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声明：因水平有限，错误不可避免，或有些信息非最及时，欢迎留言指出。本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及）;本文不构成任何投资建议。3月初，核欣医药宣布完成超亿元A轮融资。从这样一条融资新闻，我们仿佛看到近几年核药领域兴起的一个缩影。2020年前后，核欣、晶核、诺宇、药明博锐、辐联等一批新兴企业成立；投融资活跃，2022年到2023年间，多家领域内新公司完成超亿元的融资,最高A轮融资近3亿人民币；政策利好，CDE已经发布了一系列从诊断到治疗的政策。这些都在预示着核药领域逐步回暖，核素偶联药物（RDC）作为相对新的概念，更是成为核药发展中的一大热门。一众新兴企业多在RDC和诊疗一体的新趋势下布局与竞赛。核药放射性的特点，让其具有较高的开发壁垒，整个领域也被视作有很多发掘空间的蓝海。一切刚开始，一切又正在发生。在越来越卷的新药开发中，核药扮演什么样的角色，拥有怎样的潜力，面对怎样的挑战。这都是我们观察以及走访企业时想要了解的重点。寻找最佳配体/Linker核素靶向的概念最早可以追溯到131-碘的应用，碘进入人体后一般只会进入甲状腺，因此利用131-碘的靶向性，可治疗一些甲状腺疾病。这一理念的进阶版正是现在RDC产品开发的思路，即用特定的靶向集团把不同核素带到特定的位点，发挥诊断或者治疗的作用。随着技术的发展，各类偶联概念近年来大热，尤其是诺华两款治疗型核素偶联药物上市，RDC的开发再次火了起来。靶向性在创新药物开发中的重要性不言而喻，这可以解释，为什么新兴的核药企业大多都集中在开发RDC类产品。实际上，放射性治疗药物的开发有条清晰的基本逻辑——让其在肿瘤中摄取高，而不要进入人体其他部位。这个目标转化到RDC的实际开发中时，意味着寻找合适的配体以及Linker，这对于核药企业来说，是有待解决的核心问题，目前来看也是主要的挑战。小分子、多肽、抗体都可以成为核素偶联的配体。诺华已上市的两款产品采用的靶向基团均是多肽。不同靶向基团性质有所区别，无论企业如何选择，都可能要面临并解决不同的问题。目前来看并没有最优解。智核生物创始人须涛告诉药融圈，多肽的优缺点都很明确，优点在于肿瘤穿透能力特别强，半衰期非常短，所以血液毒性比较低；缺点是有一些肾脏毒性，且不大容易获得高亲和力、高内吞的多肽。而抗体虽然结合能力更好，更容易获得高亲和力的分子，但抗体较大的分子量会导致成药后肿瘤穿透能力差以及血液毒性等一系列问题。业界追求越来越小的分子，同时希望亲和力或者说结合能力越来越强。““这是一个悖论，一般来讲大分子有更好的亲和力，但是我们不想要大分子量的配体，因为这类分子在血液中滞留的时间长，容易带来损伤。我们必须要找到一种分子量小且亲和力强的配体，或者通过一些其他的技术来规避掉这些问题。所以核素偶联药物比ADC稍微难开发一点。”须涛说。在同一目标下，企业衍生出不同的策略。根据公开信息，智核专注在纳米抗体，因为纳米抗体分子量较小，保持了抗体较高的结合能力。药明博锐和诺宇等企业采用多种不同配体类型，囊括了多肽、小分子、抗体。辐联的关注点在单域抗体、多肽以及Linker方面的开发，同样关注Linker的还有晶核，其开发了J-linker平台。不仅仅是配体选择，在诺宇首席技术官伍维思看来，RDC开发的难点之一还涉及所谓“匹配”。他表示，由于不同的靶向基团在血液中的药代特性不同，最后核药聚集到靶点上所需的时间也会不一样，所以中间有一系列核药各组成的匹配问题。比如，对于抗体偶联核药，因抗体一般在血液中半衰期较长，相应核药聚集到肿瘤靶点上所需的时间也较长，加载的核素必须和抗体聚集的时间匹配：如果抗体半衰期大于24小时，而加载的核素半衰期只有几小时的话，核素会在到达肿瘤靶点前就衰变了，结果导致相应核药最终在肿瘤上摄取不高，大部分放射性则聚集到一些非靶向的器官中。另外，Linker的物理化学性质（包括其亲脂/水性），以及螯合剂本身对核素螯合能力的强弱都会影响相应核药的体内生物活性，因此也需要关注。诊疗一体重在回归产品开发的核心偶联赋予的靶向性是核药复兴的一大因素，另一非常吸引人的概念在于诊疗一体。诊疗一体指的是同一结构加载不同的同位素，可用于诊断，可用于治疗，因为在同一结构下，诊断与治疗都具有同一的指向性，利用分子影像技术也可以实现诊治的可视化。实际上，诊疗一体也是目前新兴核药企业均有所关注和布局的方向。大部分企业都是同步开发诊疗一体的核药产品。伍维思表示，诊疗一体是三部曲的整体统一。首先是“see what you treat”，即靶向基团连接诊断核素进入人体，利用分子影像的方式监测诊断试剂及其靶点结合的位置，这也就意味着看见其靶向（需要治疗）的肿瘤位置。同一靶向核药结构加载治疗核素后，相应治疗核药还会结合到诊断试剂结合的相同肿瘤靶点上，从而对其产生治疗效果，这第二步叫 “treat what you see”。待到完成治疗程序后，再用相应的靶向诊断试剂来监测治疗核素是否发挥作用，达到减少、甚至完全消除病灶的效果，这第三步是“see what you have treated”。听起来，诊疗合一是精准医疗一个理想的模板。但如何从理想转化到现实？对这一问题，两位受访者所谈到的，依然回到了产品开发的核心问题上。“从开发的角度，其实核心是一样的。”须涛表示，诊断所用的核素剂量低，放射性非常低，毒性问题很小，治疗所用放射性核素的剂量高很多，所以开发诊断产品比治疗用产品简单很多。虽然放射性药物可以用作诊断，但未必换一个治疗性的同位素就能用于治疗，所以还是要先解决治疗产品的开发问题。伍维思谈到了更具体的问题，他看到的依然是核药开发的基本目标。“要达到‘see what you treat’，需要‘see exactly’，明确诊断的效果意味着需诊断试剂更多地聚集在肿瘤上，更少地聚集在其他非靶向器官，也即有更高的特异性。这样也能保证加载治疗核素后，相应治疗核药更多地去到肿瘤靶点，最终才能达成更优的治疗效果。所以，诊疗合一化核药研发中的挑战，依然是达成较高的肿瘤靶向性、同时尽可能降低非靶向器官的摄取，二者缺一不可。”成功的Pluvicto与适应症选择2018年，诺华的Lutathera(lutetium Lu 177 dotatate)获FDA批准上市，用于治疗生长抑素受体阳性的胃肠道胰腺神经内分泌肿瘤（GEP-NETs），2022年3月，诺华第二款治疗型核药Pluvicto（177Lu-PSMA-617）获批，用于治疗PSMA阳性、经治疗进展的前列腺癌，同时批准Locametz作为Pluvicto的诊断试剂。这两个药物的上市可以说是核药领域一个重要的里程碑，开启了新一轮热度。Lutathera与Pluvicto均是诺华收购得来。2017年，诺华以39 亿美元收购Advanced Accelerator Applications，获得Lutathera。2018年，诺华以21亿美元收购Endocyte，获得Pluvicto。Pluvicto的成功，一方面得益于选择的靶点PSMA是前列腺癌治疗中较为成熟的靶点，一方面得益于恰好发现天然高亲和、高内吞的多肽前体，经过一系列改造和优化，获得更好成药性。这解释了为何核药会首先从这两个适应症上取得突破。而据药融圈观察，中国已公布管线的新兴核药企业很多从靶向PSMA的前列腺癌切入，诺宇、先通、远大、晶核等企业均有这方面布局，其中，远大针对前列腺癌的诊断产品TLX591-CDx的已于2022年10月获NMPA批准临床，远大通过与Telix Pharmaceuticals合作，获得一系列核药的授权，TLX591-CDx在美国和澳大利亚等地已经上市，此次在中国开展的是临床桥接研究；先通的[177Lu]Lu-XT033于2022年12月获准临床，诺宇在研的NY108也预计在2023年进入IND阶段。国内核药企业也有针对GEP-NETs的布局，恒瑞医药的镥[177Lu]氧奥曲肽注射液在今年1月获准临床；远大的ITM-11今年2月获准临床。这也很好理解，因为核药开发壁垒较高，企业更多倾向于从已经获得验证的方向入手。在各个药物开发领域几乎都遵循同样的路径，更易获得成果的适应症方向先行布局，走通之后再向外逐步扩展。当然，对于每一个药物开发领域，我们都会关注其应用的范围，因为应用范围关乎实际的临床需求，且往往决定了市场规模，是企业、投资人长期投入布局的信心基础之一。核药领域也是如此。在须涛看来，跟普通药物一样，核药在适应症选择上并没有太大限制。他表示，早期核药更多用于疾病的显像及诊断方面，较早获批的氟-18脱氧葡萄糖，就是利用恶性肿瘤细胞摄取葡萄糖较高的原理，广泛用于肿瘤良恶性及分期的诊断。诊断方面，还有用于心肌显象的锝[99mTc]甲氧异腈注射液，用于检测幽门螺旋杆菌的尿素[14C]胶囊，用于中枢神经系统（CNS）疾病诊断的Aβ淀粉样蛋白、Tau蛋白示踪剂。在显像诊断这方面，应用领域比较全面，未来肯定呈现百花齐放的格局。在治疗方面，最早有碘[I131]化钠特异性治疗甲状腺癌，Y90微球治疗肝癌，近年来两款Lu177核药的上市分别针对神经内分泌肿瘤和前列腺癌的治疗，展现出了更加创新的机理。未来可能有更多肿瘤层面的产品开发，如肾细胞癌、胶质母细胞瘤已经被部分企业提上产品管线。另外，也有企业在开发自身免疫相关的治疗产品。不过由于核药研发投入不低，最大的临床应用场景还会集中在市场规模较大的肿瘤。“而这一切的前提是放射性药物开发达到一定标准，开发出好的产品才有更为广阔的选择空间。”对于核药是不是适用于所有肿瘤，伍维思则保持一点谨慎。“无论受试者还是医生，很可能对核药的放射性有所顾虑。放射性引入体内在排出之前总还是会对身体产生一些伤害，所以理论上讲，如果某类肿瘤可以直接手术切除、或者有其他治疗药物/方法可用的话，肿瘤科的医生未必会选用放射性核药来治疗。相反，如果缺乏较好的诊断和治疗方式，选用诊疗合一化的核药可以使得整个治疗变得相对可视化。安全性问题要得到充分重视，理性选择临床上比较需求的方向来进行核药研发则是比较关键的。”从诺宇和智核开发产品管线的策略来看，早期的布局和拓展主要还是针对目前没有很好治疗方案、或者其他药物使用后耐药的肿瘤领域。这或许部分预示着领域未来的一大发展方向。最初的核素，最后的配送放射性核药一直被视作相对高壁垒的药物研发领域，其挑战不仅仅在药物本身的开发上，放射性的特性让核药开发从上游到下游各个环节都有不少挑战。其中，放射性核素的生产是最大的挑战之一。据伍维思介绍，除了部分核素可以通过回旋加速器生产，相当部分的核素需要采用发生器来生产。在中国，核领域重磅的参与者是军工方面，医用核素的发展在现阶段还是受到一定的限制。相对来说，可以商业化提供核素的单位，特别是新兴的医用核素公司，现阶段还是比较有限，因此，很多核素依托于从国外进口。虽然医用核素进口的途径并非那么困难重重，但还是成为核药领域发展中一个“卡脖子”的问题，稳定的医用核素来源在近几年内还是急需解决的问题。须涛也认可核素生产挑战很大，但他看到一些积极的苗头。几周前，他曾走访四川，了解到中广核、中核，原子能院等相关部门，已经在研发或者生产医用同位素。随着国家逐步发布一些支持的政策，四川、浙江及烟台等地也出台了有关医用同位素生产的规划。这些政策在落地，在转变成现实。国家利好的政策和同位素国产化的可能性被投资人看到，这是促成核药迅速发展的原因之一。他表示，目前行业内使用较多的治疗性同位素为Lu177，绝大部分Lu177通过反应堆辐照的方式生产，技术难度并不算大，目前国内已有反应堆可以生产供应，预计大部分企业依靠进口Lu177的问题在未来三五年内就可以得到解决。对于一些新型同位素比如AC225，目前在国内国外都比较短缺，但是我们看到国内已经有人在想办法解决这一问题，但可能相较Lu177，还要多花一点时间。核素的生产是核药开发的前端问题，产业链的下游，核药本身的生产以及后续的配送显然也是高壁垒中的重要一环。在已上市的Pluvicto中已有所体现。近日，诺华宣布因为Pluvicto产能供应问题，暂停接收新患者。核药供应在国内和国外都有不小的挑战，事关生产也有关配送。Pluvicto的案例中，Lu177的半衰期为6.7天，Pluvicto本身的保质期在5天左右，生产到运输过程中，任何不确定性都可能带来断供的风险。诺华公布的原因是前期过低估计市场需求，把核药生产集中在少数几个工厂中进行，产能固定，超出负荷，供应就难以匹配需求。目前，诺华也在计划建立新的生产基地，其中在Millburn的生产基地已经向FDA递交完整申报资料，根据FDA审核进度，预计到今年夏天可以开始供应Pluvicto。年底前还计划在Indianapolis建立一个新的生产基地。相比其他药物，核药也面临更加严格的监管。对于核药研发及生产场地（核药房）建设要求的严格，须涛深有体会。智核生物去年在苏州建立了一座获得乙级资质的核药房，据须涛介绍，乙级资质的获取前后耗费了一年半的时间，因为要求很高：建筑独栋、不能临水源、周边不能有居民、设计和审批上也都有一些规范。目前乙级资质的核药房已经可以满足公司研发及部分生产，但是后期治疗性药物上市获批后，大规模的商业化生产需要甲级资质的核药房，而甲级资质要求只会更高。据了解，目前全国可能只有四川和浙江两地有能达到甲级要求的放射性药物生产场地。不过，须涛认为，由于治疗性元素Lu177有着较长的半衰期，早期一两个甲级资质的核药房就可以满足全国范围内临床和配送的需求，为治疗性核药带来迅速的放量。小结GEP-NETs是相对小众的瘤种，但Lutathera上市后销售增长不差，2018年其销售额为1.67亿美元，到2022年已经达到4.71亿美元。Pluvicto上市之初，诺华预估其最高年销售额可达20亿美元，2022年销售额达2.71亿美元。从两个产品的表现，核药显示出足以吸引玩家入局的市场潜力和增长空间。核药开发的高壁垒依然存在，国内国外都面临包括研发、核素来源、生产、配送等等环节的挑战，尝试解决这些问题是未来发展的主旋律。在中国，核药研发目前还在相对早期阶段，更重要的或许是走通第一步，推动产品的上市。END 官方建群啦！生物药大时代组建了抗体药、疫苗、核酸药物等多个相关领域的实名制微信交流群，扫描下方二维码即可入群！

布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton’s tyrosinekinase，BTK）在肿瘤发生、发展中起着关键作用，对白血病等各种B细胞恶性肿瘤细胞的生存至关重要。1952年，美国儿科医生Ogdon Bruton首次发现，BTK在一种遗传性免疫缺陷疾病X连锁无丙种球蛋白血症患者中表达异常，与患者反复出现细菌感染有关。BTK的小分子抑制剂在临床试验中显示有优异的抗肿瘤活性，引起人们极大的关注。2013年11月13日，FDA加速批准Pharmacyclics公司伊布替尼（Ibrutinib）用于套细胞淋巴瘤的治疗，这是第一个被批准的BTK类药物。近几年，伊布替尼年销售额进入全球畅销药物前十，是一款十分重要的小分子药物。Fierce Pharma发布的2021年全球销售前十数据来源：《The top 20 drugs by worldwide sales in 2021》伊布替尼药物概述基本信息数据来源：药智咨询整理药效学/药动学作用靶点：作为细胞生理活动中的重要蛋白，BTK参与B细胞成熟/生存信号通路的调控，该信号通路在恶性B细胞中被过度表达。伊布替尼能够以强力共价键的形式与BTK相契合，从而抑制细胞生存信号的过度表达，最终抑制肿瘤生长和转移。吸收和生物利用度：口服给药后伊布替尼被吸收的中位达峰时间(Tmax)为1至2小时，伊布替尼暴露随剂量增加达到840mg。在560 mg的患者中观察的稳态曲线下面积(AUC)的均数±标准差(mean ± SD)为953±705ng•h/mL，随食物给予伊布替尼后，比过夜空腹给药增加暴露约2倍。代谢：代谢是伊布替尼消除的主要途径。它主要被细胞色素P450、CYP3A代谢为几个代谢物，另外在较小程度上被CYP2D6代谢。活性代谢物PCI-45227是一个二氢二醇代谢物，对BTK的抑制活性比伊布替尼低约15倍。在稳态时对PCI-45227平均代谢物与母体的比值范围为1至2.8。排泄：表观清除率(CL/F)约为1000 L/h。伊布替尼的半衰期为4至6小时。伊布替尼主要地以代谢物形式过粪消除。健康受试者单次口服给予放射性标记[14C]-伊布替尼后，约90%放射性在168小时内排泄，大多数(80%)在粪中排泄，小于10%的在尿中排泄。未变化的伊布替尼在粪中约占排泄放射性产物1%，但尿中没有，剩余剂量均为代谢物。临床应用目前伊布替尼在美国已获得7个适应症，远远多于国家，其次是在日本和韩国，各批准4个适应症，目前国内批准的适应症为3个。伊布替尼全球适应症获批情况数据来源：药智数据，药智咨询整理上市在研情况伊布替尼上市情况伊布替尼最早于2013年11月13日首次在美国上市，2017年08月24日在中国获批上市。目前，在全球范围内已获得上市许可且活性成分中含有伊布替尼的药物已超过9个国家或地区，共涉及2种剂型。其中美国上市的产品和企业最多，共有20个药物上市批准信息。在全球上市的国家和地区中，中国、日本、韩国目前只有胶囊剂上市，其余上市区域均有片剂和胶囊剂两种剂型。全球主要国家/地区伊布替尼上市情况数据来源：药智数据，药智咨询整理BTK抑制剂全球在研情况目前BTK抑制剂在全球范围内都是研究的热点，大量BTK相关药物，目前处于各研发阶段。通过药智数据库统计BTK相关药物全球研发情况如下，目前大量药物处于临床前研发阶段，药物有44个。处于临床中的药物占比也非常大。目前全球范围内已上市的BTK药物有5个，分别为：奥布替尼、伊布替尼、泽布替尼、盐酸泰卢替尼、阿卡卢替尼。各BTK抑制剂全球研发最高进展数据来源：药智数据，药智咨询整理BTK抑制剂中国在研情况根据CDE等信息统计，国内的大多数BTK相关药物处于临床试验阶段，其中临床Ⅰ期有8个药物、Ⅱ期和Ⅲ期各有5个药物。已经成功上市的BTK相关药物有3个，分别为: 伊布替尼、奥布替尼、泽布替尼。各BTK抑制剂中国研发最高进展数据来源：药智数据，药智咨询整理市场情况目前全球范围内BTK抑制剂的市场处于增长状态，在BTK抑制剂上市初期2016年之前，BTK抑制剂的年销售额处于高速增长状态，2016年年销售额为30.83亿美元，增长率为113.7%。之后增速快速降低，2021年年销售额为112.67亿美元，同比增长仅为12.6%。总体来说，2016-2021年， BTK抑制剂的年复合增长率为29.6%，市场增速较高。在BTK抑制剂中，伊布替尼占据绝对主导地位，2021年销售额中，伊布替尼占比为87%。2016-2021年BTK抑制剂全球销售情况数据来源：企业年报，药智咨询整理2021年各BTK抑制剂市场占比数据来源：企业年报，药智咨询整理自伊布替尼上市以来，艾伯维拥有其约55%的市场份额，强生拥有其约45%的市场份额。整个市场销售额一直处于快速增长状态，2020年市场销售额达94亿美元，之后市场增速停滞，2021年市场销售额为98亿美元，同比增长仅为4.3%，为近上市以来最低增速。虽然BTK抑制剂有非常多的适应症，市场广阔，但随着BTK同类药物逐渐增多，并且伊布替尼的专利将在2026年12月28日到期，预计今后伊布替尼的市场低速增长状态。2016-2021年伊布替尼全球销售情况数据来源：企业年报，药智咨询整理总   结伊布替尼作为第一个布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）不可逆抑制剂，在很多肿瘤中都有非常好的疗效，自上市以来，一直有非常亮眼的市场表现，这带动了全球企业在BTK抑制剂的研发。目前伊布替尼占据了BTK抑制剂的绝大部分市场份额，但是随着越来越多的相关药物上市，其市场份额将可能会逐渐被压缩。来源 | 药智数据（药智网授权转载）撰稿 | 药智咨询责任编辑 | 惜  姌声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。媒体合作 | 17316793441（微信号：18323856316）转载授权 | 18523380183（同微信）发现“分享”和“赞”了吗，戳我看看吧