HSK-29116

2026 年 5 月 1 日，美国 FDA 正式批准全球首款蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 药物 Vepdegestrant (商品名：Veppanu) 上市，标志着这一历经 25 年发展的革命性技术终于从实验室走向临床应用。本文系统解读 PROTAC 技术的分子机制、核心优势、关键临床研究数据、2026 年最新药物管线进展以及当前面临的科学挑战与未来发展方向。 一、PROTAC 技术的分子机制与核心科学优势1.1 从 "占位驱动" 到 "事件驱动" 的范式转变 传统小分子药物开发长期依赖 "占位驱动"(Occupancy-driven) 模式，即药物分子通过与靶蛋白的功能性活性位点紧密结合来抑制其功能。然而，这一模式存在根本性局限：人体内约 80% 的蛋白缺乏可被小分子结合的深邃口袋，包括转录因子、支架蛋白和许多突变型癌蛋白。 PROTAC 技术则开创了 "事件驱动"(Event-driven) 的全新治疗范式。作为异双功能分子，PROTAC 同时包含两个配体：一端结合靶蛋白 (POI)，另一端招募 E3 泛素连接酶，中间通过连接子 (Linker) 连接。当 PROTAC 在细胞内同时结合靶蛋白和 E3 连接酶时，会形成 "靶蛋白 - PROTAC-E3 连接酶" 三元复合物，使靶蛋白被泛素化标记，最终被 26S 蛋白酶体彻底降解。1.2 PROTAC 相比传统小分子的三大核心优势 二、全球首款 PROTAC 药物 Veppanu 的临床研究深度解析2.1 药物基本信息与获批背景 通用名：Vepdegestrant商品名：Veppanu研发企业：Arvinas 与辉瑞联合开发获批时间：2026 年 5 月 1 日 (较原定 PDUFA 日期提前 35 天)获批适应症：经 FDA 授权检测确认的 ER 阳性、HER2 阴性、ESR1 突变的晚期或转移性乳腺癌成人患者，这些患者在接受至少一线内分泌治疗后疾病进展 ESR1 突变是 ER+/HER2 - 乳腺癌患者内分泌治疗耐药的主要驱动因素，约 40%-50% 的经治患者会出现该突变。此类患者既往治疗选择极为有限，中位无进展生存期仅为 2-3 个月。2.2 VERITAC-2 III 期临床试验关键数据 FDA 的批准基于全球多中心、随机对照、开放标签的 VERITAC-2 试验 (NCT05654623) 结果。该研究共纳入 624 例 ER+/HER2 - 晚期乳腺癌患者，其中 270 例经中心实验室确认携带 ESR1 突变。 主要疗效终点 (ESR1 突变亚组)： 中位无进展生存期 (mPFS)：Veppanu 组 5.0 个月 vs 氟维司群组 2.1 个月 疾病进展或死亡风险降低：43%(HR=0.57, 95%CI:0.42-0.77, P=0.0001) 客观缓解率 (ORR)：Veppanu 组 19% vs 氟维司群组 4%(P<0.001) 临床获益率 (CBR)：Veppanu 组 38% vs 氟维司群组 12% 重要亚组分析： 在既往接受过 CDK4/6 抑制剂治疗的患者中，Veppanu 同样显示出一致的疗效获益 对多种 ESR1 突变亚型 (包括 Y537S、D538G 等最常见突变) 均有效 安全性数据： 最常见的治疗相关不良事件 (≥10%) 为白细胞减少 (28%)、中性粒细胞减少 (22%)、肝酶升高 (18%)、肌肉骨骼疼痛 (15%) 和疲劳 (12%) 3 级及以上不良事件发生率为 21%，显著低于化疗药物 因不良事件导致的治疗中断率仅为 4%2.3 临床数据的科学启示 值得注意的是，在包含野生型 ESR1 患者的意向治疗 (ITT) 总人群中，Veppanu 未能达到具有统计学显著性的 PFS 改善 (mPFS:3.7 个月 vs 3.6 个月，HR=0.83, P=0.0358)。这一结果提示： PROTAC 的临床获益可能具有高度的靶点依赖性 生物标志物驱动的患者选择对于 PROTAC 药物的成功至关重要 未来需要进一步优化分子设计以提高对野生型靶蛋白的降解效率三、2026 年 PROTAC 临床管线最新进展 2026 年被公认为 "PROTAC 商业化元年"，除了已获批的 Veppanu 外，全球还有超过 50 个 PROTAC 分子处于临床开发阶段，其中多个已进入 III 期临床试验。3.1 处于 III 期临床的关键 PROTAC 药物 3.2 2026 年上半年重要临床进展 ARV-110 前列腺癌 II 期数据更新 ：在携带 AR T878X/H875Y 突变的去势抵抗性前列腺癌患者中，ORR 达到 38%，中位 PFS 为 5.6 个月，显著优于现有标准治疗 BTK 降解剂 BMS-986365 I/II 期数据 ：在对伊布替尼耐药的慢性淋巴细胞白血病患者中，ORR 达到 62%，包括 12% 的完全缓解 KRAS G12C 降解剂 MRTX1133 I 期数据 ：在 KRAS G12C 突变的非小细胞肺癌患者中，ORR 达到 29%，且对 SOS1 抑制剂耐药的患者仍有效3.3 中国 PROTAC 研发进展 中国在 PROTAC 领域已跻身全球第一梯队，目前有超过 20 个分子进入临床阶段： 海思科的 HSK29116 (BTK 降解剂) 已进入 II 期临床 百济神州的 BGB-16673 (BTK 降解剂) 正在进行 I/II 期临床试验 开拓药业的 GT20029 (AR 降解剂) 已完成 I 期临床，显示出良好的安全性和有效性四、PROTAC 技术面临的核心科学挑战与解决方案 尽管 PROTAC 技术取得了重大突破，但仍面临一系列科学挑战需要解决：4.1 成药性挑战 挑战：PROTAC 分子量通常在 700-1000 Da 之间，远大于传统小分子药物 (通常 < 500 Da)，导致口服生物利用度低、细胞渗透性差。 2025-2026 年突破性解决方案： 连接子优化：通过引入刚性结构和疏水基团，显著改善分子的膜通透性 前药策略：将 PROTAC 设计为前药形式，在体内被特定酶激活后释放活性分子 无连接子 PROTAC：开发无需连接子的双功能分子，分子量可降低至 500 Da 以下4.2 E3 连接酶工具库有限 挑战：人类基因组编码超过 600 种 E3 连接酶，但目前 90% 以上的临床阶段 PROTAC 仅依赖 CRBN 和 VHL 两种 E3 连接酶，限制了靶点选择和组织特异性。 最新进展： 已成功开发出基于 DCAF15、DCAF16、RNF114 等新型 E3 连接酶的 PROTAC 组织特异性 E3 连接酶的发现为开发器官选择性 PROTAC 提供了可能 分子胶技术的发展进一步扩展了 E3 连接酶的应用范围4.3 三元复合物形成效率 挑战：PROTAC 的疗效高度依赖于三元复合物的形成效率和稳定性，但目前对三元复合物的结构和动力学理解仍然有限。 解决方案： AI 辅助设计：利用 AlphaFold 等结构预测工具和机器学习算法，快速优化 PROTAC 分子设计 高通量筛选技术：开发基于冷冻电镜的三元复合物结构筛选平台 理性连接子设计：通过调节连接子的长度、刚性和化学组成，优化三元复合物的构象五、PROTAC 技术的未来发展方向5.1 适应症扩展：从肿瘤到非肿瘤疾病 目前 PROTAC 研发主要集中在肿瘤领域，但未来将向更多疾病领域扩展： 神经退行性疾病：开发靶向 tau 蛋白、α- 突触核蛋白的 PROTAC，用于治疗阿尔茨海默病和帕金森病 自身免疫性疾病：开发靶向细胞因子和转录因子的 PROTAC，用于治疗类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮 病毒感染：开发靶向病毒蛋白的 PROTAC，用于治疗 HIV、乙肝和新冠病毒感染5.2 下一代 PROTAC 技术 双重 / 多重降解剂：同时降解两个或多个致病蛋白，实现协同治疗效果，克服耐药机制 条件激活 PROTAC：开发光控、pH 控或肿瘤微环境响应的 PROTAC，实现时空可控的蛋白降解 抗体 - PROTAC 偶联物 (Ab-PROTAC)：利用抗体的靶向性将 PROTAC 递送至特定细胞或组织，提高治疗的选择性和安全性 溶酶体靶向降解技术：除了泛素 - 蛋白酶体系统外，开发基于溶酶体的降解技术 (如 LYTAC、AUTAC)，进一步扩展可降解靶点范围5.3 AI 与 PROTAC 的深度融合 AI 技术正在彻底改变 PROTAC 的研发流程： 生成式 AI 可快速设计数百万个潜在的 PROTAC 分子 机器学习模型可预测三元复合物的形成效率和稳定性 AI 辅助的合成路线设计可显著降低 PROTAC 的合成难度和成本 预计到 2028 年，AI 将使 PROTAC 的研发周期从目前的 5-7 年缩短至 2-3 年六、结论与展望 从 2001 年 Craig Crews 教授首次提出 PROTAC 概念，到 2026 年首款药物获批上市，这一技术用 25 年时间完成了从基础科学发现到临床应用的伟大跨越。Veppanu 的获批不仅是 PROTAC 技术发展的里程碑，更是整个药物研发领域的范式转变。 尽管 PROTAC 技术仍面临成药性、E3 连接酶工具库有限等挑战，但随着科学研究的不断深入和技术的持续创新，这些问题正在被逐步解决。未来，PROTAC 技术有望攻克更多 "不可成药" 靶点，为癌症、神经退行性疾病、自身免疫性疾病等重大疾病提供全新的治疗方案。 目前而言，PROTAC 领域仍有大量未被探索的科学问题和巨大的创新空间。深入理解 PROTAC 的分子机制、开发新型 E3 连接酶配体、优化成药性以及拓展适应症范围，将是未来几年该领域的研究重点。

精彩内容 日前，“小恒瑞”海思科交出了两份令人瞠目结舌的业绩报告：2025年增收不增利，2026年Q1净利润涨超1000%。这家深耕精麻细分领域的龙头企业，依靠创新转型及出海，打出一场漂亮的翻身仗。 创新药发力！一季度净利润涨超1000% 海思科成立于2000年，2012年在深交所上市。源于业务模式、发展路径、创新转型等方面与恒瑞医药的相似性，海思科被业界称为“小恒瑞”。 目前海思科拥有40余个品种（以药品名称计，不含原料药）的生产批文，覆盖麻醉镇痛、神经系统、内分泌系统、肠外营养、肿瘤止吐等多个细分领域，包括环泊酚注射液、考格列汀片、苯磺酸克利加巴林胶囊、安瑞克芬注射液4款1类创新药。 海思科已获批上市的创新药 来源：米内网中国上市药品（MID）数据库 环泊酚注射液是海思科获批的首款创新药，目前已有3个适应症纳入国家医保乙类目录。米内网数据显示，近年来环泊酚注射液在国内市场快速放量，2024年在中国三大终端六大市场的销售额突破10亿元，2025年超过17亿元，同比增长约60%，增速进一步加快，可见其销售还未达峰。 近年来中国三大终端六大市场环泊酚注射液销售情况（单位：万元） 来源：米内网格局数据库 4月13日，海思科发布2025年业绩报告，报告期内实现营收43.88亿元，同比增长17.91%，其中4款创新药收入同比增长50%以上，公司预计2026年创新药收入占比将超过50%；归母净利润2.60亿元，同比下滑34.36%，主要是政府补助金额同比大幅减少所致；但扣非净利润同比增长26.33%至1.67亿元，这意味着公司药品销售“主业”正步入加速增长阶段。 如果说2025年年报反映的是海思科“以仿养创”的投入期阵痛，那么2026年一季度则宣告了创新药“收获期”的到来。 4月27日，海思科发布2026年Q1业绩报告，报告期内实现营收15.64亿元，同比增长75.33%；归母净利润5.55亿元，同比增长1089.85%。海思科表示，净利润的高速增长，除了创新药销售持续放量外，还因当期确认了HSK39004海外授权的部分首付款收入。 从2025年的业绩承压，到2026年Q1的爆发式增长，海思科的转变并非偶然，而是多年战略布局的集中兑现，主要体现为：1、“仿创结合”战略收获期来临，创新药成为公司业绩“主力军”，传统集采或谈判品种影响正被逐步对冲；2、国际化步入“快车道”，通过“传统授权+NewCo模式”，加速实现创新管线价值最大化。 32款1类新药在路上，4款新药上市可期 海思科以“创新”为内核，持续加大研发投入加速创新转型。2025年公司研发投入总额约10.8亿元，同比增长8.38%，占营收比重约25%。其中，研发费用8.04亿元，同比增长28.87%；2026年Q1研发费用2.25亿元，同比增长57.35%。 近年来海思科研发投入情况（单位：亿元） 来源：公司公告，米内网整理 4月28日，海思科公告称，公司自主研发的2.2类新药HL231吸入溶液提交NDA获受理，是首款雾化长效β2-肾上腺素受体激动剂(LABA)+长效抗胆碱能拮抗剂(LAMA)长效双支扩复方吸入溶液，有望为慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者提供新的治疗选择。 米内网数据显示，目前海思科有34款新药（32款1类新药）在国内处于申请临床及以上阶段，由麻醉镇痛的优势领域，延伸到银屑病、特应性皮炎等自免疾病，慢阻肺、支气管扩张等呼吸疾病，肺癌、前列腺癌等肿瘤疾病等。 海思科国内处于申请临床及以上阶段的新药 来源：米内网综合数据库 在神经系统领域，首先是非阿片类镇痛的纵深拓展，有了Nav1.8的打底（注射用HSK55718处于II期临床），再向神经病理性疼痛（HSK36357胶囊处于I期临床）等更广阔的适应症发起冲击，最后可以向抑郁、睡眠障碍以及其它病理性疼痛（如带状疱疹神经痛、癌痛）等病种延伸。 在抗肿瘤领域，海思科避开了无谓的内卷，没有盲目跟风去挤PD-1、ADC等赛道，而是依靠自身的PROTAC平台开发多款产品，HSK40118片（EGFR）、HSK38008干混悬剂（AR-V7）、HSK29116散（BTK）、HSK47977片（BCL6）等已处于I期临床；另外还布局了USP1、CYP11A1、PRMT5等暂无企业获批的靶点，且公司均处于研发第一梯队。 在呼吸系统领域，2类改良型新药HL231吸入溶液已于近日提交NDA获受理；1类新药HSK39004吸入混悬液、HSK31858片均已步入III期临床，目前国内尚无PDE3/4双靶点抑制剂、DPP-1抑制剂获批上市，海思科均处于研发第一梯队。 海思科预计，2026年将实现4-6个创新药分子首次IND申报，以及4-6项适应症拓展和新剂型的IND申报，涉及肿瘤、自身免疫和镇痛等领域，此外计划立项5-10个新项目。随着研发管线持续丰富，海思科创新药收入有望保持高速增长，驱动公司新一轮业绩增长。 18亿美元！出海步伐持续加快 当前，国内创新药行业竞争日趋激烈，药企出海步伐持续加快。 今年以来，海思科已与MNC达成两项重磅交易，潜在总收益超18亿美元，充分验证了公司创新药资产的全球价值，也为公司后续研发提供了充足的资金支持。 2026年4月，海思科与美国AbbVie签订独占许可协议，以3000万美元首付款、最高7.15亿美元里程碑付款以及未来产品净销售额对应的分层特许权使用费，将Nav1.8项目（含静脉制剂HSK55718、口服制剂HSK51155）在除中国大陆以外的开发、生产和商业化的独家权利授予AbbVie。 Nav1.8项目是海思科镇痛管线的重磅潜力品种，HSK55718已在国内步入II期临床，HSK51155处于临床前阶段，艾伯维看中的正是海思科在钠离子通道领域的差异化分子设计能力。 2026年1月，海思科与美国AirNexis签订独占许可协议，以1.08亿美元首付款、最高9.55亿美元里程碑付款以及上市后分成特许权使用费等，将HSK39004在除中国以外的开发、生产和商业化的独家权利授予AirNexis。 HSK39004是一种PDE3/4双重抑制剂，目前在中国处于III期临床。值得一提的是，这笔交易采用了“NewCo模式”，海思科在获得首付款的同时，还持有新公司19.9%的股权。 除了通过“传统授权+NewCo模式”加快出海步伐，海思科自研产品在海外的研发也取得不错的进展。 在过去的2025年，环泊酚注射液“全麻诱导”适应症NDA获FDA受理，目前正在上市审评阶段；HSK47388在澳洲完成了临床I期研究，同时在美国的IND申请也已获批；HSK47977在美国的IND申请已获批等。 结语 在国内创新药竞争加剧、出海提速的行业趋势下，海思科这家深耕精麻领域的“精品药企”，通过持续加码研发、丰富创新药管线，叠加海外授权打开增长空间，证明了自己在国内创新药阵营中的硬核实力。 资料来源：米内网数据库、公司公告等 注：米内网《中国三大终端六大市场药品竞争格局》，统计范围：城市公立医院和县级公立医院、城市社区中心和乡镇卫生院、城市实体药店和网上药店，不含民营医院、私人诊所、村卫生室，不含县乡村药店；上述销售额以产品在终端的平均零售价计算。数据统计截至4月30日，如有疏漏，欢迎指正！ 免责声明：本文仅作医药信息传播分享，并不构成投资或决策建议。 本文为原创稿件，转载文章或引用数据请注明来源和作者，否则将追究侵权责任。投稿及报料请发邮件到872470254@qq.com稿件要求详询米内微信首页菜单栏商务及内容合作可联系QQ：412539092 【分享、点赞、在看】点一点不失联哦