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2024年，中国创新药BD交易市场格外火热。根据研究报告显示，2024年我国药企共完成94笔license-out交易，总交易金额高达519亿美元，同比增长26%；其中首付款41亿美元，同比上涨16%。图1.2018-2024年中国药企licence-out交易数量及首付款（数据来源：医药魔方）进入2025年，这一势头仍在延续。据悉，在刚刚过去的第一季度，就已经出现了超20笔涉及中国药企全球授权的交易，这其中就包括罗氏豪掷超10亿美元淘金信达生物，以及乐普生物就一款临床前ADC与ArriVent达成一笔超12亿美元的重磅合作。事实上，这还只是序幕，在专利悬崖的压力下，海外大药企当前对于中国创新药空前热情，并计划进一步“扫货”。这意味着，BD交易有望在今年再创新高。而在一片热闹之中，不少国内药企已经尝到了甜头。比如映恩生物，其成立仅六年license-out就已卖出超60亿美元，这推动其在近期成功登陆港交所，并以113%的涨幅创下18A企业历史最高纪录。另外吃到BD红利的还有百利天恒，2024年其不仅实现了扭亏为盈，并且净利大幅增长575%来到37.08亿元，而这离不开一笔史诗级BD——2023年年底，BMS就BL-B01D1与百利天恒达成了总交易额84亿美元的天价协议，光首付款就高达8亿美元。 图2.2020-2024年中国药企licence-out“退货”率（动脉网统计，截至2025年4月）但任何事物都有两面性，BD失败的消息同时也在传来。据动脉网不完全统计，截至2025年4月20日，在2020年已完成的62起license-out交易中，目前有25起已明确终止合作，“退货率”为40%。而2021年和2022年的“退货率”当前也已来到20%左右，并且有不少都是在今年宣布“分手”，比如诺诚健华的奥布替尼以及石药集团的ADC项目EO-3021等。事实上，这只是冰山一角，埋在水下的还有更多。这意味着，在经历过去两年疯狂的BD浪潮之后，国产创新药当前已经来到“清算”阶段。01“分手”，很难体面进入2025年，国产创新药在BD层面的纠纷就一直不断。而在这之中，闹得最激烈的无疑是诺和诺德与亨利医药：2025年2月，诺和诺德指控亨利医药涉嫌欺诈，在2023年底达成交易前，创始人黄某故意隐瞒了ocedurenone的负面临床试验数据，因此向其索赔8亿美元。无独有偶，三叶草生物近期同样深陷BD纠纷。2025年3月，三叶草收到全球疫苗免疫联盟（GAVI）的书面通知，对方声称要单方面终止预购协议，并要求三叶草退还预付款项2.24亿美元。GAVI表示，截至2025年仅收到约1200万剂疫苗，远低于合同约定数量，因此要求退还预付款。但三叶草目前拒绝退款，认为该要求缺乏依据，并将采取必要措施维护自身权益。除此之外，石药与Elevation Oncology以及诺诚健华与渤健等，近期也都因为“分手”有一些小摩擦。对此，某资深投资人表示，“毕竟是几亿甚至是高达几十亿美元的合作，所以一旦出现问题，想要和平解决并非易事。”那么，到底是因为什么让双方最终走到“分手”这一步？无法体面的关键原因又在哪？这得从多个维度来看，首先一点就是后续临床数据欠佳。以最近终止合作的石药与Elevation为例，2022年7月，Elevation以近12亿美元总价从石药引进Claudin18.2 ADC项目EO-3021/SYSA1801，但不到三年后，其美国临床一期数据让Elevation深感失望，ORR仅为22.2%，与初期47.1%的数据差距较大，无法再向下推进。图3.全球CLDN18.2 ADC研发管线（动脉网统计，数据截止：2024.05）其次是管线竞争格局的千变万化。2024年8月，默沙东宣布退回科伦博泰SKB315的权益，虽然该靶点备受期待，但截至2024年4月，全球已有4款Claudin18.2 ADC进入临床Ⅲ期，目前还处于Ⅱ期的SKB315显然不具备优势。对此，某资深投资人表示，“对于那些同质化竞争激烈、临床进度滞后的靶点，海外药企宁可放弃首付款，也会果断选择终止合作。”然后是“买方”自身战略的调整，这也会使国产创新药被迫出局。以Coherus为例，2024年1月其选择“退货”君实生物JS006，而这其中的导火索源于一次收购，2023年9月，Coherus收购了SurfaceOncology，在重新清点管线后，为将资源分配给管线中最有前途或最具竞争力的候选产品，Coherus认为，终止与君实生物在TIGIT项目上的合作符合利益最大化原则。事实上，在当前市场寒冬下，“买方”的战略调整只会更加直接和迅速。最后是政策层面的变化，这里特指“朝三暮四”的FDA。2019年，在美国癌症研究协会会议上，FDA肿瘤学卓越中心主任Richard Pazdur鼓励中国制药公司为美国市场带来更多PD-1/PD-L1抑制剂，以此加大竞争，进而降低美国用药价格。但真当中国企业拿出一堆PD-1、PD-L1时，FDA又拒绝认账，开始挑各种毛病，这让国内企业始料未及。以首个闯关FDA的国产PD-1信迪利单抗为例，这原本是一笔跨时代的BD交易，但在2022年12月还是无奈按下了暂停键：礼来将权利退回给信达生物。这其中的关键因素在于FDA碰壁——FDA拒绝信迪利单抗治疗非鳞状非小细胞肺癌的在美上市申请，认为该申请仅基于在中国进行的Ⅲ期临床，不足以在美国获得批准。但舆论却站在了另一边，因为信迪利单抗在美国获批之后，将比现有的同类产品价格降低40%，这显然动了默沙东等美国企业的蛋糕，因此果断选择将其挡在门外。除此之外，行业风口的转移以及同质化竞争引发的内卷旋涡等，也会促使BD合作的泡沫破裂。不难发现，虽然“退货”的理由各有不同，但其实都可以归纳为一个关键因素，即生存焦虑。02“退货”之后，失去的不仅仅是钱一旦合作终止，就意味着后续里程碑款项就成为了“过眼云烟”，这对于国内药企来说，无疑是一笔巨大的损失。据SRS ACQUIOM统计，2023年我国创新药里程碑达成率仅为22%，并且阶段越往后，达成率越低。 图4.生物制药领域2023年年中到期的各研发阶段里程碑事件达成情况（图源：研发客）这也就是说，绝大多数国产创新药最后只能拿到首付款，而首付款恰恰是最低的一笔收入。因为我国创新药License out长期遵循“高总金额、低首付”的叙事逻辑，所以首付款往往只占到总交易额的2%～5%左右，以石药集团Claudin 18.2 ADC为例，其与Elevation的合作首付款仅2700万美元，后续的11.68亿美元里程碑付款需要跨越三期临床试验到商业化阶段才能获得，但从最后的结果来看，因为在I期就已经终止合作，所以石药最终只拿到一小部分收入。对此，某药企负责人谈道，“作为‘甲方’的MNC，始终掌控着交易的核心话语权。再加上国内药企都渴望与MNC合作来换取现金流，所以在交易的过程中更容易妥协，因而造成首付款金额普遍较低。但这对于MNC来说，则是利好，因为当项目推进受阻时，其只需要付出极小的代价。”事实上，这并不是国内药企在合作终止后唯一吃亏的地方，突然停止的管线以及市场信心的崩盘等，同样是亟待收拾的残局。2023年9月，天境生物发布公告，全面终止与艾伯维就CD47单抗在研药物——来佐利单抗(lemzoparlimab)等产品的合作协议。作为一家尚未有产品实现商业化的创新药企业，天境生物的现金流严重依赖BD收入，但随着艾伯维的退出，其只有通过砍管线来勉强度日。于是到2024年7月，天境生物创新管线仅剩3条；2025年1月，其又宣布暂停开发CD73单抗Uliledlimab（尤莱利单抗）。而接连传出的“负面”消息，会引起一系列连锁反应，最为明显的就是后续很难再找到合适的“买方”。对此，某资深投资人谈道，“对于一家‘硬实力’还不够强的biotech来说，当一款产品在需要大量烧钱的阶段时，合作被终止就等于提前‘死亡’。一是突然没了现金流来源；二是其市场信心会严重受挫，后续只有在临床试验中披露非常好的数据时，才能够再度找到‘买方’，但这种可能性微乎其微。”究其原因，还是在于买卖双方风险承担的不对等，于是，“NewCo”模式开始脱颖而出。据统计，2024年中国创新药企通过NewCo模式达成的交易金额已突破600亿元，较2023年增长54%。进入2025年，NewCo模式仍然保持高增长态势，光是在今年1月，就已经有5家公司通过NewCo模式成立。 图5.NewCo模式与License-out模式差异对比（动脉网制图）与传统的license-out相比，NewCo模式最为明显的差异就在于买卖双方更深度的绑定。因为它完全脱离主体，需要重新成立一家新的公司，并由买卖双方共同运营，这与license-out将所有决定权都交由MNC显然更加合理，其不仅可以规避风险，同时也可以将利益最大化和长期化。国内药企显然也意识到了这一点，以康诺亚为例，过去半年，其已经快速完成了3笔NewCo交易，潜在总金额11.4亿美元，占其总营收的比例高达95%。而能有如此表现，这与其战略选择不无关系：通过快速临床推进建立数据壁垒，以灵活授权交易获取生存资源，在风险可控的前提下探索国际化和平台化转型。03保持理性，切忌将BD当做“救命稻草”不少行业人士推测，经过这两年汹涌的海外BD浪潮之后，未来几年国产创新药“退货”事件会愈发增多。这并非危言耸听，但这也并不是什么新鲜事，因为在欧美成熟市场，创新药交易的变换更迭早已习以为常。据Cotellis数据库统计，FDA批准的新药中，80%的新药都经过一次或一次以上的交易。这也就是说，“被退货”其实才是大概率事件，这与创新药“九死一生”的定律十分契合。对此，某资深投资人谈道，“BD本身就像在‘赌石’，尤其是当前越来越多的交易开始聚焦在早期甚至超早期管线，这一特性会体现地更为明显。毕竟早期分子面临的变数非常多，一旦有任何风吹草动都有可能立马终止，即便是像辉瑞这类头部MNC，其临床成功率也不到5%。”因此，在当前一片热闹之中，我们更需要理性看待BD这一事件的本质。 图6.中国创新药融资总金额与License-out交易总金额对比（数据来源：医药魔方）一方面，在退出与生存压力并重的市场环境之下，BD的确可以解燃眉之急，甚至是帮助一部分国内药企逆天改命。近一两年，这样的成功案例比比皆是，数据刚好也可以验证这一点，据华泰研究报告显示，2024年1-11月我国创新药BD的首付款高达62.73亿美元，比企业直接融资金额的39.77亿美元多出近一倍，BD显然已经成为国产创新药最重要的现金流来源。但在另一方面，也需要认识到，能够被BD，并不意味着完美结局，因为其不仅要面临被抄底的境遇，同时还要承受与MNC交易带来的巨大对赌压力。事实上，在无比考验长期主义的创新药领域，比起license out刚开始市场反应的急不可待的欣喜，随后的困难与挑战反倒更值得警惕，尤其是在“中美关税战”愈演愈烈的当下，海外交易的不确定性会更强，相应地，交易失败的概率也会更大。所以，BD应该是一种权衡利弊后的选择，而不是一次“病急乱投医”的尝试。下一步，对于国产创新药来说，想要成功出海，一定是需要新的东西来证明自己，比如领先全球的研发进度，或者对标全球更优的临床数据，再或者大幅领先的全球销售额等，而这实际上就是创新药亘古不变的市场逻辑，即过硬的临床数据以及巨大的商业化前景。只有这样，即使有一天被退货，也有“再嫁”MNC的机会和底气。* 参考资料：1.《中国ADC的泡沫正在破裂》——医曜；2.《中国创新药License-out“集体”被退回，行业开始最后清算？》——MedTrend医趋势；3.《假的中国创新药退货潮》——瞪羚社。*封面图片来源：123rf如果您认同文章中的观点、信息，或想进一步讨论，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台

12月16日，默沙东在官网发布公告，经评估后，决定停止TIGIT单抗vibostolimab、LAG-3单抗favezelimab两个项目的开发。原先的开发计划里，两种药物都是与K药联合开展的三期临床试验。 TIGIT、LAG-3是全球生物药开发里，继PD-1后极为热门的免疫靶点，被很多药企寄予厚望。罗氏、默沙东、百时美施贵宝、阿斯利康等跨国药企都曾布局TIGIT抗体，信达、君实、百济神州等国内药企也在TIGIT抗体上面前仆后继地投入，结果大多不遂人愿。 最让人吃惊的还是默沙东的失败。去年3月，默沙东的K药联合TIGIT单抗用于转移性非小细胞肺癌的临床二期失败，联合方案反倒被标准治疗撂倒，治疗效果还不如化疗组。同年12月，默沙东终止了这项临床研究。 此次，根据独立数据监测委员会的建议，默沙东终止了两项用于非小细胞肺癌的三期临床试验。考虑到目前所有到三期的临床数据，如KeyVibe-003、KeyVibe-007试验的疗效结果，默沙东决定终止vibostolimab的开发计划。 就在不久前的11月，罗氏再次宣布PD-L1（Atezolizumab）联合TIGIT单抗tiragolumab，用于非小细胞肺癌患者的三期临床没有达到总生存率的主要终点。 至此，TIGIT单抗可以说是全面败退。 昔日的PD-(L)1联用之星 全球范围内，罗氏和默沙东是最积极开发TIGIT单抗的，已经坚持开发了八九年，双方竞速多年。 从开发思路上，TIGIT单药效果不佳，现在还在开发的药企基本都是PD-(L)1和TIGIT联用。这些药企的一个明显特征是：只要有PD-(L)1的，就会做TIGIT抗体。 这个思路始于罗氏的成功经验。2020年，罗氏在ASCO上公布PD-L1和TIGIT单抗联用的2期数据，用于非小细胞肺癌的治疗。相比PD-L1和单药组，PD-L1+TIGIT单抗治疗组获得了翻倍的ORR改善，PD-L1高表达患者群中表现还要更突出。 随后，TIGIT热度迅速蹿升。阿斯利康、百时美施贵宝、GSK多家跨国药企重金快速引入产品切进赛道。 国内药企也因此获益，百济神州、君实生物先后完成对外授权。2021年12月，百济神州和诺华达成合作，授予其TIGIT抗体欧司珀利单抗在美国、加拿大、欧盟、英国、日本等多个国家地区的商业化权益。交易价值包含3亿美元的首付款、6亿或7亿美元的额外付款，以及18.95亿美元的里程碑付款及销售分红。2022年1月，君实生物以3500万美元、里程碑最高2.55亿美元将TIGIT单抗授权给了Coherus。 TIGIT单抗+K药，是这一开发赛道里标杆性的存在，默沙东最主要开发的适应症就是非小细胞肺癌。经过多年经营，默沙东已经培育出了K药这一个药王，还在不断开发与各种药物联用方案以拓展上限。新明星靶点与老药王联手，是默沙东想要成就的方向。 国内，百济神州也高调看好TIGIT靶点，创始人王晓东曾表示：公司研发管线里，自己最期待的就是TIGIT单抗。 曾经的希冀都落了空。2023年7月，诺华退回了百济神州的TIGIT抗体欧司珀利单抗部分海外国家权益。今年1月，君实生物宣布Coherus终止了关于TIGIT单抗（JS006）合作。 TIGIT前景晦暗 国内TIGIT单抗接连被“退货”是有原因的，毕竟，已经有好几家代表性大药企在TIGIT上接二连三地告败。 2022年，罗氏先后宣布两项TIGIT+PD-L1联用的临床研究失败的消息，且都是三期临床未达到PFS的终点。 2023年2月，百时美施贵宝决定终止TIGIT单抗（BMS-986207）的II期临床试验。临床采用了O药+Y药+TIGIT的联合方案，但最终失败。百时美施贵宝首席医学官Samit Hirawat曾透露，他们在联合用药时观察到了毒性。出于安全考虑，百时美施贵宝决定终止这项试验。 在几个月后的研发日活动上，百时美施贵宝宣布放弃自研的TIGIT单抗的开发。这时候，还可以姑且算作是百时美施贵宝差异化布局的策略。因为当时百时美施贵宝还有一个从Agenus引入的TIGIT/CD96的双抗。但今年8月，百时美施贵宝将这一双抗也退回了。 去年3月，默沙东公布了其PD-1和TIGIT联用，同样用于非小细胞肺癌的临床结果。其2期临床结果显示，PD-1+TIGIT双药出击，效果甚至不如多西他赛单药的效果，中位PFS仅2.7个月，对照组则是3.2个月。 今年5月，因为免疫副作用，默沙东停止了K药+TIGIT联用辅助治疗黑色素瘤的三期临床。8月，默沙东再次终止了K药+TIGIT用于一线治疗小细胞肺癌的三期临床。数据显示，临床的总生存期（OS）的主要终点符合预先设定的无效标准。此外，与对照组相比，联用方案的不良事件发生率更高。 跨国药企节节挫败，给业界TIGIT抗体开发带来很大负面影响。 今年1月，君实生物TIGIT单抗被退货，彼时君实生物还称：Coherus同意继续支持JS006单药或和PD-1联用的1期临床中患者的相关工作。现在看来，TIGIT单抗已经不会再推进了。健识局关注到，不止君实，百济神州、信达生物核心推进的临床管线里，都已经没有了TIGIT单抗的身影。从已披露的临床管线看，国内还有百奥泰、康方生物、先声药业、泽璟制药、步长制药等进行TIGIT抗体的开发，包含单双抗多个路线，不过大部分都在临床早期。 TIGIT的未来，已然是乌云笼罩。 随着默沙东的退出，现在只剩罗氏还有TIGIT管线在临床三期。今年1月，罗氏TIGIT抗体联合疗法用于一线治疗食管鳞状细胞癌的一项临床3期试验获得积极结果。试验达到双主要终点，PD-L1+TIGIT+化疗方案可显著改善患者的无进展生存期与总生存期。肝癌的临床也在推进中。罗氏的成败，近乎决定着TIGIT能否成药，也将影响其他生物药企对TIGIT抗体的开发策略。 撰稿丨杨曦霞 编辑丨江芸 贾亭 运营｜廿十三 插图｜视觉中国 声明：健识局原创内容，未经许可请勿转载 礼来又拉了信达一把30多亿，不到3年就不够花了，创新药企赴港二次上市新事 | 中国医药被告，涉案5.1亿元