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项与 重组人源化抗TIGIT单克隆抗体(上海君实生物) 相关的临床试验A Phase 1, Multicenter, Open-label Study to Evaluate the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, and Preliminary Efficacy of CHS-006, as Monotherapy and in Combination With Toripalimab, in Participants With Advanced Solid Tumors
This phase 1 open-label study will evaluate the safety, tolerability, pharmacokinetics (PK), and preliminary efficacy of CHS-006 in combination with toripalimab in 2 phases. Phase 1 (Dose Optimization phase) will explore 2 different dose combinations in participants with advanced/metastatic solid tumors (except pancreatic) and Phase 2 (Indication-specific Expansion phase) will use one selected dose in specific tumor types (non-small cell lung cancer-non squamous [NSCLC-NS] and Hepatocellular carcinoma [HCC])
A Phase 1, Multicenter, Open-label Study to Evaluate the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics and Preliminary Efficacy of TAB006, as Monotherapy and in Combination With Toripalimab, in Patients With Previously Treated, Advanced Malignancies
The primary objective is to assess the safety and tolerability of TAB006 as monotherapy and in combination with toripalimab in subjects with selected advanced solid malignancies, including lymphoma, and to evaluate the recommended Phase 2 dose.
The secondary objectives are to: 1) describe the pharmacokinetic (PK) profile of TAB006 monotherapy and in combination with toripalimab and to describe the PK profile of toripalimab when administered with TAB006, 2) evaluate antitumor activity of TAB006 monotherapy and in combination with toripalimab; and 3) determine the immunogenicity of TAB006 monotherapy and in combination with toripalimab and to determine the immunogenicity of toripalimab when administered with TAB006.
重组人源化抗TIGIT单克隆抗体（JS006）单药及联合特瑞普利单抗在晚期肿瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效的I期临床研究
评价JS006单药及联合特瑞普利单抗在晚期肿瘤患者中的安全性和耐受性；确定JS006单药及联合特瑞普利单抗在晚期肿瘤患者中的最大耐受剂量（MTD）和II期推荐剂量（RP2D）
100 项与 重组人源化抗TIGIT单克隆抗体(上海君实生物) 相关的临床结果
100 项与 重组人源化抗TIGIT单克隆抗体(上海君实生物) 相关的转化医学
100 项与 重组人源化抗TIGIT单克隆抗体(上海君实生物) 相关的专利（医药）
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项与 重组人源化抗TIGIT单克隆抗体(上海君实生物) 相关的新闻（医药）12月16日，默沙东在官网发布公告，经评估后，决定停止TIGIT单抗vibostolimab、LAG-3单抗favezelimab两个项目的开发。原先的开发计划里，两种药物都是与K药联合开展的三期临床试验。
TIGIT、LAG-3是全球生物药开发里，继PD-1后极为热门的免疫靶点，被很多药企寄予厚望。罗氏、默沙东、百时美施贵宝、阿斯利康等跨国药企都曾布局TIGIT抗体，信达、君实、百济神州等国内药企也在TIGIT抗体上面前仆后继地投入，结果大多不遂人愿。
最让人吃惊的还是默沙东的失败。去年3月，默沙东的K药联合TIGIT单抗用于转移性非小细胞肺癌的临床二期失败，联合方案反倒被标准治疗撂倒，治疗效果还不如化疗组。同年12月，默沙东终止了这项临床研究。
此次，根据独立数据监测委员会的建议，默沙东终止了两项用于非小细胞肺癌的三期临床试验。考虑到目前所有到三期的临床数据，如KeyVibe-003、KeyVibe-007试验的疗效结果，默沙东决定终止vibostolimab的开发计划。
就在不久前的11月，罗氏再次宣布PD-L1（Atezolizumab）联合TIGIT单抗tiragolumab，用于非小细胞肺癌患者的三期临床没有达到总生存率的主要终点。
至此，TIGIT单抗可以说是全面败退。
昔日的PD-(L)1联用之星
全球范围内，罗氏和默沙东是最积极开发TIGIT单抗的，已经坚持开发了八九年，双方竞速多年。
从开发思路上，TIGIT单药效果不佳，现在还在开发的药企基本都是PD-(L)1和TIGIT联用。这些药企的一个明显特征是：只要有PD-(L)1的，就会做TIGIT抗体。
这个思路始于罗氏的成功经验。2020年，罗氏在ASCO上公布PD-L1和TIGIT单抗联用的2期数据，用于非小细胞肺癌的治疗。相比PD-L1和单药组，PD-L1+TIGIT单抗治疗组获得了翻倍的ORR改善，PD-L1高表达患者群中表现还要更突出。
随后，TIGIT热度迅速蹿升。阿斯利康、百时美施贵宝、GSK多家跨国药企重金快速引入产品切进赛道。
国内药企也因此获益，百济神州、君实生物先后完成对外授权。2021年12月，百济神州和诺华达成合作，授予其TIGIT抗体欧司珀利单抗在美国、加拿大、欧盟、英国、日本等多个国家地区的商业化权益。交易价值包含3亿美元的首付款、6亿或7亿美元的额外付款，以及18.95亿美元的里程碑付款及销售分红。2022年1月，君实生物以3500万美元、里程碑最高2.55亿美元将TIGIT单抗授权给了Coherus。
TIGIT单抗+K药，是这一开发赛道里标杆性的存在，默沙东最主要开发的适应症就是非小细胞肺癌。经过多年经营，默沙东已经培育出了K药这一个药王，还在不断开发与各种药物联用方案以拓展上限。新明星靶点与老药王联手，是默沙东想要成就的方向。
国内，百济神州也高调看好TIGIT靶点，创始人王晓东曾表示：公司研发管线里，自己最期待的就是TIGIT单抗。
曾经的希冀都落了空。2023年7月，诺华退回了百济神州的TIGIT抗体欧司珀利单抗部分海外国家权益。今年1月，君实生物宣布Coherus终止了关于TIGIT单抗（JS006）合作。
TIGIT前景晦暗
国内TIGIT单抗接连被“退货”是有原因的，毕竟，已经有好几家代表性大药企在TIGIT上接二连三地告败。
2022年，罗氏先后宣布两项TIGIT+PD-L1联用的临床研究失败的消息，且都是三期临床未达到PFS的终点。
2023年2月，百时美施贵宝决定终止TIGIT单抗（BMS-986207）的II期临床试验。临床采用了O药+Y药+TIGIT的联合方案，但最终失败。百时美施贵宝首席医学官Samit Hirawat曾透露，他们在联合用药时观察到了毒性。出于安全考虑，百时美施贵宝决定终止这项试验。
在几个月后的研发日活动上，百时美施贵宝宣布放弃自研的TIGIT单抗的开发。这时候，还可以姑且算作是百时美施贵宝差异化布局的策略。因为当时百时美施贵宝还有一个从Agenus引入的TIGIT/CD96的双抗。但今年8月，百时美施贵宝将这一双抗也退回了。
去年3月，默沙东公布了其PD-1和TIGIT联用，同样用于非小细胞肺癌的临床结果。其2期临床结果显示，PD-1+TIGIT双药出击，效果甚至不如多西他赛单药的效果，中位PFS仅2.7个月，对照组则是3.2个月。
今年5月，因为免疫副作用，默沙东停止了K药+TIGIT联用辅助治疗黑色素瘤的三期临床。8月，默沙东再次终止了K药+TIGIT用于一线治疗小细胞肺癌的三期临床。数据显示，临床的总生存期（OS）的主要终点符合预先设定的无效标准。此外，与对照组相比，联用方案的不良事件发生率更高。
跨国药企节节挫败，给业界TIGIT抗体开发带来很大负面影响。
今年1月，君实生物TIGIT单抗被退货，彼时君实生物还称：Coherus同意继续支持JS006单药或和PD-1联用的1期临床中患者的相关工作。现在看来，TIGIT单抗已经不会再推进了。健识局关注到，不止君实，百济神州、信达生物核心推进的临床管线里，都已经没有了TIGIT单抗的身影。从已披露的临床管线看，国内还有百奥泰、康方生物、先声药业、泽璟制药、步长制药等进行TIGIT抗体的开发，包含单双抗多个路线，不过大部分都在临床早期。
TIGIT的未来，已然是乌云笼罩。
随着默沙东的退出，现在只剩罗氏还有TIGIT管线在临床三期。今年1月，罗氏TIGIT抗体联合疗法用于一线治疗食管鳞状细胞癌的一项临床3期试验获得积极结果。试验达到双主要终点，PD-L1+TIGIT+化疗方案可显著改善患者的无进展生存期与总生存期。肝癌的临床也在推进中。罗氏的成败，近乎决定着TIGIT能否成药，也将影响其他生物药企对TIGIT抗体的开发策略。
撰稿丨杨曦霞
编辑丨江芸 贾亭
运营｜廿十三
插图｜视觉中国
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礼来又拉了信达一把30多亿，不到3年就不够花了，创新药企赴港二次上市新事 | 中国医药被告，涉案5.1亿元
7月2日，美国制药商Coherus Biosciences宣布与加拿大药物开发商Apotex达成协议，Coherus按“625万美元的预付款+最高约合3765万美元的里程碑款项”对价将PD-1特瑞普利单抗的加拿大权益授予Apotex，同时Coherus将特瑞普利单抗在加拿大的净销售额中获得的低两位数收益百分比根据合约转让给君实生物。
消息一经发出，Coherus的股价便快速下挫，收盘大跌13.66%。
这笔交易之所以引起关注是因为该PD-1抗体药物源于国内的君实生物，有投资者认为：“Coherus把加拿大权益卖掉是为了更专注在美国市场进行商业化，未尝不是一件好事。”而也有投资者认为：“当初Coherus拿下美国和加拿大的权益本身就代表公司在这两个国家有很强的商业化信心，如今中途把加拿大权益以这种价格卖出，更像是止损操作。”
但是从市场表现来看，似乎持有悲观观点的投资者正在“用脚投票”占据上风。
01
何种考量：止损？还是？
加拿大最新药物市场规模情况，暂无公开信息披露进行追踪。
据《IQVIA：2024年全球新药研发趋势》数据，加拿大药品销售占全球市场总体份额的2.1%，是全球第九大药品消费市场。
据2019年PMPRB的年度报告显示，加拿大药品总销售额约299亿美元，同期美国药物市场规模在5000亿美元左右，也就是说加拿大药物市场规模只有美国的6%左右。
从制药企业的角度看，2020年加拿大前几大制药企业被MNC药企“霸榜”，前三甲分别是强生/Actelion（30.62亿美元）、艾伯维（11.84亿美元）和诺华（11.7亿美元）。
同年，强生、艾伯维和诺华在美国区收入分别为257.35亿、348.59亿美元美元和164.85亿美元，分别是加拿大地区的7.4倍、28.4倍和13.1倍，剔除掉艾伯维因为修美乐正处商业化巅峰时刻的影响，简单线性推算加拿大地区药物市场的潜力可能在美国市场规模7-12%不等。
这样看，Coherus与Apotex关于特瑞普利单抗的加拿大权益应该是原有交易价值的10%左右才算比较合理。
早在2021年，君实生物与Coherus的交易包括特瑞普利单抗和两个可选项目选择权美加地区的许可，总包金额为11.1亿美元（其中首付款1.5亿美元、销售分成为年销售净额的20%）。另外两个可选项目JS006和JS018-1，如果Coherus选择执行选择权君实生物将收到每个项目3500万美元执行费，并且每个项目里程碑款累计不超过2.55亿美元（销售分成为年销售净额18%）。
对应这次加拿大地区的权益，首付款金额分别为当时Coherus与君实交易的4.2%左右，里程碑款总额也只有原有交易金额的3.9%。如果真要较真，合理范围应该是原有交易价值的7-10%才算符合预期，还不考虑经历了3年的通货膨胀，被市场解读成“止损”并不奇怪。
02
Coherus的基本面与背景
透视Coherus的基本面，这也是一家以引进中国创新药资产为核心管线，同时配伍部分生物类似药搭建产品管线体系的Biotech公司。
目前，公司有三款商业化产品，分别是一款创新药和两款生物类似药。
Coherus首先推出的是G-CSF的Neulasta的生物类似药UDENYCA，于2019年初推出，2023年产品净销售额1.27亿美元；其次便是在2022年8月推出的雷珠单抗生物类似药CIMERLI，但后以1.7亿美金剥离出售给山德士；第三款药物是在2023年7月推出的修美乐生物类似药YUSIMRY，其定价比修美乐低85%。
而引进自君实生物的PD-1抗体LOQTORZI是Coherus首款推出的创新药，于2024年1月在美国推出，定价每瓶8892.03美元。
Coherus作为一家将升白剂类似药成功推出并取得一定销售额的Biotech来说，其在肿瘤领域具备一定的商业化能力，但实力远不及MNC甚至一些中型药企。
从现金流角度看，Coherus过的也算比较“挣扎”，2023年底公司现金及等价物约1.18亿美元，公司指出至少凭借这些资金可以维持至少一年，同时公司负债高达4.73亿美元，其中包括2.46亿美元的2027年到期定期贷款和2.27亿美元2026年可转换票据。不过好在，出售雷珠单抗类似物子公司获得的1.7亿美元用于偿还2027年定期贷款的部分，大大减轻了负债压力。
Coherus短期内即便有YUSIMRY、LOQTORZI两款新上市的产品，仅凭产品销售大概率无法实现盈亏平衡，仍然需要通过出售股权或者进行市场化融资来存续。
不得不提的是，Coherus的股权结构非常分散，分散程度强于美国一般的Biotech。
值得投资者注意的是，Coherus从2021年以来股价持续低迷，大手笔与君实生物的合作，似乎没有给公司带来非常正向的市场反馈，股价目前仅剩当时的6.45%，跌去了90%以上的市值。
03
君实生物的PD-1授权账怎么算？
目前，君实生物已经入账的款项是1.5亿美元，随着特瑞普利单抗已获得FDA的批准，Coherus确定要支付给君实生物的还有2500万美元的里程碑，只不过因为Coherus自身窘迫的财务状况，这个款项将分批在2024Q2和2025Q1支付。
关于特瑞普利单抗授权，君实生物目前能确定收到的款项为1.45亿美元（剔除掉其中的500万美元优先谈判权利金）加上0.25亿美元里程碑，合计1.7亿美元（约合12.36亿人民币）。
但实际上，这12.36亿人民币并不能算君实生物的纯收入利润，2021年君实生物与Coherus签订合作协议的同时，公司还花费了3.26亿元的自有资金认购了Coherus的249.2万股普通股，2023年半年报公司披露这项投资累亏约2.49亿元，如今亏损预计进一步扩大（从2023年6月底4.27美元每股跌至如今1.39美元每股）。
即便将投资款全额计提，君实生物在这笔交易中净赚9.1亿人民币。
从目前国内的PD-1竞争格局和特瑞普利单抗销售情况看，特瑞普利单抗自2018年底获批以来销售额迅速爬升，2019-2020年特瑞普利单抗销售额分别为7.74亿元、10.03亿元。由于医保降价、市场竞争激烈等原因2021年销售回到低谷，但随后公司战略调整使得特瑞普利单抗重回增长，2021-2023年，特瑞普利单抗销售额分别为4.12亿元、7.36亿元、9.19亿元，累计收入20.67亿元。
回顾特瑞普利单抗上市以来的销售心路历程，可以得出该产品为君实生物累计带来了超过40亿元的收入，如果按照成熟药企20%的净利率估测，那么预计给公司带来的累计净利润可能在8亿元左右。
6年国内销售的努力，竟还不如一次中小型的海外授权交易。
结语：结合Coherus现有困境和特瑞普利单抗现有的海外商业化推进情况，相信Coherus出售加拿大权益给Apotex实属无奈之举，在股价倾泻而下的背景下，公司再通过市场化配售的道路将会越来越难，唯一的路途可能是出售产品权益或使劲卖已有的药物。
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本周三，Coherus BioSciences在财报中宣布计划在今年年底前裁员约30%，不久前该公司宣布将专注于肿瘤学，并将眼科生物仿制药Cimerli出售给山德士。被裁的员工中大约有35个职位与出售的Cimerli有关，Coherus预计，重组和裁员能为公司节省超过2500万美元的年化成本。君实的合作伙伴2021年2月，君实生物与Coherus签署了许可与商业化协议。君实生物授予Coherus特瑞普利单抗和两个可选项目（如执行）在美国和加拿大的独占许可，以及两个早期阶段检查点抑制剂抗体药物的优先谈判权，并可获得合计最高达11.1亿美元的首付款、可选项目执行费和里程碑付款。两个可选项目分别是JS006和JS018-1。前者是特异性抗TIGIT单克隆抗体注射液，后者是新一代改良的IL-2细胞因子药物。2022年1月，Coherus启动行使可选项目之一JS006选择权的程序，向君实生物一次性支付了3500万美元执行费。但是今年1月，Coherus终止了JS006的合作，将权益退回君实生物。对于终止合作的原因，Coherus的官方解释是，公司收购了SurfaceOncology后，对投资组合优先级进行排序，将资源配给管线中最有前途或最具竞争力的候选产品。他们认为，终止与君实生物在TIGIT项目上的合作符合利益最大化原则。不过特瑞普利单抗（美国商品名：LOQTORZI）在2023年10月成功在美国获批上市，并且成为美国首款且唯一获批用于鼻咽癌治疗的药物。LOQTORZI在美国售卖价格比国内贵被国内很多媒体争相报道。Coherus公司董事长表示：“LOQTORZI的推出是一个基础性的里程碑，标志着Coherus成为一家商业阶段的免疫肿瘤学公司”。出卖眼科仿制药一边买一边卖，可以看出Coherus要业务重组的决心。2024年1月22日，山德士宣布与Coherus达成合作，前者将以1.7亿美元首付款收购后者生物类似药雷珠单抗Cimerli，包括生物制品许可证申请、产品库存、眼科销售和现场报销人才，以及对专有商业软件的访问。Cimerli是基因泰克眼病药Lucentis（雷珠单抗注射剂）的生物类似药，可以与Lucentis完成互换，即Cimerli可用于已获FDA批准的所有适应症。包括，湿性年龄相关性黄斑变性（wAMD）、糖尿病性黄斑水肿（DME）、视网膜静脉阻塞（RVO） 后黄斑水肿、近视脉络膜新生血管形成（mCNV） 和糖尿病视网膜病变（DR）等多种视网膜疾病。Cimerli在2023年第四季度为Coherus带来了5200万美元的销售额，其2023年全年总额达到1.25亿美元。从财报中公布的肿瘤学管线进展可以看出，Coherus未来的业务中心将无限向肿瘤学倾斜。2024年1月，Coherus与INOVIO达成临床合作，在一项3期临床试验中评估LOQTORZI（toripalimab-tpzi）与INO-3112联合用于局部区域晚期、高风险、HPV16/18阳性的口咽鳞癌（OPCC）患者的潜在治疗方法。Coherus在12月的2023年ESMO IO大会和1月的2024年ASCO胃肠癌研讨会上展示了casdozokitug的新1b/2期临床数据，这是一种一流的IL-27拮抗剂。结果显示，casdozokitug单独和联合PD-（L）1抑制剂联合或不联合贝伐珠单抗分别在HCC和NSCLC中具有令人鼓舞的抗肿瘤活性迹象和可接受的安全性。重要的是，反应与IL-27相关生物标志物相关，数据支持计划中的casdozokitug/toripalimab-tpzi在NSCLC和HCC中的临床试验。Coherus计划在2024年第二季度针对新型ILT4靶向抗体CHS-1000提交研究性新药（IND）申请。小结众多的肿瘤学管线，也让Coherus感觉钱不够用了，将赚钱的仿制药卖出去也是无奈之举。除此之外，公司选择从裁员和缩减研发费用等方面来节约开支。公司预计2024年的SG&A和研发费用从2023年的3.015亿美元降至2.50-2.65亿美元，同比至少下降12%。参考来源：1.https://endpts.com/coherus-lays-off-30-of-staff-following-cimerli-sale-to-sandoz/2.https://investors.coherus.com/news-releases/news-release-details/coherus-biosciences-reports-fourth-quarter-full-year-2023
100 项与 重组人源化抗TIGIT单克隆抗体(上海君实生物) 相关的药物交易
