AXA1125

非酒精性脂肪肝炎（Nonalcoholic Steatohepatitis，NASH）是一种由非酒精性脂肪肝（Nonalcoholic Fatty Liver Disease，NAFLD）进展而来的严重慢性肝脏疾病。根据流行病学调查，全球的NAFLD患病率约为25%，其中10% - 30%最终会发展为NASH，这意味着全球的NASH患者在1.9亿至5.8亿之间[1]。 2020年，NASH全球药物市场增涨至19亿美元，并有望在2025年突破百亿大关，开发NASH药物的市场前景极为可观。虽然NASH药物需求的蛋糕越来越大，然而，目前为止尚未有NASH适应症的药物批准上市。 2018年维生素E和吡格列酮获得FDA优效评价，但中国临床诊疗指南并未推荐该用药方案，原因是其在日本中心的试验结果不理想，且药物长期用药有中毒风险。其他临床应用有一定时间的药物，他汀类和贝特类降脂药、二甲双胍等药物对NASH的疗效也均未在《中国非酒精性脂肪肝病防治指南》中得到认可[2]。适用脂代谢异常的药物用于NASH治疗还需要进一步的上市后临床试验验证。 真正可改善肝代谢、改善炎症和逆转纤维化的NASH治疗药物仍在被全球市场期待。本文将梳理NASH药物的研发进展。 NASH治疗药物作用机制可以分为四类：改善糖脂代谢异常、缓解肝脏炎症、降低脂肪毒性减少肝细胞死亡以及抑制或改善肝纤维化，对应NASH的病理状态[1]。值得注意的是，药物的作用机制并不是单一的，同一种药物可以通过多种作用机制治疗或缓解NASH，如FXR激动剂除了能改糖脂代谢异常状态，还具有抗纤维化的作用。 NASH的真正病因是体内代谢失衡，因此针对糖脂代谢开发的靶点及对应进入临床试验的药物最多，这种倾向从全球著名药企NASH在研管线布局中即可瞥见。但从NASH病理的复杂性可看出，未来的NASH药物处方可能类似其他营养代谢疾病，倾向于多机制调节药物或多种药物联合用药。 临床试验情况 针对NASH开展的临床试验大多集中在临床I期（65例）和II期（155例），临床III期的开展数量相对较少，仅20例。靶点布局方面FXR激动剂、GLP1类似物在研发热度上远超其他靶点。 值得注意的是，闯入临床III期决赛圈的药物，多在其他适应症中已成功获批上市。例如在美国被临床诊疗指南推荐有限度用于NASH病人的FXR激动剂[3]奥贝胆酸上市适应症为胆汁性肝硬化；诺和诺德的明星药GLP-1类似物semaglutide已获批二型糖尿病和肥胖症；同样的还有糖尿病药PPARγ激动剂吡格列酮和SGLT2抑制剂恩格列净等，实际上均为已上市药物，重新就NASH适应症开展临床试验。该部分药物由于安全性已被充分验证，因此即使对NASH的疗效不佳，部分也在临床诊疗指南中被酌情推荐使用。 真正以NASH为主要适应症进入临床III期的未上市药物只有Madrigal的THRβ激动剂Resmetirom，该药原研公司为Roche。其他针对NASH开发新药、新靶点大多数还处在早期的临床概念验证或药效验证阶段，有效性还等待临床试验进一步讨论 临床阶段药物的靶点前10位集中针对改善糖脂代谢异常，FXR、GLP-1R、PPAR为临床试验申报数最多的药物靶点。 药物类型分布 不追热点，另辟蹊径是否又能摘得桂冠呢？生物制药、siRNA技术或许为NASH治疗药物带来新的可能，另外通过调节肠道菌群纠正人体正常糖脂代谢的策略也被考虑用于NASH治疗。 生物制药产品拥有药代清晰、非靶效应少的优势，小RNA药物能够靶向一些难以成药的靶点，肠道菌调节治疗代谢疾病这一概念也在今年来被广泛认可。 生物药以GLP-1R和FGFs类似物居多，另外Cytodyn的CCR5单抗Leronlimab进入临床II期，Merck和Ngm Biopharmaceuticals合作的GDF15类似物NGM395进入临床I期。 小RNA药物方面，针对HSD17B13的RNA干扰药物包括Aligos Therapeutics与GSK合作开发的ARO-HSD和Alnylam Pharmaceuticals同类药物ALN-HSD进入临床II期；百时美施贵宝和Nitto Denko Corporation靶向HSP47的小RNA也进入临床II期；Aligos Therapeutics与Merck今年1月也宣布会加大合作开发适用于NASH的siRNA药物。 肠道菌疗法方面，慕恩（广州）生物科技有限公司开发的胃肠道微生物调节剂MNO-163处在临床前阶段；LISCure Biosciences的细菌替代物LBP6在临床I期；Mikrobiomik Healthcare开发的MBK-01进入临床II期，均探索肠道菌群调节糖脂代谢的可能性。 生物制药、siRNA技术与肠道菌调节技术打破不可成药靶点的铠甲，在NASH药物开发路程上另辟蹊径。 优效或积极评价药物 截止目前为止共有24项NASH相关临床试验获得优效或积极评价，试验集中在II期临床。在获得优效或积极评价的药物看见了更多新靶点的面孔。受试药物的靶点仍然集中在糖脂代谢调控。 开发企业中，辉瑞凭借果糖激酶抑制剂PF-06835919、DGAT1/2抑制剂Ervogastat和ACC抑制剂Clesacosta 3款药物拔得头筹，ervogstat和clesacostat的组合疗法在2022年5月更是活得FAD授予针对伴纤维化的NASH适应症快速通道资格；诺华凭借SGLT1/2双重抑制剂Licogliflozin和DGAT1抑制剂Pradigastat 2款药物紧随其后。 Conatus开发的一款caspase抑制剂Emricasan通过降低脂毒性保护肝脏细胞，成为众多优效受试药物中唯一不针对代谢调节机制的药物，只可惜虽然获得了积极评价，但最终试验结果仍然没有显示药物有改善患者NASH和先前存在肝纤维化的患者的肝脏炎症或纤维化的能力。 值得注意的是这些试验中目前只有3例继续往前推动，且除了已上市药物奥贝胆碱和二甲双胍外，继续挺入临床III期的只有Inventiva的泛PPAR激动剂Lanifibranor，该药物已获得FDA突破性疗法称号，今年1月刊登在《柳叶刀》子刊上的文章明确Lanifibranor对改善肥胖病人NASH评分的效果，是NASH药物开发赛道上的一名热门选手[4]，国内正大天晴已正式引进该药。 除了Lanifibranor外，2022年还有不少NASH新靶点治疗药物临床研究的好消息： 今年1月89bio的FGF21类似物pegozafermin在一项1b/2a期概念验证临床试验中获得积极结果。 2月Axcella Therapeutics新药AXA1125获得FDA授予的快速通道资格，适应症为NASH伴肝纤维化；AXA1125是一种代谢调节剂，目前已进入临床II期。 5月Gilead的ACC1、ACC2双重抑制剂宣布了II期临床试验的积极结果。9月，Akero Therapeutics的FGF21类似物efruxifermin在2b期临床试验中也取得积极数据。 真正以NASH为适应症开发的药物陆续取得捷报，未来NASH用药有望突破老药新用的局限，呈现靶点及药物百花齐放的局面。 根据药渡数据，处于IND申报阶段之前，靶点明确的NASH药物共85例（除却无进展及终止项目）。前10位布局的靶点基本与进入临床III期的靶点一致。 结合临床试验进展，不难看出FXR激动剂、GLP-1R激动剂和PPAR的赛道十分火热。学术界广泛认可这3类靶点治疗机制，《柳叶刀》子刊今年发表的1篇文献认可了这3类靶点对NASH的治疗作用[4]。 然而，众多企业对热门靶点布局，也注定在这些管线中终将有一大部分将面临失败或失去市场空间。开辟新药物类型，如抗体药、siRNA药物靶向难以成药靶点或自主开发新靶点或许才是后起之秀们反超的唯一办法。 FXR激动剂 FXR，法尼酯x受体，激活FXR可以抑制胆固醇7α羟化酶，从而减少胆汁酸的生成；上调肝细胞上的胆盐输出泵，从而增强胆汁酸从肝细胞向胆小管转运；下调肝脏牛磺酸钠协同转运体，增加胆汁酸在肝中的的重吸收；上调回肠胆汁酸结合蛋白，增加胆汁酸在肠中的重吸收。以上各种调控最终使得脂肪吸收量减少。 此外激活该受体可以降低血浆甘油三酯，提升HDL水平。Intercept开发的奥贝胆酸是最有望在众多FXR抑制剂中突出重围获得NASH适应症批准的药物。虽然临床瘙痒副作用一直为人诟病，同时国内临床指南并不承认其对NASH的疗效，2020年奥贝胆碱申请NASH适应症上市更是被FDA拒绝，但今年Intercept宣布奥贝胆酸III期临床试验终于达到试验主要终点，再次申报获批的概率大大增加。 推荐项目：项目合作｜FXR激动剂 FGFs类似物 FGF21、FGF19由胆汁酸与FXR结合后经肠道内释放。修饰后的FGF类似物不具有刺激增殖和致癌性质，而保留了其对脂肪代谢的调控作用。比起FGFs类似物具有胰岛素增敏和抗肝脏纤维化的作用，对肝硬化也有效果。 89bio的FGF21类似物pegozafermin在临床1b/2a期结果中获得积极评价，诺和诺德的FGFs调节剂NN-9499目前已进入临床II期，国内东阳光生物药研发有限公司开发的HEC-88473也正在开展临床I期试验。 GLP-1R激动剂 胰高血糖素样肽GLP-1，可激动GLP-1R有促进胰高血糖素降解，抑制胰高血糖素分泌，增加胰岛素的分泌，提高机体胰岛素敏感性的作用，是目前常用的抗糖尿病药。 最近研究表明，GLP-1类似物具有减重效果，已获FDA批准肥胖症、超重等适应症用于减肥。肥胖会导致糖脂代谢异常，加重NASH病情，因此GLP-1R激动剂也是潜在的NASH治疗靶点。然而诺和诺德的GLP-1类似物semaglutide今年也宣布其针对NASH开展的临床II期试验没有达到理想终点。但这并不意味着GLP-1R激动剂的策略彻底失败。 糖脂代谢是一个复杂的过程，接受着众多激素的调控，Altimmune、Zealand Pharma和道尔生物研发的GLP-1R/GIPR双重激动剂，或者多种NASH靶点药物联用都有可能让GLP-1R激动剂突破重围成为首获批NASH适应症的药物。 PPAR(α、γ、δ)激动剂 PPAR(α、γ、δ)是一类过氧化氢酶体增殖物激活受体。激活PPARα可以促进脂肪酸氧化和促进脂肪细胞分化。激活它可以增强脂蛋白脂酶的活性加速脂蛋白的分解，同时也能减少肝脏中脂蛋白的合成，从而降低血脂（降低甘油三酯，提升HDL）。贝特类降脂药，为其临床使用的激活剂，主要通过纠正血脂异常来发挥抗动脉粥样硬化作用。 PPARγ正常情况下由游离脂肪酸激活并促进胰岛素分泌。吡格列酮就是常用的PPARγ激动剂，虽然它对该靶点的激活作用较弱，但是其对mTOT也有一定作用，使得其在NASH可能中有疗效，目前已进入III期临床，试验其联合维生素E治疗NASH的效果。然而使用该类药物有体重增加、增加骨折风险和体液潴留的副作用。 然而在国内临床诊疗中对PPARα和γ的治疗效果有所保留，并未推荐用于NASH治疗。PPARδ在巨噬细胞和kupffer细胞中均有表达，激活它可以抑制炎症。但是单纯激活该靶点也会引起能量代谢异常，导致类似胰岛素抵抗的代谢综合征出现。 由于单独激动某一亚型的PPAR受体均有局限性，目前NASH的药物开发策略是开发泛PPAR多亚型激动剂，Inventiva的PPAR三重激动剂Lanifibranor在临床II期获得有效，有望完成III期试验顺利上市；国内的杭州百诚医药科技股份有限公司布局PPARα和δ双重激动剂；深圳微芯生物科技股份有限公司原研PPAR三重激动剂西格列他。 然而，Genfit的PPARα和δ双重激动剂Elafibranor在III期试验中期没有达到试验预期，它的失败给PPAR激动剂对NASH的开发蒙上了不确定性，但也能为PPAR激动剂临床试验方案提供经验。 THRβ激动剂 THRβ，甲状腺素受体β，它的激活除了产生甲状腺素的相关功能，还被证明具有降低脂毒性物过载的作用，并能够调节血脂，使肝脏快速“去脂”。 Madrigal Pharmaceuticals开发的THRβ激动剂Resmetirom已进入临床III期，2019年《柳叶刀》杂志已发表其II期临床试验结果，充分肯定其有效性，不良反应为中轻度可耐受[5]。 Viking Therapeutics的VK2809在II期临床取得出色结果，目前多国II期试验在同步开展，试验有望在2023年12月结束。 ACC1、ACC2抑制剂 ACC，乙酰辅酶A羧化酶。参与脂肪酸的重头合成过程，抑制脂肪的氧化。抑制它的活性可以减少脂肪酸的生成。有研究表明它的抑制会引起SREBP-1代偿性激活，阻碍脂肪酸进一步生成甘油三酯，减轻高甘油三酯血症。 Gilead Sciences的ACC1、ACC2双重抑制剂GS-0976管线进度到临床II期并于今年5月获得积极结果；辉瑞的Clesacostat单用已完成II期临床试验，与DGAT1、DGAT2双重拮抗剂Ervogastat联用的II期试验更是得到优效评价并获得FDA快速通道资格。这些成功弥补了辉瑞PF-05175157和默沙东MK-4074失败的阴霾，重新让ACC抑制剂走上NASH治疗的赛道。 CCR2、CCR5拮抗剂 CCR2-CCR5信号轴，可以放大肝脏内的非特异性免疫响应，并引发炎症，从而使肝星形细胞激活，肝脏发生纤维化。拮抗信号轴被认为是逆转、改善纤维化，降低炎症防疫的手段。Tobira和Takeda原研的CCR2-CCR5双重拮抗剂Cenicriviroc曾在临床II期试验中失败，然而数据再分析显示出其抗纤维化作用，并被艾尔建收购继续开展III期临床试验，目前试验已终止，但具体结果分析尚未公布。Cenicriviroc和诺华FXR激动剂Tropifexor联用方案也在II期试验中。国内广东众生药业和药明康德也共同布局了CCR2、CCR5拮抗剂WXSH-0213。 DGAT1、DGAT2 DGAT-1、DGAT-2是一种甘油酰基转移酶，主要作用机制是使二酰甘油加上脂肪酸酰基形成三酰甘油，参与脂肪代谢，脂类在组织中扮演重要角色。辉瑞的DGAT1、DGAT2双重抑制剂Ervogastat，Ionis Pharmaceuticals的DGAT2抑制剂IONIS-DGAT2Rx均已走上临床II期。青岛黄海制药的DGAT-1抑制剂WXFL-50010210已获得中国I类新药称号，目前处在临床I期。 SUMMARY 小结 NASH作为严重慢性代谢性疾病，其病因复杂，但最终带来的结果是肝脏糖脂代谢紊乱，肝纤维化及肝功能受损，引发肝硬化甚至诱发肝癌。NASH目前的药物需求市场巨大，然而尚未有获批NASH适应症的药物，我国临床诊疗指南并不承认常用的糖尿病、高血脂药物对NASH的治疗效果。 所幸NASH的药物研发火热，处于临床III期、II期药物种类和靶点类型数目众多，联用方案也已开展临床试验，不少药物获得FDA快速通道资格，相信在不久的将来NASH适应症药物将会陆续上市。面对NASH复杂的病理状态，未来很有可能迎来多药或多靶点治疗NASH的用药局面。