ER-2001

不到两年时间，一个赛道先送走了破产先驱，后又更新了最大金额交易案。 破产先驱乃是于2023年3月27日宣布申请“Chapter 11”破产保护（即美国《破产法》第十一章）的全球首家外泌体医疗科技公司Codiak Biosciences（下称Codiak）。宣告破产后，Codiak股票当天下跌52%，瞬间击破“股价年底暴涨10倍”的空想神话，一时令人唏嘘。 而刷新最大金额交易的是开发用于治疗罕见疾病的转化细胞和外泌体疗法上市公司Capricor Therapeutics （下称Capricor），于2024年9月18日宣布已与日本新药株式会社就签订合作条款，条款指出日本新药株式会社将在欧洲商业化和分销Capricor的主要资产 deramiocel综合分销协议的潜在里程碑总额约为15亿美元。 “外泌体”一词正式诞生于20世纪80年代，作为细胞外囊泡的一种主要类型，外泌体是直径为30-150 nm纳米大小的膜结构，由天然的人类蛋白质和脂质组成。大多数细胞都会分泌外泌体。因此外泌体存在于各种生物体液中——不仅能够渗透到组织，还能扩散到血液，甚至穿过血脑屏障。基于此特性，外泌体可治疗疾病，也可作为药物载体改良药物递送方式。 2013年，三位科学家因发现细胞囊泡运输与调节机制而荣获诺贝尔生理学或医学奖。以此为节点，作为细胞囊泡主要类型的外泌体在学界与产业界大放异彩，在吸纳科研投入后，从混沌的产业化乱象中杀出一条产业化之路，相关企业及产品相继涌现。历经大浪淘沙后，随着Capricor在2024年9月下旬提交生物制品许可申请（BLA），全球有望迎来首个外泌体治疗上市产品。 震荡之前：海内外资本相继入局， MNC持续重金加码 成立于2005年的Capricor，成长历程贯穿了外泌体治疗技术的发展史。 起初，公司将战略定位于心血管疾病前沿疗法，主攻干细胞技术。转机出现在2013年，James Rothman、Randy Schekman和Thomas C. Südho三位科学家因发现细胞囊泡运输与调节机制而荣获诺贝尔生理学或医学奖，为外泌体的进一步应用奠定基础。同年，Capricor与利钠肽类药物Nile Therapeutics公司合并，进一步扩大其在心血管疾病领域市场占有范围。 2014年，Capricor首次在在第11届干细胞治疗和心血管创新国际研讨会上展示Capricor新授权平台技术外泌体的临床前研究结果。临床前研究表明，外泌体能够改善心脏功能并减少心脏病发作造成的损害，而CDC（树突状细胞）分泌的外泌体可能是心肌再生和心脏保护的关键因子。 2015年，是外泌体的产业化方向尚不明朗，科研界关于外泌体的研究还处于“暗涌流动”阶段、尚未达到发展“最高”峰的时间节点。与此同时，外泌体相关的转化研究已经在呈指数级增长。但在国内的产业领域，外泌体还是一块未经开垦的处女地。 同年，由著名生物医疗风投机构Flagship Pioneering参与孵化的Codiak横空出世，并在当年完成8000万美元A轮融资，与一同完成2800万欧元A轮融资的Novadip Biosciences（下称Novadip）一同，打破外泌体治疗领域融资空白。Novadip正在探索其3M³平台的潜力，以制造高特异性的外泌体miRNA治疗实体肿瘤，并将在美国和欧洲进行试验。 在成立后5年的发展时间里，Codiak与外泌体技术一同，持续受到资本市场青睐。Codiak在上市之前累计完成四轮融资，累计2.349亿美元。2020年，Codiak的领先外泌体产品之一exo-STING针对晚期实体瘤的I/II 期临床试验正式启动，公司也顺利登陆纳斯达克。 期间，外泌体在药物递送方面所展现的亮眼优势和巨大开发前景，吸引了多家制药巨头进场，并以大手笔布局外泌体递送，即通过与外泌体治疗企业进行合作开发外泌体递送技术，应用到自身所开发的一系列管线。 2018年至2020年期间，多起大额交易诞生：罗氏利用PureTech的乳源外泌体（milk-derived exosome）平台技术，为公司的反义寡核苷酸平台开发口服配方的核酸类药物，而PureTech Health称将获得超过10亿美元的里程金及特许权使用费。Jazz Pharmaceuticals与Codiak达成超10亿美元策略合作协议，协议双方将针对五个不同靶标的候选外泌体治疗方案，共同研究、开发和商业化。Evox Therapeutics分别与武田制药和礼来合作，持续拓展外泌体递送技术。 随后，外泌体治疗一级市场也在同年迎来新的高峰。 自西比曼生物科技在2016年完成战略融资后，国内外泌体治疗技术平台逐步崭露头角，热度在2019年集中爆发，百趣生物、达尔文细胞生物、恩泽康泰、睿健医药和亿航生物顺利完成融资。2020年至2022年上半年间，外泌体治疗领域的融资趋势与全球医疗健康一级市场一致，呈井喷状态Evox Therapeutics、ILIAS Biologics和Novadip等企业乘资本热风迈向成熟期。 2023年伊始，外泌体治疗融资表现不及预期，且资本集中度明显增强，Mercury Bio、艾码生物和恩泽康泰在同一年完成两轮融资。其他震动来自二级市场，2022年8月，外泌体治疗的标杆企业Codiak宣布停止ExoIL-12和ExoSTING的临床推进，同时裁员37%；2023年，公司宣告破产。此消息一出，在行业内引起巨大反响，令想要涉足外泌体治疗的企业望而却步，外泌体治疗相关融资甚至一度停滞。 Codiak利用engEx™平台，可以将各种类型的药物（涵盖各种类型的生物活性分子，包括小分子、核酸、蛋白质、抗体、酶、细胞因子和复杂的配体）整合到工程化外泌体中，并将其靶向至特定的细胞与组织，改变受体细胞的生物学功能，产生预期的治疗效果。而Codiak的遗憾，直指外泌体治疗临床疗效。 疗效为王，上市企业 从成熟技术平台中探索 曾就职于Codiak的许可博士（唯思尔康总裁、CEO）认为，Codiak受挫除了头部管线效果不佳，新冠流行时间恰巧卡在Codiak发展的关键节点外，也与业内对外泌体治疗的高期望与现实不符有关。作为新型药物递送系统的外泌体，学界与市场都期待其相比LNP、病毒等递送系统能展现出更强大的优势。许可曾提到：“如果没有展现出特别巨大的优势，反而是个负面的东西。在很多行业里面，非正面就是负面，没有中间地带。” Codiak此前的研发管线均是针对肿瘤疾病的免疫治疗新药。其中ExoIL-12、ExoSTING进展最快，ExoASO-STAT6为公司内部的后起之秀。作为外泌体治疗领域的先行者，公司成功推动两个项目进入临床，证明了异源外泌体的安全性，而临床结果同时体现了有效性。 其中，ExoIL-12是第一个在人类身上进行评估的工程化外泌体治疗候选药物，旨在使用外泌体蛋白PTGFRN作为支架，表面展示强大的抗肿瘤功能细胞因子IL-12。ExoIL-12的适应症包括皮肤T细胞淋巴瘤、黑色素瘤、默克尔细胞癌、三阴性乳腺癌等肿瘤患者的治疗。ExoSTING适应症主要为实体瘤，有望用于包括转移性头颈部鳞状细胞癌、三阴性乳腺癌、间变性甲状腺癌和皮肤鳞状细胞癌症患者的治疗。ExoASO-STAT6则重点关注肝细胞性肝癌、胰腺导管腺癌、结直肠癌等疾病的治疗。 ExoIL-12和ExoSTING在2022年公布了I期临床结果。I期临床主要是剂量确定与安全性研究。其中，IL-12由于系统毒性一直成药困难，因此Codiak旗下的ExoIL-12一直以来备受业内期待，其I期临床结果也显示安全性很好，其中exoIL-12还实现了皮肤T细胞淋巴瘤的完全治愈。但问题在于，良好的安全性结果并不会引起行业的较大反响，毕竟外泌体作为一个全新的火热概念火热出世时，无论是学界还是市场都会对相关产品寄予厚望，而良好的安全性结果还不足以填补这种巨大的期待。 其次，ExoIL-12的适应症是一种皮肤癌，给药方式是瘤内注射。尽管这是公司内部的决策确定的研发方向，但瘤内注射本身是传统的化疗，以及溶瘤病毒等疗法均能达到的，而Codiak没有在给药方式上做出创新，与期待仍有些不符。 ● 上市公司多条管线达到终点 Codiak的遗憾并不意味外泌体开发的技术路径不行，而是反映了业内对外泌体治疗产品的高要求。在Codiak宣告破产的2023年，与其齐名的EVOX Therapeutics，完成了对Codiak的engEx-AAV™技术平台的收购，凭借其过亿英镑的融资积累，以非上市的状态巩固了公司在外泌体治疗领域已占据的主导地位。 上市公司Capricor正式公布其外泌体产品的时间较晚，却被视为一众外泌体疗法企业中走得最快的：现打算根据现有的心脏和自然史数据提交生物制品许可申请（BLA），使用deramiocel治疗所有被诊断为杜氏肌营养不良症（DMD）心肌病的患者。deramiocel（CAP-1002）是一种同种异体心脏衍生细胞疗法。Capricor已有的广泛的临床前和临床研究表明，deramiocel具有专门针对肌营养不良症和心脏病的免疫调节、抗纤维化和再生作用。 以细胞治疗发家的Capricor走了一条和Codiak不同的路。与Codiak近乎科研成果转化的创始历程不同，Capricor的策略在于先专攻细胞疗法，并在开拓了外泌体平台之后，做到有效将两者结合，达到“1+1>2”的效果，并最终体现在了3期临床试验上。 事实上，Capricor的情况算不上个例。在推出外泌体平台的海外上市药企中，成立于2010年以前的企业大多与Capricor有着相似的成长轨迹。这些企业多从免疫治疗入手，在搭建细胞治疗或小分子技术平台的基础上，同步研发外泌体递送平台或治疗制剂，并在有核心技术保驾护航的前提下，以临床硬实力闯过层层关卡。 海外外泌体治疗上市公司管线进展（近3年） 其中值得一提的当属明星公司PureTech，其外泌体疗法LYT-300（口服别孕酮）在一项针对急性焦虑症的2a期试验中达到主要终点。相比大多数静脉给药的外泌体企业，PureTech从成立初期就专注口服给药，并以此建立了基础项目和平台，从中衍生出约30种候选药物。 PureTech从牛奶外泌体入手，后者是进化上保守的独特微泡类别，其在穿过胃和胃肠道途中保持其内含的核酸和蛋白质的完整性，可在局部发挥作用或被运送到循环系统中。此外，相比其他天然存在的外泌体，牛奶外泌体在酸性条件下以及其它恶劣条件下表现出更好的稳定性。受牛奶外泌体的独特属性的灵感激发，PureTech利用牛奶外泌体来实现蛋白质、多肽、核酸治疗剂以及目前被分类为非口服的小分子药物的口服给药。 此外，自体干细胞疗法企业BrainStorm Cell Therapeutics的外泌体产品NurOwn®上市在即，有望和Capricor的产品争夺“全球首个”的称号。2024年6月获悉，公司已与FDA就其针对产品的3b期试验的制造方面达成一致，并澄清了试验设计和终点。 ● 从治疗转向抗衰 对于以外泌体治疗技术平台起步，但未能顺利进入临床的企业，转向抗衰护肤领域，发展独立品牌成为一种新思路。 完成Pre-IPO的韩国公司ExoCoBio起初专注于干细胞外泌体研究，并基于此开发被称为Cell Tweet TM的药妆品。目前，公司已经开发了外泌体化妆品（如Exomage），并有基于外泌体的免疫肿瘤学产品在研。在积累了足够资金后，ExoCoBio建立了符合GMP的外泌体生产设施，为化妆品行业的商业化增值。 Kimera Labs基于旗下的胎盘MSCs外泌体平台启动了针对中度Covid-19的管线研发，并进入临床1/2a期，不过其外泌体护肤品牌Vive、Luxir及Luxir+已经建立起独立的营销网站。 有外泌体抗衰第一股之称的ELEVAI LABS在成功IPO后，市值达到了6900万美元（超4.9亿元人民币）。旗下ELEVAI™护肤产品是在专有的“源头到皮肤”技术平台下开发的，称为PREx，即精准再生外泌体技术™。PREx 基于干细胞专家和生化工程师 Jordan Plews 博士超过 15 年的研究和开发。 ELEVAI将外泌体应用到了护肤领域，采用基于人脐带间充质干细胞来源的外泌体技术（ELEVAI Exosomes™）。ELEVAI Exosomes™是超小纳米颗粒，其中装有可促进皮肤健康的生长因子。结合维生素C、透明质酸（HA）和铜肽，帮助皮肤恢复愈合。产品Empower™是一种浓缩精华液，专门设计对于烧蚀程序和治疗后的一次性应用，例如中深度化学换肤、微针注射后。 国内方面，艾赛生物、乐土丹伦医药、艾一生命科技、安可来、翔鹏生物等入局偏早的外泌体平台企业均有抗衰产品亮相。 国内新品有望填补国际空白 截至2024年Q3，国内外泌体治疗领域已经诞生出进入临床的首创技术及管线布局。另一方面，在资本浪潮来临前成立的不少公司，经过沉淀，逐步稳固业务，在链接外泌体产业各环节构建了基础。 恩泽康泰是国内最早聚焦外泌体领域的生物科技公司之一，建立了外泌体工程化改造平台，布局了核心平台性IP，并具备成熟的规模化外泌体量产及高纯度分离能力。通过工程化改造的方式对外泌体进行改性，恩泽康泰大幅提高了外泌体携带特定有效成分，包括多肽、蛋白质、核酸药物的载量，并实现特定器官的选择性递送。 作为一家专注外泌体CRO/CDMO的企业，恩泽康泰对外泌体治疗领域的震荡体感深切。不过，恩泽康泰CTO赵立波博士指出，外泌体药物递送的学术研究从2023年下旬进入了一个全新的阶段：外泌体创新疗法药效成分的多样性得以展示，例如在递送mRNA和AAV方面都有重磅的研究成果得以发表；另一方面，在明确了外泌体给药系统中的技术壁垒后，研究者在给药方式和适应症选择上会更加务实，并会结合具体的用药场景。 当前，外泌体治疗市场对临床效果的重视，本质上也是对治疗技术是否成熟进行审视，而外泌体治疗的技术瓶颈（包括外泌体有效成分载量低、生物学分布受限等）还尚待突破。此外，赵立波还提到，外泌体创新疗法缺乏一致认可的行业标准，特别是缺乏药用外泌体质量标准。而以上挑战，需要整个行业花费一定时间去突破。 恩泽康泰迈出了一步。2024年9月，恩泽康泰全资子公司北京恩康医药有限公司自主研发和申报的人源间充质干细胞外泌体（HUMSC DERIVEDEXOSOMES）药物原料GoldenExo®获得FDA审批的DMF II型备案资格（备案号：040337）。而就在7月份，GoldenExo®也获得国际化妆品原料INCI备案。这是国内首个获得人源外泌体国际权威双备案的产品，对外泌体产业起着积极推动作用。 与此同时，对于创新疗法的开发，国内企业仍在持续发力。 2024年8月16日，安龄生物外泌体药物-exoAL-03针对长新冠相关疾病的两项临床试验在上海长征医院和上海复旦大学闵行医院同时启动。该试验是由安龄生物与国内呼吸科权威专家长征医院呼吸与危重医学科唐昊主任，和上海市复旦大学附属闵行医院呼吸与危重医学科高习文主任共同发起的临床研究，主要目的是评价使用外泌体药物-exoAL-03对于感染后咳嗽和慢阻肺急性加重（AECOPD）的安全性、耐受性和有效性。该试验也成为全球首例专门针对于新冠肺炎感染后可能引发疾病的临床试验。 值得一提的是，安龄生物外泌体药物-exoAL-03突破性地采用间充质干细胞外泌体雾化给药的方法，区别于常见的静脉注射，为生物创新药的应用方式提供全新思路。 一个月后，艾码生物旗下ER2001首次公开FIH/IIT研究进展，通过静脉给药实现CNS靶向递送siRNA治疗。ER2001注射液是全球范围内首个静脉给药、通过体内自组装外泌体包裹siRNA穿越血脑屏障而实现中枢神经系统靶向递送的在研siRNA药物，并且该研究（NCT06024265）也是首个在欧美以外的国家开展的亨廷顿病的探索性临床试验。 随着国内学界与市场对外泌体治疗技术认知上的迭代更新，能够突破现有疗法边界的技术创新有望早日走进个公众视野。随着海外外泌体治疗产品递交上市申请，经历短暂低谷的外泌体治疗产业的回归指日可待。 *封面图片来源：壹图网 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一个新药IP能否成功，其最关键的因素无外乎两点，商业化与成药性。  以ADC为例，一方面截至目前全球（中美欧日）已有17款新药获批上市，另一方面Enhertu年销售额突破20亿美元，无论是成药性还是商业化均满足了相关条件，是新药领域成功的显著代表。  但同时，近年来迅速发展的“小核酸”领域，其IP成功的前提条件也已完备。  一方面，小核酸三巨头（ionis、alnylam与sarepta）负责解决小核酸成药性问题，利用偶联物、脂质纳米颗粒和生物材料解决了双链siRNA分子大，带电荷高，易生物降解等一个又一个局限性；  另一方面，诺华则率领MNC验证小核酸药物的商业化逻辑，上市产品销量与日俱增，2024年上半年业绩中，siRNA长效降脂针Leqvio的销量同比增速达137%，是在售药品中的增长之最。  很明显，小核酸领域已初具当初ADC爆发前的底层逻辑，有望成为继ADC之后的又一高景气前沿领域。 优势明显 资本推动国内小核酸领域爆发  所谓小核酸疗法，是基于中心法则，在基因转录后、蛋白质翻译前阶段进行调控的创新疗法，目前较为成熟的技术主要有ASO、RNAi两类。目前在遗传疾病、肿瘤、病毒感染等疾病的治疗上应用广泛，有望成为继小分子药物和抗体药物后的第三大类药物。 图注：核酸药物分类，图片来源：中信证券 现阶段，小核酸药物已在临床中初步展现出治愈疾病、替代现有疗法和填补空白适应症的能力，相继出现Leqvio 和Spinraza 等重磅品种。与现有疗法相比，小核酸疗法的优势主要体现在以下几点：  研发周期短：由于作用目标绕开了蛋白质翻译环节，原则上无需考虑蛋白质的复杂机构，只需要针对致病基因序列或者关键转录环节进行RNA片段设计，靶点筛选迅速，研发速度快。  治疗范围大：虽说小核酸药物的适应症大多集中在DMD等基因层面罕见病上，但理论上由于小核酸的成药性不受限于蛋白质，理论上可以适用于任何拥有mRNA的序列信息的遗传疾病和其他难治疾病。 效果持久：由于小核酸药物可以在体内被循环多次使用，因此药物的使用频率大幅下降，部分新药甚至能做到半年一次，这对于多数慢性病而言，无疑是提供了巨大的临床价值。  安全性高：小核酸药物给药剂量小、频率低，是天然存在的生物过程，可被生物降解，细胞毒性和免疫原性低，在mRNA层面进行干预，对基因组无影响。  耐药抗性高：由于抗体和小分子主要通过调节细胞信号通路和代谢等方式发挥治疗作用，因此可能会由于补偿通路上调或抗原表达下降等因素产生耐药性，而小核酸药物直接调节上游基因表达，因此相对不易产生耐药性。  而也正是因为上述核心优势，小核酸领域理想中能给医药领域带来的意义也越来越被重视，整体情况与早几年的抗体药物非常类似，就现阶段而言，国内小核酸领域无论是BD交易，还是融资领域的表现均极为亮眼。  就BD交易领域而言，仅2024年初，国内就有瑞博生物与舶望制药分别于德国勃林格殷格翰与诺华达成合作协议，目标直指小核酸创新疗法，交易金额达数十亿美元。 2024年小核酸领域融资详情（截止9月13日，点击查看大图） 数据来源：公开数据整理、药智数据 而在国内融资领域，截止目前，小核酸领域已出现了23起融资事件，融资金额总额近30亿元。其中，促成融资的主要因素除各biotech企业的创新技术平台外，上下游的原料药、CDMO、AI企业也在积极入局。 技术助力 国内企业跳跃式布局 回想当初Alnylam创立的那个年代，有魄力创立一家RNAi企业无外乎在70年代末或80年代初创办一家单克隆抗体治疗公司，是充满冒险的举动。  但如今，经过小核酸三剑客对路径的充分探索之后，领域内血液稳定性不佳、主动靶向性差、细胞内吞能力差等局限性，通过修饰与递送方面的技术革新已得到较好地解决，相关药物开发成功率骤升，截止目前已有多款新药上市，且收入稳步上升。 类型 药品名称 公司 2023年销售额（美元） 增速 ASO Spinraza lonis &Biogen 17.41 -3% Eteplirsen Sarepta 5.41 6% Golodirsen Sarepta 1.3 11% Viltepso Nippon Shinyalku 1.3 / Tegsedi lonis 0.3 16% Waylivra Qalsody lonis &Biogen 0.1 / Nedosiran 诺和诺德 / / eplontersen 阿斯利康&lonis / / siRNA Amvuttra Alnylam 5.6 494% Leqvio Alnylam &诺华 3.55 217% Onpattro Alnylam 3.55 -36% Casimersen Sarepta 2.7 28% Givlaari Alnylam 2.2 27% Oxlumo Alnylam 1.1 57% 核酸适配体 lzervay 安斯泰来 0.78 -3% 数据来源：公开数据整理 小核酸产业发展至今，其整体构成已初步完备，成员主要可以分为三种不同类型，其一是作为领域中流砥柱的头部biotech企业，其二是作为市场化主要推动力的MNC企业，其三则是进度追赶迅速的biotech后继者。 而对于国内小核酸产业而言，现阶段绝大多数biotech企业尚只是扮演“追赶者”角色，在源头技术创新领域与海外头部Biotech企业仍有较大差距。不过，在新药适应症布局上，国内企业却在开拓者的研究基础上，前瞻性地跳过了罕见病研发阶段，转而考虑病患基础更大、受众群体更广泛、临床需求更明确、未来趋势更明显的慢病领域发展。 对比海内外小核酸的适应症布局，除两者均作为重点发展的肿瘤领域外，国内对遗传性罕见病的布局不同于海外，进入临床阶段的管线占比仅7.8%，眼科等感觉器官的占比也比较类似，总体上，国内小核酸领域在代谢、感染与心血管等慢病领域的适应症研究比例则远高于海外。 企业 代表管线 专注领域 靶点 适应症 临床阶段 圣诺生物 STP-702 siRNA PA protein;M1 protein 流感病毒感染 注册申请 STP-122G siRNA Factor XI 血栓 临床I期 STP707 siRNA PTGS2;TGFB1 实体瘤 临床I期 科特拉尼 siRNA PTGS2;TGFB1 皮肤鳞状细胞癌;肝细胞癌 临床II期 舶望制药 BW-01 siRNA PA protein;M1 protein 心血管疾病;重度高甘油三酯血症 临床Ⅱ期 BW-03 siRNA PA protein;M1 protein 慢性乙肝 临床Ⅰ期 瑞博生物 考多西兰 cosdosiran siRNA CASP2 视神经病变;闭角型青光眼 临床Ⅲ期 RBD-4059 siRNA Factor XI 冠状动脉疾病;血栓栓塞;栓塞和血栓形成 临床Ⅱ期 RBD5044 siRNA ApoC-III 高脂血症 临床Ⅰ期 IONIS-GCGRRx ASO GCGR 2型糖尿病 临床Ⅱ期 天龙药业 YKYY-015 核酸偶联药物;siRNA PCSK9;ASGPR 原发性高胆固醇血症;混合型高脂血症 临床申请 CT102 ASO IGF1R 肝细胞癌;肝癌 临床Ⅱ期 君实生物+润佳医药 RP-910 siRNA PCSK9 心血管疾病;血脂异常 临床Ⅰ期 JS401 siRNA ANGPTL3 高脂血症 临床Ⅰ期 维亚臻生物 VSA-001 siRNA ApoC-III 脂蛋白脂肪酶缺乏症;重度高甘油三酯血症 临床Ⅲ期 VSA-003 siRNA ANGPTL3 原发性高胆固醇血症;混合型血脂异常;纯合子型家族性高胆固醇血症 临床Ⅰ期 VSA-006 siRNA HSD17B13 非酒精性脂肪性肝炎 临床Ⅱ期 海昶生物 HC-0201 ASO AKT1 肾细胞癌;胰腺癌;原发性肾细胞癌 临床Ⅱ期 HC-0301 ASO AKT1 肝癌;原发性肝癌 临床Ⅱ期 腾盛博药 VIR-2218 核酸偶联药物;siRNA ASGPR 丁型肝炎病毒感染;肝炎;慢性乙肝;乙型肝炎病毒感染 临床Ⅱ期 恒瑞医药 hrs-5635 siRNA - 乙肝 临床Ⅱ期 信达生物 SGB-3908 siRNA AGT 原发性高血压;高血压 临床Ⅰ期 舶临医药 BW-00112 siRNA - 混合型血脂异常;血脂异常;重度高甘油三酯血症 临床Ⅱ期 正大天晴 TQA-3038 核酸偶联药物;siRNA ASGPR 慢性乙肝;乙型肝炎 临床Ⅱ期 中天生物+合一生技 SNS812 siRNA SARS-CoV-2 SARS-CoV-2感染;2019冠状病毒病 临床Ⅱ期 圣因生物 SGB-3403 siRNA PCSK9 杂合子型家族性高胆固醇血症;高脂血症;低密度脂蛋白胆固醇;高胆固醇血症;动脉粥样硬化性心血管疾病 临床Ⅰ期 星曜坤泽生物 HT-101 核酸偶联药物;siRNA HBsAg 慢性乙肝 临床Ⅰ期 中美瑞康 RAG-17 核酸偶联药物;siRNA SOD1 SOD1基因突变肌萎缩侧索硬化症;肌萎缩侧索硬化 临床Ⅰ期 艾码生物 ER-2001 siRNA HTT 亨廷顿舞蹈症 临床Ⅰ期 靖因药业 SRSD-101 siRNA PCSK9 原发性高胆固醇血症;高低密度脂蛋白胆固醇血症 临床Ⅰ期 炫景瑞医药+炫景生物 RG002C0106 核酸偶联药物;siRNA ASGPR 补体介导的原发性肾小球疾病;补体介导的继发性肾小球疾病 临床Ⅰ期 必贝特医药 BEBT-507 siRNA - 铁代谢紊乱 临床申请 浩博医药 AHB-137 ASO HBV 慢性乙肝 临床Ⅱ期 视航生物 SHJ-002 ASO miR-328 干眼症;角膜糜烂;近视 临床Ⅱ期 数据来源：药智数据  其中，或许主要是考虑到小核酸疗法的长效性特点对于慢病患者的致命吸引力，从进入临床阶段的具体管线中来看，高血脂高血压、乙肝、MASH等热门慢性疾病则是国内企业的一致突破点。 就高血脂领域而言，由于越来越多长效降脂靶点的发现，以及Leqvio在降血脂方面取得的商业化成功，让越来越多人看到了小核酸药物在高血脂适应症方面的巨大潜力，近年来全球针对高血脂的小核酸新药越来越多，在国内领域血脂代谢领域的布局管线也是最多的，主要玩家包括瑞博生物的RBD5044、维亚臻生物的VSA-001、天龙药业的YKYY-015、舶临医药的BW-00112、圣因生物的SGB-3403、靖因药业的SRSD-101等；  就高血压而言， 虽然目前治疗方案已经相当成熟，但受限于患者服药依从性差等问题，导致绝大部分的高血压患者的血压控制并不达标，而siRNA药物可直接作用于降低血管紧张素原（AGT）的表达，不仅安全性、有效性俱佳，更关键的是效果持久（一针管半年），国内重点管线有信达生物的SGB-3908、瑞博生物的RBD-9079、圣诺医药STP-136G等；  就乙肝而言，常规核苷类药物只能抑制乙肝病毒的复制从而缓解炎症，无法治愈乙肝，而且需要终身服药。而小核酸疗法理论上可以达到清除HBsAg达到乙肝的功能性治愈，因此小核酸用于乙肝治疗的研究成为目前该领域最前景的治疗方式，目前除海外AHB-137、bepirovirsen研究较靠前外，国内领域的布局企业还有恒瑞、舒泰神、腾盛博药、齐鲁、舶望、正大天晴、星曜坤泽等相关产品。 就MASH而言，由于MASH发病机制未明，全球药企从各种可能成药的方向进行探索，而以礼来、勃林格殷格翰为代表的MNC们正在试图以小核酸来入局，MNC们在MASH赛道布局小核酸技术的热情不断升温，但其实MASH小核酸疗法的最大竞争对手并非自身，而在于近年来异军突起的GLP-1药物，国内相关布局企业尚不多，维亚臻生物VSA-006算是比较具有代表性的产品。 很明显，小核酸疗法之所以在慢病领域爆发如此大的能量，从作用机理上强调“从源头解决慢性病”，而从市场层面则主要是解决了慢病药物依从性的问题。  尽管现阶段来看，小核酸药物在全球领域的适应症仍以罕见病、遗传病为主，但国内小核酸领域已经将目光看向了更远的慢病市场，这无疑是更具前瞻性的市场判断，而这种跳跃式的产业布局也或许能让中国企业在小核酸领域实现弯道超车也说不定。 各司其职 环节发力是产业链的未来趋势 当然，上述所讲的内容大多集中在技术端，但新药绝不仅仅只有技术，产业端的问题对于企业而言同样重要。  虽然小核酸药物在理论上可靶向传统药物分子无法成药的靶点，理论上具有研发周期短、治疗范围大等多种优势，但其实，目前国内小核酸企业总体仍表现为研发风险高、研发进度慢的整体局面，这主要是由于人才与资金所致。  当然，这样的情况并非小核酸领域独有，而是广泛存在于绝大多数创新疗法领域，但至少未来很长时间内，小核酸biotech企业在没有大额BD交易的情况下，仅依靠融资来推动研发、推动商业化，理论上不太可能。所以，在小核酸领域的项目交易注定更加频繁与活跃，如以达成外部合作的形式与齐鲁制药、信达生物、君实生物、华东医药绑定，或许也是一个不错的选择。  另外，由于小核酸产业作为复杂且精细的创新领域，从上游核酸单体和试剂生产到下游的产品商业化环节，对于绝大多数企业而言，都很难独立完成，寻求多方势力的合作，才是现阶段的主流。比如中游环节利用CRO企业高度的技术创新和精细的工艺控制，以确保药物的有效性和安全性，下游环节，利用CDMO的研发、生产外包实现成本的降低，加速药物研发进程。  而博腾股份小核酸技术平台，可提供多种小核苷酸及其衍生物CDMO服务，并进行一站式开发和生产，旨在解决其CMC研发存在亟须解决的诸多难点与痛点。 未来展望  小核酸药物的未来发展，在经历成药性与商业化的双重验证之后，其增长趋势几乎已可以肯定。并且这个势头还会随着未来资源的逐渐倾斜，而越发明显。  对于国内现阶段的小核酸市场，一方面在资本市场的推动之下，越来越多技术性公司正在加速入局，导致整个小核酸疗法的市场盘越来越大，也越来越受关注，这对于整个产业链都是好事。  而另一方面，更难能可贵的是，国内头部小核酸企业未像早些年一般对海外创新技术进行跟随式布局，反而有意避开了竞争力与市场空间不大的罕见病、遗传病领域，转而下注各种“慢病”，这样前瞻性的行为既保证了国内企业在海外市场的差异化，也强调了中国新药研究思想的根本转变。  未来，资本、创新biotech、大型药企与CXO企业的行业组合，在强调“各司其职”的核心理念下，也必将能更快速、更高效、更性价比地推动整个小核酸产业进步，最终反哺相关企业业务迅速增长。  综合来看，小核酸药物极有望成为继小分子药物和抗体药物之后的第三代颠覆性新疗法，我们拭目以待。 来源 | 博药（药智网获取授权转载） 撰稿 | 头孢 责任编辑 | 八角 声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。 商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦