PGC1α

编辑：丹青 糖尿病是一种慢性代谢性疾病[1]，因胰岛素的绝对或相对不足，引起机体糖、脂肪、蛋白质代谢紊乱[2]。随着对天然药物作用机制研究的深入，发现许多中草药都有助于降低血糖、减少血糖波动，肉桂即是其中之一。肉桂Cinnamomi Cortex是一种药食同源的樟属植物。既作食品香料，用于生产甜品、腌制、调味，也具有抗菌、抗糖尿病、抗氧化、抗炎等药理特性[3]。德国植物疗法委员会和欧洲植物疗法科学合作组织批准了2种樟属的草药，分别是锡兰肉桂Cinnamomum zeylanicum Bl.和肉桂C. cassia(L.) D. Don[4]。肉桂干燥树皮作为药材被收录在历版《中国药典》中[5-6]，为进一步揭示肉桂在糖尿病中的有益作用，本综述主要纳入关于锡兰肉桂、肉桂的研究，探讨其化学成分对糖尿病的治疗作用和分子机制，并详细总结了文献中已报道的肉桂的不良反应和毒性，以促进肉桂在糖尿病中的研究和应用。 1  肉桂化学成分及对血糖的调节作用 1.1  肉桂化学成分 肉桂的化学成分复杂，挥发性成分是其主要活性成分（图1）。此外还包括多酚类（酚酸、黄酮）、糖类、香豆素、木脂素类化合物、无机元素等[7-9]。肉桂醛（cinnamaldehyde）是该植物的代表性成分，占挥发油的75%～90%[10]。在《中国药典》2020年版中，肉桂醛被列为肉桂的质控指标成分，规定高效液相色谱法（high performance liquid chromatography，HPLC）测定干燥桂皮中肉桂醛不得少于1.5%[11]。不同品种肉桂的化学成分存在一定差异，这些成分常借助HPLC等方法进行精确测定。HPLC建立的肉桂干燥树皮化学成分指纹图谱中，最大峰面积依次为肉桂醛、2-甲氧基桂皮醛、桂皮酸、香豆素、桂皮醇[12]。而锡兰肉桂皮中最大峰面积依次为肉桂醛、甲基丁香酚和肉桂酸[13]。目前发现肉桂参与调节血糖主要与肉桂多酚、肉桂醛、肉桂多糖、羟基肉桂酸、反式肉桂酸、黄酮类化合物、樟脑有关。 1.2  肉桂对血糖的影响 肉桂具有广泛的药理学活性，表现出显著的抗氧化与抗炎作用，有助于调节脂质代谢、降低血压，并延缓动脉粥样硬化进程[14]。肉桂降糖作用也在越来越多的研究中被证实。多项临床研究表明，肉桂可以改善糖尿病患者的血糖水平，包括对空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、糖化血红蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）、胰岛素抵抗指数、胰岛素水平等指标的改善[15-16]。土肉桂C. osmophloeum kanehira是中国台湾省特有植物，俗称台湾原产肉桂。土肉桂叶片的水溶胶、提取物、纳米乳均可使2型糖尿病大鼠的FPG、胰岛素、胰岛素抵抗指数均降低。还可显著改善口服葡萄糖耐量试验的结果，其中以高剂量肉桂纳米乳的疗效最佳[17]。如果同时配合体力活动，肉桂对HbA1c的降低效果将会更为显著[18]。在一项安慰剂对照的临床试验中，试验组患者每天补充3 g肉桂，与对照组相比HbA1c降低了0.2%，FPG降低了0.55 mmol/L[19]。在超重和肥胖受试者中，每餐加入6 g肉桂，可通过调节胰岛素改善血糖。对于超重患者，餐后胰岛素niAUC0～180 min的平均值可由153 852 pg/(min·mL−1)降低至125 112 pg/(min·mL−1)；对于肥胖患者，餐后30 min血清胰岛素水平也显著降低。但对体质量正常的受试者，胰岛素无明显变化[20]。表1对肉桂调节血糖的临床试验进行了总结。 2  肉桂治疗糖尿病的药理作用及机制 2.1  调节肝糖原代谢 2.1.1  腺苷酸激活蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）/沉默信息调节因子2相关酶1（silent information regulator factor 2-related enzyme 1，SIRT1）/过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子-1α（PPAR-γ coactivator 1α，PGC-1α）  AMPK在细胞能量稳态调节中发挥着关键作用。肉桂粉可以通过调节AMPK/SIRT1/PGC-1α介导的糖异生和肝糖原分解来改善胰岛素抵抗，调节葡萄糖代谢紊乱。AMPK磷酸化后，经过SIRT1去乙酰化激活，促进下游靶点PGC-1α的转录[29]。PGC-1α可以降低糖原磷酸化酶活性，抑制糖原分解，从而增加糖原储存，对葡萄糖代谢起到重要调节作用[30]。PGC-1α也是糖异生途径的关键调节因子，可以抑制糖异生。在给予糖尿病小鼠800 mg/kg的肉桂粉后，糖尿病小鼠中p-AMPK、SIRT1和PGC-1α的相对表达显著增加，肝脏中糖异生前体丙酮酸的水平降低，肝糖原含量增加[31]。 2.1.2  磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide 3 kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）/糖原合成酶激酶-3（glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β）  PI3K/Akt/GSK-3β是影响肝糖原合成的重要通路。进食后胰岛β细胞分泌的胰岛素入血，作用于肝细胞膜表面的胰岛素受体，激活细胞质内的β亚基酪氨酸磷酸化位点，进而促使PI3K发生磷酸化。磷酸化后的PI3K可以催化第二信使激活Akt，抑制GSK-3β和糖原合酶下游信号转导，最终增加糖原的生成[32]。肉桂粉可以通过调节此通路，促进肝糖原合成以改善葡萄糖代谢紊乱。经实验验证，糖尿病大鼠PI3K和糖原合酶转录水平降低，GSK-3β转录水平升高，胰岛素信号转导明显受损。肉桂粉（200、400、800 mg/kg）的干预显著改善PI3K和糖原合酶的转录水平、抑制GSK3β的转录水平[31]。 2.1.3 其他 磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（phosphoenolpyruvate carboxykinase，PEPCK）是参与初级葡萄糖代谢的特征性酶，负责催化糖异生的关键步骤。葡萄糖-6-磷酸酶（glucose-6-phosphatase，G6pase）在糖异生的最后一步将葡萄糖-6-磷酸转化为葡萄糖[33]。肉桂水提取物处理抑制PEPCK、G6Pase基因的表达，从而抑制肝脏中葡萄糖产生[34]。肉桂多糖（200 mg/kg）可修复受损胰腺，促进胰岛素分泌，下调PEPCK表达，促进葡萄糖的摄取并抑制糖异生，改善肝脏对葡萄糖的利用率，发挥降糖作用[35]。另一项实验也证明，肉桂醛可以改善丙酮酸激酶、PEPCK的mRNA表达水平，具体表现为肝脏中丙酮酸激酶mRNA的表达增加、PEPCK mRNA的表达降低[36]。 2.2  调节肌糖原代谢 骨骼肌是餐后葡萄糖摄取的主要部位。正常条件下，约80%葡萄糖摄取发生在骨骼肌中。糖尿病小鼠中，GSK-3β蛋白表达和激酶活性升高，糖原合成受到抑制。敲除小鼠骨骼肌中GSK-3β后，小鼠表现出葡萄糖耐量的改善。锡兰肉桂可以抑制GSK-3β，激活肌肉中糖原合酶刺激的葡萄糖摄取，从而降低血糖[37]。羟基肉桂酸对葡萄糖代谢和胰岛素敏感性具有潜在的调节作用。与对照组相比，羟基肉桂酸（10、1、0.1mmol/L）能显著增加C2C12肌管细胞对葡萄糖的摄入，且作用效果随给药浓度的升高逐渐增强[38]。GLUT1和GLUT4 2种葡萄糖转运蛋白亚型在肌肉组织中表达。GLUT4是胰岛素敏感性葡萄糖转运蛋白，储存于囊泡，从细胞内储存池转移到质膜。在质膜上沉积GLUT4蛋白后，大幅度增加葡萄糖的摄取[39]。胰岛素介导的葡萄糖摄取减少是由GLUT4蛋白减少引起的。肉桂醛可以促进骨骼肌中GLUT4易位，增加葡萄糖摄取[36]。 2.3  调节糖脂代谢 2.3.1  肉桂对糖脂代谢的影响 肝脏中的脂质堆积容易引起糖代谢紊乱和胰岛素抵抗。在糖尿病患者体内血浆HDL-C水平较低，而三酰甘油（triglyceride，TG）、LDL-C水平较高。LDL-C水平升高会抑制胰岛β细胞功能并诱导其凋亡，而HDL水平升高可以改善其功能防止凋亡，增加血浆胰岛素[40]。肉桂醛在糖尿病小鼠中同时具有降血糖和调血脂作用，表现为血清FPG和胰岛素水平降低，血清HDL-C水平升高[41]。也有Meta分析涉及1 025名受试者，表明肉桂可显著降低2型糖尿病患者血清TG、TC和LDL-C浓度，但对HDL-C水平没有影响[42]。肉桂多糖对糖脂代谢具有调节作用。在糖尿病小鼠为模型的实验中，肉桂多糖高剂量组（200 mg/kg）表现出TC、TG和LDL-C水平下降，而HDL-C、INS、肝糖原、肌糖原水平显著上升[35]。一项实验针对肉桂提取物对肝脏脂肪的影响，测定了锡兰肉桂（0.8 g/kg）治疗6周前后肝组织中TG含量和胰岛素受体磷酸化水平。得出结论，肉桂治疗能促进糖尿病小鼠肝组织中胰岛素受体的酪氨酸磷酸化，并抑制肝脏中的脂肪堆积[43]。 2.3.2  过氧化物酶体增殖物激活受体α（peroxisome proliferator-activated receptor α，PPARα）信号通路 过氧化物酶体增殖物激活受体是核受体超家族成员，在糖脂代谢中发挥重要作用[44]。PPARα可以增加细胞脂肪酸摄取、酯化和运输，并调节脂蛋白代谢基因。在肥胖大鼠中PPARα表达降低[45]。过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPARγ）是调节配体激活后基因表达的转录因子。有促进脂肪酸摄取、TG形成和储存的作用，从而增加胰岛素敏感性和葡萄糖代谢[46]。活化的PPARγ可以增强PI3K/Akt信号传导，增强胰岛素敏感性，加速TG在外周组织的分解和在脂肪组织中的合成，进而改善糖脂代谢紊乱[47-48]。PPARδ在细胞中普遍表达，在控制脂质代谢的组织中表达水平更高，如脂肪细胞、小肠、心脏和骨骼肌。PPARδ对脂质和脂蛋白代谢有良好的调节作用，可以减少肥胖并改善葡萄糖耐量和胰岛素敏感性[49]。 肉桂可以通过调节PPAR介导的糖脂代谢来改善高血糖和高血脂。在经肉桂[200 mg/(kg·d)]处理12周的糖尿病小鼠中，PPARα mRNA（肝脏）和PPARγ mRNA（脂肪组织）表达水平显著增加[50]。肉桂多酚也可以增加高脂饮食大鼠肝脏中PPARα的表达[51]。在对妊娠中期的高血糖大鼠注射肉桂醛（20 mg/kg）后，发现在妊娠后期大鼠空腹血糖和胰岛素水平均接近正常。并且在该实验中观察到妊娠糖尿病大鼠脂肪组织中PPARγ mRNA表达显著降低，用肉桂醛处理后此情况显著改善，表现出PPARγ基因表达上调[52]。在3T3-L1脂肪细胞中，肉桂醛可以诱导PPARδ和PPARγ靶基因aP2和CD36的表达，激活PPARδ、PPARγ，从而增强骨骼肌和脂肪组织中的胰岛素敏感性和脂肪酸β氧化[49]。另一项实验证明，肉桂也可以增加3T3-L1脂肪细胞PPARα及其靶基因的表达[53]。 2.3.3  AMPK信号通路 AMPK可以磷酸化多种途径以恢复机体能量平衡，是治疗代谢紊乱相关疾病的潜在靶点。其下游靶点包括PGC-1α、固醇调节元件结合蛋白（sterol regulatory element binding protein，SREBP）、乙酰辅酶A羧化酶（acetyl-CoA carboxylase，ACC）等[54]。SREBP-1c是调控脂合成的重要转录因子，促进TG和脂质的沉积，SREBP-2主要参与胆固醇的合成[38]。AMPK/ACC是调节脂肪酸合成和代谢的关键通路，在2型糖尿病中被抑制。使用ACC抑制剂喂养大鼠后，观察到大鼠脂肪酸氧化增加，脂肪TG降低，胰岛素敏感性增加[55]。 用1%锡兰肉桂提取物处理3T3-L1后，细胞中AMPK和p-AMPK信号转导得以相对促进，AMPK通过磷酸化抑制ACC活性，刺激脂肪酸氧化，促进脂质分解代谢、抑制脂肪生成[7]。肉桂中分离出的反式肉桂酸和肉桂醛可以通过此通路改善血糖血脂[56]。有实验在对糖脂代谢相关基因表达的检测中发现，羟基肉桂酸能显著降低SREBP-1a、SREBP-1c、SREBP-2、ACC的表达，在调控胆固醇和脂肪酸的合成中起到关键作用。同时，PPARα的表达也明显升高[38]。 2.4  减轻氧化应激 氧化应激是糖尿病及其相关并发症发病和进展的主要因素之一。组织中活性氧（reactive oxygen species，ROS）的过度产生增加脂质过氧化，并降低抗氧化酶活性和还原型谷胱甘肽含量，引发胰岛β细胞铁死亡[57]。实验和临床数据表明，胰岛素敏感性与ROS水平呈负相关。氧化环境会导致胰岛素信号传导受损、胰岛素抵抗、β细胞功能障碍、糖耐量受损等[58]。这可能与高血糖条件下，ROS激活核因子-κβ（nuclear factor-κβ，NF-κβ）、蛋白激酶C等多种信号通路有关[59]。 有部分实验证明肉桂可以通过核因子E2相关因子2（nuclear factor erythroid-related factor 2，Nrf2）/血红素加氧酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）通路抑制氧化应激，保护胰岛β细胞功能。Nrf2是哺乳动物的一种转录因子，负责调节细胞氧化还原平衡和保护性抗氧化。HO-1是一种应激反应酶，具有抗氧化损伤、调节细胞凋亡、调节炎症和促进血管生成等作用，其表达主要由Nrf2调节[60]。在高糖条件下，肉桂醛可以通过激活Nrf2信号通路增强对ROS的抗氧化防御，抑制氧化应激，预防糖尿病血管病变，保护内皮功能[61-62]。肉桂皮提取物的醋酸乙酯部分富含天然抗氧化剂：黄酮类化合物。可以激活Nrf2/HO-1通路，抑制四氧嘧啶/H2O2诱导的氧化应激，从而抑制β细胞中ROS的产生、减少ROS积累。保护β细胞避免氧化应激诱导的细胞凋亡，提高抗氧化能力，增强胰岛β细胞的胰岛素分泌功能[63]。肉桂多酚也可以增强高脂饮食大鼠肝脏中Nrf2和HO-1的表达，从而抑制氧化应激[51]。 过氧化氢酶、超氧化物歧化酶是2种中和自由基的关键酶，其作用分别是将O2−转化为H2O2、H2O2转化为H2O和氧气。谷胱甘肽过氧化物酶是机体内广泛存在的一种重要的过氧化物分解酶，可以降低H2O2和脂质过氧化物等其他过氧化物水平。糖尿病大鼠各组织中过氧化氢酶、超氧化物歧化酶活性受到抑制，脂质过氧化反应增强。樟脑是存在于锡兰肉桂中的一种萜类化合物，化学式为C10H16O，具有抗氧化活性。有研究针对此活性进行实验，发现樟脑具有中和O2−和H2O2自由基的作用，从而降低了脂质过氧化程度。樟脑还可以提高过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶的活性，减少氧化应激对胰岛素分泌功能的影响，对糖尿病具有积极影响[64]。 2.5  减轻炎症反应 肥胖诱导的炎性细胞因子与胰岛素抵抗和糖尿病的发生密切相关。肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor‐α，TNF-α）、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、白细胞介素（interleukin，IL）、单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）等细胞因子和炎症介质在胰岛素抵抗中表现出上调。其中TNF-α可以通过胰岛素底物受体的丝氨酸磷酸化损害胰岛素信号传导，减少GLUT4表达，从而减少细胞对葡萄糖的摄取[65]。同时，TNF-α还可以抑制PPAR的表达。脂肪是血循环中IL-6的重要来源，IL-6水平与β细胞损伤程度成正相关。患者体内的IL-6通过激活Fas基因转录，诱导β细胞凋亡[66]。IL-1β也被认为是损害β细胞质量和功能的主要细胞因子，实验发现阻断IL-1β的激活可以改善β细胞质量和功能的恶化[67]。 有Mata分析纳入6项随机对照试验，表明补充锡兰肉桂可降低血清C反应蛋白水平，特别是在基础C反应蛋白水平升高的慢性病中[68]。一项关于肉桂降糖作用的对照试验发现，与空白组比较，db/db糖尿病小鼠模型组中肝脏IL-6含量明显增多，肉桂组小鼠使用肉桂（1.82 g/kg）干预8周后，此情况得以明显改善[66]。肉桂醛可以抑制高脂肪饮食诱导的炎症反应。在高脂肪饮食喂养小鼠体内，血清炎症标志物IL-1β的水平显著升高，而肉桂醛（10 mg/kg）与高脂肪饮食共处理的小鼠中，血清IL-1β的水平得到显著降低。同时也降低了白色脂肪组织中单核细胞趋化蛋白-1、TNF-α和IL-6的表达[69]。 2.6  调节肠促胰素 肠促胰素主要由肠道内分泌细胞分泌，可刺激机体产生胰岛素来调节血糖。肠促胰素包括胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）和葡萄糖依赖性胰岛素释放肽（glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP）2种。二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）在体内可以降解GLP-1，因此DPP-4抑制剂也具有降血糖作用[70]。一项关于不同剂量的肉桂治疗链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠的研究显示，与模型组相比，0.45、0.90 g/kg剂量的肉桂均可降低大鼠胰腺组织中DPP-4蛋白的表达，升高GLP-1蛋白表达。表明肉桂具有类似于DPP-4抑制剂的作用，可通过降低DDP-4来调节肠促胰素效应，发挥降糖作用[71]。 胆汁酸（bile acids，BAs）/胆汁酸受体G蛋白偶联5（G protein-coupled bile acid receptor 5，TGR5）是一种介导胆汁酸信号转导的膜受体，可刺激GLP-1分泌。TGR5/GLP-1通路是参与糖代谢的重要信号通路之一。乳酸杆菌、双歧杆菌等可以加快胆汁酸的代谢，从而调节BAs/TGR5/GLP-1，促进胰腺β细胞分泌胰岛素，降低血糖[72]。动物实验发现，肉桂多酚与小檗碱联合使用，一方面可以改变肠道微生物菌群的结构和物种丰富度，另一方面还可以提高TGR5和GLP-1的表达水平。推测肉桂多酚与小檗碱联合使用能够调节肠道微生物群，影响胆汁酸代谢。通过增强BAs/TGR5/GLP-1通路，促进胰岛β细胞分泌胰岛素，起到调节血糖的作用[73]。 2.7  抑制消化酶活性 肉桂可以抑制消化酶活性从而延缓碳水化合物消化，降低餐后血糖的波动。计算机分子对接模拟表明，肉桂精油中的成分可能会影响α-葡萄糖苷酶、α-淀粉酶活性[74]。哺乳动物α-葡萄糖苷酶在小肠黏膜刷缘中，是催化碳水化合物消化过程最后一步的关键酶。如果此过程受到抑制，可以延缓葡萄糖吸收，降低餐后血糖[75]。锡兰肉桂提取物对α-葡萄糖苷酶具有可逆的竞争性抑制作用。可以通过抑制α-葡萄糖苷酶，使负载麦芽糖、蔗糖的糖尿病大鼠餐后血糖降低，改善餐后高血糖[76]。肉桂也可以抑制α-淀粉酶的活性，肉桂中的醇溶性化合物如丁香酚和肉桂醛，可能在此过程中发挥重要作用[77]。在各肉桂种类中，锡兰肉桂被认为是最有效的肠道蔗糖酶和胰腺α-淀粉酶抑制剂[78]。但另一项实验认为肉桂对α-淀粉酶的抑制作用最显著[77]。见表2和图2。 3  肉桂的安全性 3.1  系统评价显示肉桂具有较好的安全性 在大部分研究中肉桂的安全性较高，不良反应轻微。有综述纳入了3项Meta分析和1项系统评价，总结了现有关于肉桂安全性的证据，表明使用肉桂无明显的不良反应，肉桂组和安慰剂组之间没有明显的不良反应作用[79]。一项研究从8个品牌和1个散装肉桂粉产品中抽取6 g作为样品，评估其危害商数（hazard quotient，HQ）和危害指数（hazard index，HI）。其估计值均小于1，表明每日食用6 g肉桂，对健康不存在潜在的非致癌性风险[80]。一项关于服用肉桂后对肝功能影响的临床研究显示，连续12周每天摄入6 g 肉桂不会对肝功能造成影响，血清中丙氨酸氨基转氨酶、谷草转氨酶水平无显著性变化[81]。在对肉桂不良事件系统评价中，纳入了38项临床试验、20例病例报告和7例病例系列，共包含了165例不良实践的报告，最常见的为胃肠道疾病和过敏反应，其中大多数不良反应较轻微且是可逆的[82]。但在一些病例报告和动物实验中，肉桂仍显示出一些毒副作用。 3.2  过敏反应 过敏反应是使用肉桂后最常见的不良反应之一，是需要特别关注的安全性问题。肉桂的主要活性成分肉桂醛可能引起过敏反应[83]。有病例报道了一名女性在摄入锡兰肉桂后，于腹部、手臂、胸部、腿部、大腿部出现广泛的斑丘疹性皮疹，在停止摄入后皮疹消失，且随访6年没有复发[84]。另一名患者在许多食物中添加肉桂，导致上眼睑出现皮疹4年，停止食用肉桂后皮疹在2 d内得到改善，5 d内完全清除[85]。肉桂还可能引起口腔内变应性接触性皮炎，这属于一种迟发性（IV型）超敏反应。常在食用含肉桂粉的食物或口香糖后诱发[86]。以口周皮肤红斑、裂缝、溃疡、黏附和剥落、白色斑块、脱落、水泡性病变为主要临床表现。这种变应性皮炎在55例患者中，女性发生率较高，为9.1%[86-87]。 3.3  肝脏毒性 肉桂的香豆素和丁香酚是主要的肝毒性物质，可导致不同程度的肝损伤。一名73岁的女性服用肉桂补充剂约1周，并且同时服用他汀类药物，出现上腹部疼痛伴有呕吐和腹泻，疼痛放射到右上腹和胸部。经实验室检查和影像学检查诊断为急性肝炎。因此推测肉桂和他汀类药物的组合有可能造成严重的肝损伤[88]。香豆素是肉桂中最重要的肝毒性物质，长期使用香豆素后会出现肝毒性[89]。一项针对香豆素肝毒性的研究发现，在摄入香豆素超过每日可耐受摄入量的98例患者中，23例患者肝功能检查发生异常变化[90]。其含量从0.01 g/kg到3.6 g/kg不等[91]，肉桂中含有大量的香豆素，而锡兰肉桂的香豆素含量可以忽略不计，因此锡兰肉桂是一个更好的替代品[92]。欧洲食品安全局认为香豆素的每日可耐受摄入量为0.1 mg/(kg·d)。丁香酚的肝毒性也不容忽视，向雄性大鼠持续10 d im 0.2、0.3 μg/g的丁香酚，每天1次，并评估丁香酚对大鼠肝功能的影响。发现总胆红素显著增加，碱性磷酸酶、转胺酶、乳酸脱氢酶活性呈剂量相关性增加，而谷氨酰转移酶活性降低，这些结果提示丁香酚对肝脏具有毒性作用[93]。也有病例研究揭示了意外摄入丁香酚后导致与扑热息痛中毒相似的肝毒性作用[94]。 3.4  肾脏毒性 香豆素具有一定的肾脏毒性，可能与其抑制有机阴离子转运体的作用有关[95]。一项为期13周的重复剂量口服毒性研究显示，在接受高达2 000 mg/kg的肉桂提取物后，对大鼠具有潜在的肾毒性和肝毒性，表现为肾脏/肝脏质量明显增加，总胆固醇水平略有升高。但该研究中导致肝肾毒性的剂量远高于推荐的日安全剂量[96]。有机阴离子转运体1（organic anion transporter，OAT1）、OAT2及OAT3是OAT家族的主要成员，均参与介导有机阴离子型化合物由血液向肾小管细胞的转运。对氨基马尿酸为其共同底物。在给予小鼠肉桂（1.6、0.4 g/kg）后，观察到OAT2、OAT3 mRNA表达水平均显著上调，肾组织中对氨基马尿酸蓄积量明显高于纯水组。这证明肉桂可能通过抑制有机阴离子转运体中的3个主要成员OAT1、OAT2、OAT3而导致肾损伤[97]。 3.5  呼吸系统毒性 丁香酚是肉桂叶中主要的挥发油成分，可能对呼吸系统具有毒性。在大鼠iv 4、8 μL（6.52 mol/L）丁香酚后，观察到呼吸窘迫和出血性肺水肿的现象[98]。将大鼠暴露于丁香酚亚微米气溶胶4 h，发现其唾液分泌增加、烦躁不安并出现异常呼吸模式，证实了丁香酚的急性吸入毒性[99]。此外，加工肉桂的工人由于长期接触大量的肉桂粉尘，有22.5%的工人出现哮喘，这可能与肉桂粉的呼吸道刺激性有关[100]。 3.6  生殖毒性 部分研究表明，母亲在哺乳期摄入肉桂可能对后代具有不良影响。对哺乳期母鼠（Wistar大鼠）补充锡兰肉桂水提取物[400 mg/(kg·d)]后，发现其180日龄的后代出现代谢紊乱，包括高胰岛素血症、内脏脂肪含量较高和肝脏脂质蓄积。因此推测母亲哺乳期摄入锡兰肉桂水提取物会诱导成年后代长期代谢和激素变化[101]。另一项实验中，母鼠在哺乳期口服锡兰肉桂提取物[400 mg/(kg·d)]，断奶时雄性子鼠表现出低胰岛素血症，雌性子鼠表现出较低的血糖。在成年后，只有雌性子代表现出激素水平改变，血清瘦素、脂联素和胰岛素水平降低，并伴有较低的血糖[102]。这些都说明大剂量的肉桂可能具有生殖毒性。 综上所述，肉桂是一种较安全的补充剂，当摄入量过高时可能会产生过敏反应等毒性风险，但在合理的剂量范围内使用较为安全（表3）。 4  结论与展望 本文综述了肉桂作为补充剂干预糖尿病的化学成分和作用机制。肉桂作为一种应用广泛的天然产物在糖尿病中发挥着重要的调节作用。其化学成分丰富，药理作用具有多靶点、多通路的特点。肉桂醛是肉桂的主要成分，可以通过调节PEPCK、GLUT4、PK、PPAR、Nrf2/HO-1、MCP-1、TNF-α、IL-6参与血糖的调节。肉桂的其他活性成分也具有血糖调节作用，肉桂多酚的调节靶点包括BAs/TGR5/GLP-1、PPAR-α、Nrf2/HO-1；肉桂多糖的调节靶点包括GLUT2、PEPCK、G6Pase等；樟脑、反式肉桂酸、黄酮类化合物可通过CAT、GPx、AMPK，Nrf2/HO-1等途径。这些通路主要通过调节糖原代谢、糖脂代谢、氧化应激、炎症反应、调节肠促胰素、消化酶活性，实现对血糖的改善作用。安全性数据显示，肉桂是一种较为安全的补充剂，使用剂量过大出现的不良反应以过敏反应最为常见。香豆素和丁香酚具有肝脏毒性。另外，哺乳期不建议摄入肉桂，可能对后代成年后的代谢功能造成影响。 综上所述，肉桂对糖尿病具有积极的干预作用，但其临床应用仍面临挑战。进一步探索肉桂降糖作用的量效关系，以及与现有抗糖药物联合应用的协同疗效，有助于推动其从基础研究向临床实践的转化。 利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突 参考文献（略） 来  源：王  淼，蓝培书，潘晓川，彭思涵，杜全宇．肉桂在糖尿病治疗中的研究进展  [J]. 中草药, 2026, 57(6): 2433-2444. END 文章内容仅供思路参考，不代表本刊观点，非中医药专业人员请勿试药 文章来源：中草药杂志社，本草全球转载仅为传播行业信息，不做商业用途。若转载不当，请联系：28331285@163.com删除，感谢原作者的辛劳付出。文中插入广告与本公众号无关。 本草全球服务内容  包括但不限于:  中药新药、经典名方、配方颗粒、中药CMC、美国FDA IND、中药保护品种临床试验申报、中药上市再评价、药物经济学评价、新药研发及中药类注册备案全过程咨询与委托服务;可为有关单位疑难问题提供解决方案与技术支持、开展内训等服务。凡提交至本草全球的疑难问题,均可协助解决。  联系人:田先生 13801667235