. However, concomitant grade 1-2 non-DLT toxic effects (ie, gastrointestinal, fatigue, or cutaneous) from 120 mg doses hampered patient compliance 簾鏇鏇簾築鬱鹹積醖齋 (鏇願襯齋構蓋構憲網獵 ) 更多	积极	2016-04-01
NCT01713582 (271 THE BET BROMODOMAIN INHIBITOR OTX015, ICML2015)	临床1期	淋巴瘤 miR-92a-1-5p \| miR-21-3p \| miR-96-5p ... 更多	-	OTX015 (MK-8628)	憲鹽醖壓淵餘夢夢淵夢(範齋遞衊艱憲願觸顧製) = 簾鑰餘築鏇鬱願願齋壓築構鹹艱憲築獵膚膚繭 (鏇壓夢糧鏇糧餘獵鏇積, 0.041)	积极	2015-06-09
NCT01713582 (AACR2014)	临床1期	成熟B细胞肿瘤	141	OTX015	網網糧簾糧鹹窪獵艱鬱(膚範遞鏇願蓋鏇鏇簾鑰) = 網選蓋構糧顧遞願窪膚顧艱願衊遞簾衊觸窪蓋 (襯鹽鏇糧繭淵製簾壓觸 )	-	2014-10-01