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项与 A plasmid encoding a rabies virus glycoprotein tag & lysosome-associated membrane glycoprotein 2 fusion protein gene and a mutant huntingtin small interfering RNA 相关的临床试验An Open-Label, Dose Escalation Early Phase 1 Study of ER2001 Intravenous Injection in Adults With Early Manifest Huntington's Disease
This is an open label, dose escalation clinic trial of ER2001 intravenous injection to evaluate safety, tolerability and pharmacokinetics of ascending single and multiple doses of intravenously administered ER2001 in patients with early manifest Huntington's Disease. Furthermore, pharmacodynamics in particular target engagement, and early clinical signs of efficacy will be assessed. This study will evaluate increasing doses of ER2001 in sequential cohorts. ER2001 was escalated over 4 dose levels . The planned duration of this treatment is 14 weeks.
100 项与 A plasmid encoding a rabies virus glycoprotein tag & lysosome-associated membrane glycoprotein 2 fusion protein gene and a mutant huntingtin small interfering RNA 相关的临床结果
100 项与 A plasmid encoding a rabies virus glycoprotein tag & lysosome-associated membrane glycoprotein 2 fusion protein gene and a mutant huntingtin small interfering RNA 相关的转化医学
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项与 A plasmid encoding a rabies virus glycoprotein tag & lysosome-associated membrane glycoprotein 2 fusion protein gene and a mutant huntingtin small interfering RNA 相关的新闻(医药)「 本文共:16条资讯,阅读时长约:3分钟 」今日头条欧康维视干眼症新药II期临床积极。欧康维视创新药OT-202治疗干眼症的II期临床达到了主要临床终点。与安慰剂相比,OT-202治疗第56天时,患者达到角膜染色评分较基线改善的比例更多,具有统计学显著性差异,且药物的安全性和耐受性良好。欧康维视计划近期启动OT-202的III期临床试验。OT-202是一款脾酪氨酸激酶(Syk)与血管内皮生长因子受体-2双靶点抑制剂。国内药讯1.嘉和引进肿瘤抑制剂报新NDA。嘉和生物与G1 Therapeutics开发的CDK4/6抑制剂盐酸来罗西利片(lerociclib,GB491)的新适应症上市申请获CDE受理,联合来曲唑用于一线治疗激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)阴性(HR+/HER2-)晚期乳腺癌患者。去年3月,国家药监局已受理该产品的中国首个上市申请,与氟维司群联用治疗既往接受内分泌治疗后疾病进展的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌。2.壹瑞中美双报皮肤病新药上Ⅱ期临床。壹瑞药业自主开发的小分子Kv1.3抑制剂YR001在Clinicaltrials.gov网站上注册一项IIa期临床,计划在美国评估治疗轻中度特应性皮炎(AD)的安全性、耐受性、药代动力学和有效性。去年年底,该新药也在国内获批进入临床开发。壹瑞医药计划将其开发为轻中度AD患者(包括儿童和婴幼儿)的一线治疗用药。3.星锐RSV疫苗获批IND。星锐医药呼吸道合胞病毒(RSV)mRNA疫苗STR-V003获FDA批准开展Ⅰ期临床,评估用于健康成年受试者和老年受试者的安全性和免疫原性。STR-V003是星锐医药自主知识产权的脂质纳米颗粒 (LNP)及preF mRNA组成,并且在自建cGMP车间完成中试生产。在临床前研究中,该疫苗已显示出同时对RSV A型及B型病毒毒株的免疫反应及保护作用。4.艾力斯选择性肿瘤抑制剂获批IND。艾力斯医药1类化药“注射用AST2169脂质体”获国家药监局批准开展Ⅰ期临床,拟评估用于治疗携带KRAS G12D突变的晚期实体瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学及初步疗效。AST2169是一款KRAS G12D选择性抑制剂。KRAS G12D是KRAS突变中主要的突变亚型,主要发生在胰腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌,目前尚未有相关的靶向治疗获批上市。5.神州细胞血液瘤双抗获批IND。神州细胞1类生物药SCTB35注射液获国家药监局批准Ⅰ期临床,旨在评估SCTB35用于复发/难治性CD20阳性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者中的安全性与有效性。SCTB35是一款CD20/CD3双抗,可通过介导T细胞与肿瘤细胞的结合形成免疫突触,实现有效的T细胞激活及肿瘤细胞杀伤。2022年8月,该公司已有一款CD20单抗瑞帕妥单抗(ripertamab,SCT400)获CDE批准上市。6.艾码中美双报亨廷顿病新药报IND。艾码生物基于体内自组装外泌体递送(IVSAED)技术开发的的1类创新药“ER2001注射液”的IND申请获CDE受理。去年5月,该新药已被FDA授予用于治疗亨廷顿舞蹈症(HD)的孤儿药资格。ER2001利用自身器官组织作为生物反应器,在体内被“加工”成为活性形式的siRNA,并组装进入CNS靶向的内源外泌体中,以降解其中突变亨廷顿蛋白(mHTT)的mRNA来达到治疗目的。国际药讯1.Ionis公司NASH新药Ⅱ期临床积极。Ionis公司反义寡核苷酸(ASO)疗法ION224治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)的Ⅱ期临床达到了主要终点和关键次要终点。ION224(120mg、90mg)治疗能够显著改善患者的肝脏组织学指标,患者实现非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)活动评分(NAS)至少降低2分,且具有统计显著性;有更多患者实现MASH缓解且未出现纤维化恶化。此外,ION224耐受性良好。2.默沙东/Moderna肿瘤疫苗启动新临床。默沙东与Moderna公司开发的肿瘤新抗原疫苗mRNA-4157(V940)在ClinicalTrials.gov上注册了一项Ⅱ/Ⅲ期临床,拟评估mRNA-4157联合PD-1抑制剂Keytruda治疗可切除的局部晚期皮肤鳞状细胞癌患者的疗效和安全性。在IIb期KEYNOTE-942/mRNA-4157-P201研究中,mRNA-4157联合Keytruda辅助治疗能显著改善完全切除的高危黑色素瘤(III/IV期)患者的无复发生存期(RFS),使复发或死亡风险降低49%。3.Silence公司降血脂疗法Ⅱ期临床积极。Silence公司RNAi疗法zerlasiran用于治疗基线脂蛋白(a)-Lp(a)水平>125 nmol/L、且有高风险发生动脉粥样硬化心血管疾病(ASCVD)受试者的Ⅱ期临床ALPACAR-360达到了主要终点。zerlasiran旨在通过靶向降解LPA基因转录的mRNA来降低Lp(a)的产生。36周数据显示,接受两种剂量zerlasiran治疗的受试者的中位Lp(a)水平降低≥90%。研究期间,未发现新的安全性问题。4.武田自免病单抗Ⅱ期临床积极。武田CD38单抗mezagitamab(TAK-079)治疗持续性或慢性原发免疫性血小板减少症(ITP)患者的Ⅱ期临床TAK-079-1004结果积极。中期分析显示,mezagitamab能剂量依赖性地提高患者血小板计数,三个队列中患者的血小板应答率均较安慰剂组更高;且药物安全性和耐受性良好。武田计划尽快启动国际Ⅲ期试验。5.诺华超8亿美元收购IFM子公司。诺华行使选择权,将通过收购IFM Therapeutics子公司IFM Due,以获得双方合作开发的抑制cGAS/STING信号通路的创新免疫组合的全部权利,应用于多种严重炎症和自身免疫疾病。根据双方于2019年达成的合作协议,IFM将获得9000万美元的预付款和可能高达7.45亿美元的里程碑潜在款项,项目总金额高达8.35亿美元。6.Allogene公司入局CAR-T赛道。新型同种异体CAR-T药物公司Allogene与张锋博士联合创建的Arbor公司达成了一项非独家合作许可协议。Allogene公司将在其下一代AlloCAR-T平台中使用Arbor专有的CRISPR基因编辑技术来开发自身免疫疾病疗法。Allogene公司基于其AlloCAR-T平台开发的首款CAR-T疗法ALLO-329是一种CD19/CD70靶向疗法,预计将在2025年初进入Ⅰ期临床,开发用于治疗系统性红斑狼疮(SLE)。医药热点1.阿尔茨海默病可能由脑细胞脂肪堆积引起。来自美国宾夕法尼亚大学Michael Haney研究团队发表在《自然》上的一项针对阿尔茨海默病的新研究表明,阿尔茨海默病根本原因与脑细胞中脂肪滴的积聚有关。这为该疾病的治疗发展开辟了一条新途径。研究第一作者Michael Haney表示,针对这些脂肪滴的治疗可能比目前针对蛋白质的药物策略更有效。2.缪丽燕任苏州大学附一院院长。3月13日上午,苏州大学附属第一医院召开干部大会,宣布校党委关于医院干部任免的决定:缪丽燕同志任苏州大学附属第一医院院长兼苏州医学院第一临床医学院院长;免去刘济生同志兼任的苏州大学附属第一医院院长、苏州医学院第一临床医学院院长职务。公开信息显示,缪丽燕,教授,主任药师,博士生导师,兼具临床和药学背景,专业主攻方向为个体化药物治疗与新药临床研究。此前,缪丽燕任苏州大学附属第一医院副院长。3.中南大学湘雅医院开设抗衰老MDT门诊。3月12日,首个抗衰老多学科诊疗(MDT)门诊在中南大学湘雅医院开诊,可为30岁以上且无重大疾病的人群提供个性化的抗衰老方案。抗衰老MDT门诊专家团队参照国际抗衰老协会诊治标准,结合中国人的体质特点,根据个体的年龄、性别、身体状况、生活习惯等因素,坚持一人一策的原则,建立“多维度评估、会诊(完善相关检测)、生理年龄评估、抗衰老干预、追踪随访”全流程全周期的服务。评审动态 1. CDE新药受理情况(03月14日) 2. FDA新药获批情况(北美03月13日)股市资讯上个交易日 A 股医药板块 +0.04%涨幅前三 跌幅前三首药控股+20.01% 长药控股-5.01%盟科药业+12.19% 翰宇药业-4.04%迪哲医药+10.03% 新天药业-4.03%【中源协和】全资子公司武汉光谷中源药业有限公司自主研发用于治疗特发性肺纤维化的VUM02注射液临床试验首例受试者于2024年3月13日完成入组给药。【莱美药业】收到国家药品监督管理局核准签发的注射用艾司奥美拉唑钠(20mg)《药品补充申请批准通知书》。【盘龙药业】拟使用自有资金以集中竞价交易方式回购公司股份,用于实施员工持股计划或股权激励。回购股份的资金总额不低于人民币1000万元,不超过人民币2000万元。若按回购金额上限测算,预计可回购股份数量为44.44万股,占公司目前已发行总股本的比例为0.42%。若按回购金额下限测算,预计可回购股份数量为22.22万股,占公司目前已发行总股本的比例为0.21%。- The End -戳“阅读原文”,了解更多医药研发及股市资讯。
2024年3月13日,国家药监局药品审评中心(CDE)官网显示,艾码生物科技(南京)有限公司(以下简称艾码生物)申报的“ER2001注射液”,已经获得受理。根据艾码生物披露,ER2001是基于其体内自组装外泌体递送(In-Vivo Self-Assembled Exosome Delivery, IVSAED)技术平台开发的首款候选产品,被开发用于治疗亨廷顿舞蹈症(Huntington's Disease, HD)。ER2001是一款核酸药物,先是利用人体或动物体的自身器官组织作为生物反应器,在体内被 “加工”成为活性形式的siRNA,并组装进入“生物反应器”同步产生的中枢神经系统靶向的内源外泌体中,经外泌体分泌“运输”到神经元细胞,降解其中突变亨廷顿蛋白(mHTT)的mRNA,从而产生治疗效果。ER2001首先通过艾码生物的第三代核酸递送技术平台进行核酸药物的递送,将ER2001递送至机体组织和细胞;然后在细胞内被加工成“活性”siRNA后,再利用细胞产生的特定靶向内源外泌体进行治疗分子的递送。使用内源性的外泌体作为递送载体,能够具有外泌体作为药物递送载体的全部优势,包括良好的生物相容性、跨细胞和生物屏障运输,又能够避免外泌体体外生产的障碍,例如高成本、质控难度高、不稳定易降解、起效量高等。在临床前研究中,ER2001显示出积极的初步有效性,以及良好的安全性。根据报道,在给药浓度极低的情况下,ER2001也能够在体内发挥作用。值得注意的是,ER2001于2023年5月获得了美国FDA的孤儿药认证,用于治疗亨廷顿舞蹈症。小结事实上,国内已经有数家企业进行siRNA药物的临床申报,包括君实生物、正大天晴、复星医药等。不过这些siRNA药物的药品类型都属于化药,受理号也是以“CXHL”为开头。艾码生物的新型siRNA产品则是被归类为“生物制品”,这是基于其独特的作用机制决定的。不过相较于其他siRNA药物,艾码生物的ER2001作用机制更复杂和更精准。这也导致ER2001进入临床后的不可预知性更高,相较于临床前,ER2001在复杂的人体环境内能否按照预期发挥作用。参考资料:1.艾码生物《艾码生物在研管线ER2001获得FDA孤儿药资格认定》本周好文推荐如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处········
// Alnylam认为,其siRNA药物ALN-APP采用C16偶联设计与鞘内注射相结合的给药方法,对解决CNS递送问题是行之有效的,可实现siRNA在CNS组织中的广泛分布和摄取。Alnylam公司的siRNA药物ALN-APP,近期在阿尔兹海默病协会国际会议(AAIC)上再度更新积极数据。在接受研发客采访时,Alnylam透露,其中枢神经(CNS)管线除ALN-APP外,还有10款产品处于临床前开发阶段,适应症包括阿尔兹海默病、SOD-1突变肌萎缩侧索硬化(SOD1-ALS) 及亨廷顿舞蹈症等。近年FDA等监管部门传递出鼓励CNS产品研发的积极信号,被外界视为CNS药物风口将至,但该领域新药开发依然困难重重。Alnylam公布的数据不禁让人思考,RNAi技术能否为CNS药物研发创造一些低垂的果实?从目前趋势看,国内外不少企业已经进场,有的紧随Alnylam之后,有的则选择产品设计差异化。siRNA长效性成功平移至CNSALN-APP是一款靶向淀粉样前体蛋白(APP)的siRNA在研疗法,此次1期临床中期数据,特别提到ALN-APP 75mg单次给药,患者脑脊液中的可溶性APPα(sAPPα)和可溶性APPβ(sAPPβ)最大降幅分别可达84%和90%,在6个月时sAPPα平均降幅仍大于55%,sAPPβ大于65%。除此以外,接受单次鞘内注射的20位患者,都对 ALN-APP耐受性良好,仅出现轻至中度不良反应。 来源| Alnylam官网 (左右滑动查看全部)最新研究结果初步证明了siRNA产品在肝外递送的成药性。Alnylam提到,如何让siRNA顺利穿越血脑屏障,是ALN-APP研发的最大阻碍。从目前数据看,其认为ALN-APP采用C16偶联设计与鞘内注射相结合的给药方法,对解决CNS递送问题是行之有效的,可实现siRNA在CNS组织中的广泛分布和摄取。与此同时,数据表明siRNA在靶向肝外器官时,也能保持长效优势。在此前获批的siRNA肝靶向疗法中,诺华治疗高血脂症的Leqvio,维持期一年仅需用药两次。Leqvio最早即由Alnylam设计。此次Alnylam在接受研发客采访时则提到,目前ALN-APP在长效性方面观察到的结果,与肝靶向产品是类似的。ALN-APP还展示出在药效方面超越Aβ抗体的潜力。ALN-APP与抗体药的作用机制不同,其是通过抑制基因表达来减少APP产生。Alnylam提到,通过这种方式,ALN-APP可全面降低细胞内外APP蛋白水平,从而减少形成淀粉样蛋白沉积物的底物,并有望使现有沉积物自然清除。另外,ALN-APP还可减少Aβ和其他APP剪接产物,如细胞内的β-CTF,其也被认为与神经元功能障碍有关。圣诺医药创始人和CEO陆阳博士也表示,通过数据对比他认为ALN-APP公布的数据,要优于多款Aβ抗体的同期数据。圣诺医药是国内siRNA领域首家上市公司。拓展阅读圣诺医药:RNAi疗法势头不久将赶超抗体药物中美核酸干扰研发无障碍平台:苏州圣诺 | 江湖 之 RNAi系列目前ALN-APP早期开发针对早发性阿尔兹海默病这一特殊人群,但Alnylam向研发客表示,一旦时机成熟,后期开发适应症会扩展到全部阿尔兹海默病和脑淀粉样血管病患者人群,“现阶段选择早发型患者,主要因该人群疾病同质化明显,较少有其他合并症,可以更好了解ALN-APP的安全性及药理学特性。”全球玩家各怀绝技在Alnylam的回应中,其看好CNS市场隐藏的机会。弗若斯特沙利文报告也预测,2034年全球CNS药物市场规模可达1721亿美元;中国CNS药品市场同样将实现快速增长,2034年规模可达571亿美元。事实上,Alnylam并不是唯一看好siRNA在CNS领域机遇的公司。全球有不少公司已快速跟进产品布局,部分公司留意到产品技术改良的机会。在ALN-APP报告的数据中,研究者认为有相当比例不良反应由鞘内注射导致(见下图),因此,他们开展研究,优化递送、核酸修饰等相关技术平台,继续提升siRNA基因沉默效率,降低鞘内注射引起的不良反应等。来源| Alnylam官网 诺华最近就慷慨斥资收购了一家擅长CNS递送设计的临床前siRNA研发公司DTx Pharma。该公司产品均处于临床前研究阶段,但交易总金额高达10亿美元。从诺华NIBR部门总裁Fiona Marshal事后的声明看,DTx Pharma的siRNA中枢神经递送平台FALCON可能是诺华收购的主要目标。加拿大生物制药公司Bioasis在其官网上提到,公司xB3技术平台正在开发肽段偶联siRNA,临床前研究表明其可递送siRNA穿透血脑屏障。另一家公司Arrowhead也表示,其正在探索siRNA全身给药而非鞘内注射治疗CNS疾病,并对外披露少量积极苗头数据。国内siRNA研发公司整体上成立时间较短,但也绷紧“神经”,有公司在CNS产品设计上另辟蹊径,也有公司选择紧跟Alnylam步伐。国内已有在研CNS治疗产品进入临床研究阶段。中美瑞康今年6月宣布,其针对SOD1-ALS治疗的RAG-17完成首例患者给药,该产品设计中采用siRNA与寡核苷酸(ACO)偶联联合鞘内注射实现中枢神经递送,FDA已授予RAG-17孤儿药认定。迦进生物也专注于肌肉及中枢神经系统疾病siRNA药物开发。公司对外表示,其正探索采用抗体偶联技术来实现siRNA药物的肝外递送。艾码生物的siRNA则采用体内自组装外泌体递送,其亨廷顿舞蹈症治疗产品ER2001获FDA孤儿药认定。而2021年成立的大睿生物,在肝靶向产品推进到临床后,将CNS递送平台开发列入了重点推进项目。该平台的目标是通过化学偶联分子筛选和化学修饰,使siRNA药物具备更好的长效性和更高的基因敲低效率。公司创始人、CEO史艺宾提到,鞘内注射过程复杂,给药频率越低越好。拓展阅读大睿生物:打造核酸药物平台化生态圈大睿生物的首个产品针对散发性肌萎缩性侧索硬化症(Sporadic ALS)适应症开发,预计今年4季度会有首个候选药物推出,明年有望推进到临床阶段。另外,针对其他神经退行性疾病如帕金森病(PD)和AD的siRNA药物设计也已被列入研究范围。另一家同样是2021年成立的舶望制药,有4款肝内递送药物进入早期临床研究阶段。该公司成立伊始,就将探索siRNA在CNS疾病治疗中的应用作为重点布局方向,在现有RADS技术平台基础上开发中枢神经产品,期待实现一年一针甚至更低的给药频率。舶望制药创始人舒东旭博士接受采访时提到,公司正在亨廷顿舞蹈症、ALS、PD及AD等CNS适应症上进行产品开发,不久之后也会有相应管线推进到临床阶段。拓展阅读进军siRNA领域,舶望有备而来他认为siRNA一旦递送问题解决,就可用于应对一些长期已知、但传统技术手段如小分子和单抗等难以解决的疾病问题。像亨廷顿舞蹈症,神经元细胞内产生的有毒蛋白质,用小分子和单抗很难清除,而siRNA可以在mRNA 层面上阻止有毒蛋白质产生。除此以外,圣诺医药也有意加入siRNA进军CNS领域的队伍。圣诺医药此前的产品开发集中于肿瘤方向。但创始人陆阳提到,圣诺在siRNA用于CNS疾病治疗方面,已做了一些早期研究工作,包括原有管线中针对脑胶质瘤的产品研发项目。他同时表示圣诺会密切关注siRNA在CNS领域的研发动向,并将其加快内涵体逃逸的PDoV等新一代递送技术拓展应用于阿尔兹海默病、帕金森等疾病治疗方向。早期技术尚待充分数据来验证不过就目前形势,C16或其他技术平台产品要想在CNS治疗领域广泛使用,都还需要更多数据来验证技术的安全性和成熟性。在1期研究中期数据报告中,Alnylam未提到ALN-APP的受试者出现淀粉样相关影像学异常(ARIA),包括脑水肿和脑出血等。甚至Alnylam在采访中还特别提到,其认为Aβ抗体通过靶向蛋白特定位点来清除淀粉样蛋白斑块的过程,是导致ARIA发生风险增加的原因,而这方面siRNA药物的安全性更有优势。然而当下ALN-APP临床1b部分的研究,在美国仍处于partial clinical hold状态。Alnylam提到1b研究将在1a期入组的病人上开展重复给药探索,但因在动物大剂量重复给药研究中观察到不良反应,研究被部分暂停。目前Alnylam仍在与FDA沟通,商讨解决办法。但Alnylam也提到,1b部分的研究已经获准在加拿大开展。对于药物安全性,陆阳提到,此前GalNac技术平台设计的siRNA药物,是通过皮下系统给药,仅靶向肝实质细胞一种细胞类型,而APP蛋白并非仅在一种神经细胞上表达,因此ALN-APP靶向的细胞类型更加广泛,对不同神经细胞可能产生不同影响。再加上ALN-APP是通过鞘内给药,这些都需要在研究药物安全性时重点关注。放眼核酸干扰药物研发,反义核苷酸(ASO)在CNS疾病方面的研究历史比siRNA更长。ASO已有多款产品获批多个CNS适应症,其中用于进行性脊髓性肌萎缩症(SMA)治疗的诺西那生钠,作为ASO药物代表,2022年销售额达17.94亿美元。但ASO药物在神经疾病治疗中的应用未跳出罕见病领域,多位受访者担忧ASO药物在CNS领域应用的安全性问题,特别是其核苷酸和骨架修饰,可能引发神经毒性。因此,siRNA药物未来能在CNS领域拥有更广阔治疗前景,安全性是首先要跨越的门槛,而目前这方面尚未有充分临床数据支持,特别是高剂量重复给药的数据还是空白。史艺宾认为,这也提醒国内跟进产品研发的企业,在核酸修饰和递送平台优化时,安全性问题要优先考虑。编辑 | 姚嘉yao.jia@PharmaDJ.com 总第1937期访问研发客网站可浏览更多文章www.PharmaDJ.com
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