CVL-006

近年来，NK细胞衔接器（NK Cell Engager，NKCE）成为肿瘤免疫治疗领域的重要热点。然而，现有NKCE虽然安全性较好，但在实体瘤中的疗效仍然有限。上海岸迈生物（EpimAb Biotherapeutics）研究团队在近期发表的一篇研究论文中提出一种全新的四价NKCE平台，通过引入低活性IL‑15变体（IL15v），在保持安全性的同时显著增强抗肿瘤活性。该研究为下一代NK细胞治疗药物开发提供了新的方向。 顺便说一下: 上海岸迈生物科技有限公司是一家专注于双特异性抗体）和多特异性抗体研发的临床阶段创新生物医药企业，于2016年在上海张江成立。公司致力于利用自主知识产权的双抗技术平台开发具有全球竞争力的创新生物药，重点布局肿瘤免疫治疗领域。该公司的创始人/CEO为国际知名双抗研发专家吴辰冰博士。 这篇研究论文的原文英文标题为：“The development of a next generation NK cell engager platform by integrating a potency-reduced IL-15 variant to enhance antitumor activity" 。这篇论文2025年11月上线发表在了华人抗体协会旗下期刊《Antibody Therapeutics》(牛津大学出版社出版，影响因子4.8)。此文的英文全文可点击链接免费下载：https://doi.org/10.1093/abt/tbaf023 。 一、NK细胞治疗的机遇与挑战  NK细胞是机体天然免疫系统的重要组成部分，能够无需预先致敏即可识别并清除肿瘤细胞。与T细胞相比，NK细胞具有杀伤速度快、引发细胞因子风暴风险相对较低等优势，因此被认为是继CAR‑T之后极具潜力的免疫治疗平台。近年来，多种NKCE进入临床开发，通过同时结合NK细胞和肿瘤细胞，将NK细胞精准招募至肿瘤局部并触发杀伤作用。然而，临床结果显示，多数传统NKCE在安全性方面表现良好，但疗效提升幅度有限，尤其在复杂的实体瘤微环境中更为明显。  导致疗效受限的重要原因包括肿瘤微环境抑制、NK细胞浸润不足以及持续激活后产生的功能衰竭和凋亡。研究人员意识到，仅依赖肿瘤靶向和NK细胞招募可能不足以实现最佳疗效，必须进一步增强NK细胞的存活、增殖和持续杀伤能力。  二、IL‑15：强大的NK细胞激活因子，也是不容忽视的双刃剑  IL‑15被公认为调控NK细胞活化和扩增的关键细胞因子。它能够促进NK细胞增殖、增强细胞毒作用并延长细胞寿命，因此长期以来被视为提升NK细胞治疗效果的理想工具。大量研究表明，IL‑15与NK细胞疗法联合使用可显著放大抗肿瘤反应。  然而，野生型IL‑15同时伴随着明显的全身毒性。在临床研究中，IL‑15可引起广泛T细胞激活、炎症因子释放、肝毒性以及剂量限制性不良反应。正因如此，研究人员很难将足量IL‑15与NKCE联合应用，从而限制了其临床价值。如何保留IL‑15对NK细胞的促进作用，同时避免系统性毒性，成为下一代NKCE研发的关键课题。  三、创新设计：构建低活性IL15v‑NKCE平台  本研究的核心创新在于设计了一个“先降低活性、再局部恢复功能”的IL‑15变体。研究团队通过对IL‑15关键氨基酸位点进行优化，筛选出N65A突变体，并结合空间位阻设计进一步降低其活性。最终形成的IL15v活性远低于天然IL‑15，从源头上减少系统毒性风险。  随后，研究人员将IL15v整合进自有NKp46靶向NKCE平台中，构建出一种四价分子结构。该平台由四个关键模块组成：肿瘤相关抗原识别臂、NKp46结合臂、Fc结构域以及低活性IL15v模块。通过多位点协同结合，IL15v能够在NK细胞表面重新获得活性，从而实现对NK细胞的定向激活。  四、实现精准选择性激活NK细胞  研究显示，IL15v‑NKCE最突出的优势之一是对NK细胞具有高度选择性。体外实验发现，该分子能够有效诱导NK细胞STAT5信号通路激活，而对CD4+和CD8+T细胞几乎没有刺激作用。即使在较高浓度下，也未观察到明显T细胞活化。  这种选择性具有重要意义。传统IL‑15疗法往往同时激活NK细胞和T细胞，容易引发全身炎症反应。而IL15v‑NKCE通过结构设计实现“定向恢复活性”，将主要作用限制在NK细胞，从机制上降低了细胞因子风暴和免疫毒性风险。实验结果进一步表明，该平台诱导的IL‑6和IFN‑γ释放水平远低于野生型IL‑15。  五、增强NK细胞存活和增殖能力  除激活作用外，IL15v‑NKCE还能显著改善NK细胞生物学状态。传统NKCE虽然能够触发肿瘤杀伤，但持续激活可能导致部分NK细胞进入凋亡程序。研究发现，引入IL15v后，NK细胞脱颗粒能力显著增强，同时凋亡明显减少。  此外，IL15v‑NKCE还能促进NK细胞增殖。Ki67检测结果显示，处理后的NK细胞增殖能力明显优于传统NKCE组。更重要的是，这种促进作用主要发生在存在靶肿瘤细胞的情况下，从而避免无靶向状态下的过度免疫激活。  六、多靶点验证显示广泛适用性  为了验证平台通用性，研究团队分别构建了靶向HER2、Trop2和CD123的IL15v‑NKCE分子，并在乳腺癌和急性髓系白血病模型中进行评估。结果显示，无论针对实体瘤还是血液瘤，IL15v‑NKCE均表现出比对应传统NKCE更强的肿瘤细胞杀伤能力。  特别值得关注的是CD123项目。CD123广泛表达于正常造血细胞，因此ADC和T细胞衔接器开发经常受到安全性限制。研究结果提示，凭借更好的安全窗口，NKCE可能成为此类困难靶点的重要解决方案。  七、动物实验验证卓越疗效与安全性  在多种小鼠肿瘤模型中，IL15v‑NKCE展现出令人印象深刻的抗肿瘤效果。针对HER2阳性肿瘤模型，IL15v‑NKCE能够实现显著的肿瘤生长抑制，部分动物甚至达到完全缓解。相比之下，传统NKCE疗效明显较弱。  更重要的是安全性优势。野生型IL‑15在有效剂量下导致明显体重下降、肝酶升高甚至死亡。而IL15v‑NKCE即便在更高剂量给药条件下，仍未观察到类似毒性。研究结果表明，该平台拥有更宽的治疗窗口，为临床给药提供更大灵活性。  机制研究进一步表明，NKp46结合、Fc功能、肿瘤抗原识别以及IL15v模块缺一不可。任何一个模块失活都会显著削弱抗肿瘤效果，这证明该平台实现了真正意义上的协同设计。  八、联合PD‑1抑制剂展现更大潜力  免疫检查点抑制剂已经成为现代肿瘤治疗的重要基石。因此研究团队进一步评估IL15v‑NKCE与PD‑1抗体联用效果。结果显示，两者联用后治疗效果进一步提高，完全缓解率明显优于传统NKCE联合PD‑1方案。  这一发现具有重要临床意义。未来IL15v‑NKCE不仅有潜力作为单药应用，更有望成为联合免疫治疗的重要组成部分，与PD‑1、PD‑L1等检查点抑制剂形成协同。  九、下一代NK细胞衔接器的发展方向  当前全球多个NKCE平台正在积极推进，包括TriKE、ANKET等代表性项目。该研究显示，IL15v‑NKCE通过低活性IL‑15与NKCE深度融合，在多个体外和体内模型中获得优于现有平台的结果，体现出成为“Best‑in‑Class”产品的潜力。  从产业化角度看，这种设计理念同样具有广泛推广价值。未来研究人员可以根据不同肿瘤抗原需求，更换靶向模块，从而快速生成针对乳腺癌、肺癌、胃癌以及血液肿瘤等多种适应症的候选药物。  结语  总体而言，本研究成功开发出一种创新性的IL15v‑NKCE平台，通过巧妙降低IL‑15本身活性并利用多价结合恢复局部功能，实现了“增强疗效而不增加毒性”的目标。该平台不仅显著提高NK细胞激活、增殖和肿瘤杀伤能力，还展现出优异的安全窗口和联合治疗潜力。随着后续非人灵长类动物研究和临床试验推进，IL15v‑NKCE有望成为下一代NK细胞免疫治疗的重要代表，并为实体瘤和血液肿瘤患者带来新的治疗希望。     参考文献 Lijun Wang, Yinhui Ding, Huifeng Lv, Yang Yang, Mengting Chen, Beilei Shi, Zelong Ma et al. "The development of a next generation NK cell engager platform by integrating a potency-reduced IL-15 variant to enhance antitumor activity." Antibody Therapeutics 9, no. 1 (2026): 13-23. DOI: https://doi.org/10.1093/abt/tbaf023 推荐阅读笔者的其它双抗博文 PD-(L)1/VEGF双特异性抗体：开启肿瘤免疫治疗新时代 TCE双抗：点燃人体“精准导弹”，引领肿瘤免疫治疗新时代 当小分子遇见TCE：罗氏DOTAM-TCB如何开创通用型癌症免疫治疗新范式 超越依沃西单抗？CVL006开启PD-L1/VEGF双抗新篇章 声明：本文内容仅代表笔者个人的观点，与任何机构或者组织无关。

-01- 引言 在癌症治疗中，免疫治疗与抗血管生成治疗之间的协同作用已得到临床前和临床研究的验证，这为开发抗PD-(L)1/VEGF双特异性抗体奠定了基础。在HARMONi-2试验中，依沃西单抗（Ivonescimab）首次显示出优于帕博利珠单抗（Pembrolizumab）的疗效，这一里程碑事件可能开启双特异性抗体取代抗PD-1单克隆抗体的免疫治疗新时代。 目前，数十种具有不同分子结构的抗PD-(L)1/VEGF双特异性抗体已进入临床阶段，但仅有依沃西单抗完成了多项III期临床试验的验证并获得了在中国上市批准。越来越多的临床证据表明，在免疫治疗敏感的肿瘤（如肺癌）中，双特异性抗体已显示出优于单克隆抗体的疗效。即使在传统上对免疫治疗不敏感的肿瘤（如结直肠癌和胰腺癌）中，双特异性抗体在保持良好安全性的同时，也展现出令人鼓舞的治疗效果。 -02- 一、开发抗PD-(L)1/VEGF双特异性抗体的理论基础 血管生成与免疫调节之间存在密切的相互作用。血管生成因子可以抑制免疫效应细胞并促进免疫抑制细胞的生成，抑制树突状细胞的成熟并促进调节性T细胞的形成，促进髓源性抑制细胞的招募，并增强巨噬细胞的促肿瘤效应。VEGF诱导的异常肿瘤血管系统会加剧低氧微环境，从而加剧免疫抑制。反过来，免疫抑制细胞又会促进肿瘤血管生成，形成一个破坏免疫激活的恶性循环。抗血管生成药物通过诱导血管正常化并将免疫抑制的肿瘤微环境转变为免疫支持的微环境，使免疫细胞能够更多地浸润和更大程度地活化。同时，肿瘤微环境中活化的免疫细胞可以分泌干扰素-γ以促进血管重塑，从而完成这一循环。 临床试验数据也支持免疫治疗与抗血管生成治疗之间潜在的协同作用。早在2017年，IMpower 150研究的初步结果即被报道。这项多中心、开放标签、随机对照的III期研究表明，与贝伐珠单抗（Bevacizumab）联合化疗相比，贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗（Atezolizumab）和化疗显著改善了转移性非鳞状NSCLC患者的PFS（中位PFS：8.3 vs. 6.8个月；HR 0.62）和OS（中位OS：19.2 vs. 14.7个月；HR 0.78）。基于这项研究，FDA于2018年12月批准了贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗和化疗作为转移性非鳞状NSCLC的一线治疗方案。 然而，将独立的抗PD-(L)1药物和抗血管生成药物联合使用可能会增加毒性。LEAP-007研究因发现仑伐替尼（Lenvatinib）联合帕博利珠单抗组治疗相关不良事件发生率较高且无OS获益而被终止。在其他针对多种恶性肿瘤的帕博利珠单抗联合仑伐替尼研究中，≥3级不良事件的发生率范围为67%至89%。此外，贝伐珠单抗因一项针对晚期鳞状和非鳞状NSCLC患者的随机II期试验中的安全性问题，禁用于鳞状NSCLC患者。因此，寻找一种能在结合抗PD-1药物和抗血管生成疗法治疗益处的同时，减轻相关不良事件的方案或药物，似乎是一个合理的研究方向。 -03- 二、抗PD-1/VEGF双特异性抗体区别于联合治疗 一些证据突显了双特异性抗体与传统的两种药物联合治疗之间的差异。 从机制上看，两种药物的联合治疗依赖于每种成分的独立作用，即每种药物分别与其各自的靶点结合并发挥效应，其潜在加性或协同效应由并行的通路抑制驱动。然而，这种方法受到两种药物不同药代动力学的制约，可能导致随时间变化的不一致的靶点结合以及单药的非靶向相互作用。相比之下，双特异性抗体能够在PD-1和VEGF均高度富集的肿瘤微环境中实现空间协调的双靶向作用，从而确保同时阻断PD-1和中和VEGF。对于依沃西单抗而言，这两个靶点在结合活性上表现出相互协同性：在VEGF存在时，其与PD-1的结合亲合力增加约18倍；而PD-1的结合又将其对VEGF的亲合力提升超过4倍。这种双向增强作用不仅加强了通路阻断的效力，还促进了分子在肿瘤部位的优先积累，这些独特特征与其四价分子架构密切相关。 双特异性抗体的临床效已在临床试验中得到证实。在依沃西单抗单药治疗既往未经治的晚期NSCLC的HARMONi-2研究中，中位PFS相比帕博利珠单抗单药治疗翻了一倍。此外，安全性优势至关重要。在依沃西单抗单药以及依沃西单抗联合化疗的研究中，≥3级出血事件的发生率非常低（2%），且在鳞状和非鳞状NSCLC中相似。 尽管尚无头对头研究直接比较双特异性抗体与两种药物联合治疗的疗效和安全性，但不断积累的证据强调，双特异性抗体不仅仅是两种药物联合治疗的“替代品”，而是截然不同的治疗模式。其整合性的双靶向机制、空间精准的增强效以及更良好的安全性特征，使其成为传统联合治疗的一种有前景的替代选择。 -04- 三、靶向PD-(L)1/VEGF产品的临床开发 依沃西单抗的首个人体研究于2019年启动。越来越多的临床研究证明了依沃西单抗在多种癌症类型中的疗效和良好的安全性。 HARMONi-A是依沃西单抗的首个III期研究，首次证明了在接受表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）治疗后出现疾病进展的EGFR突变NSCLC患者的二线治疗方案中，与标准化疗相比，依沃西单抗联合化疗能够显著延长PFS（中位7.1 vs. 4.8个月；HR 0.46）和OS（中位16.8 vs. 14.1个月；HR 0.74）。同样，全球性的HARMONi研究也证实，在该患者群体中，依沃西单抗联合化疗显著改善了PFS（中位7.1 vs. 5.5个月；HR 0.72）。事后分析显示，延长随访时间后，OS的HR为0.78。这些结果表明依沃西单抗在亚洲患者和非亚洲患者中均具有一致的疗效。 HARMONi-2研究首次证明，在晚期NSCLC中，无论PD-L1表达水平如何，抗PD-1/VEGF双特异性抗体均优于抗PD-1单克隆抗体（中位PFS：17.1 vs. 13.3个月；HR 0.51）。这是癌症免疫治疗中的一个关键里程碑，由此提出了一个假设，即依沃西单抗可能成为当前癌症治疗中使用的PD-(L)1抑制剂的替代方案。此外，在晚期鳞状NSCLC中，HARMONi-6研究表明，依沃西单抗联合化疗的PFS优于替雷利珠单抗（Tislelizumab）联合化疗（中位10.2 vs. 7.1个月；HR 0.65）。这项研究首次证明抗VEGF治疗在晚期鳞状NSCLC患者中有效且安全，其结果有望重塑这一具有挑战性的NSCLC组织学亚型的治疗格局。 在肺癌之外，依沃西单抗的治疗潜力正在其他免疫治疗敏感的肿瘤类型（包括胆道癌和头颈部鳞状细胞癌）中通过比较其与标准治疗的III期临床试验进行探索。此外，在治疗选择有限且对免疫治疗天然耐药的恶性肿瘤中，包括结直肠癌、三阴性乳腺癌和胰腺癌，也已启动了多项III期临床试验。 继依沃西单抗之后，越来越多的靶向PD-1和VEGF的分子被开发出来。例如，PM8002在NSCLC、ES-SCLC、TNBC和GC中显示出有前景的II期疗效，并正在推进至III期；SSGJ-707则专注于1L NSCLC和1L mCRC的III期试验。然而，这些药物在临床成熟度上存在差异。 -05- 四、不同双特异性抗体的特性与分子架构 抗PD-(L)1/VEGF双特异性抗体在分子架构上表现出相当大的多样性。 依沃西单抗代表了对称的四价PD-1/VEGF-A IgG1-scFv格式，其中抗PD-1单链可变片段融合到一个抗VEGF IgG骨架的C端。这种设计使得VEGF二聚体介导的“链式”连接成为可能，从而导致强烈的相互协同作用。此外，依沃西单抗引入了Fc沉默突变，消除了FcγRI/IIIa结合，从而在体外显著降低了效应器功能（ADCC/ADCP），这与其在非人灵长类动物和人类中观察到的良好安全性特征相符。 SSGJ-707也是一种基于CLF2平台的四价抗体，据报道其在VEGF存在条件下，与PD-1的结合亲和力比依沃西单抗提高了10倍。RC148是另一种具有类似协同结合特性的PD-1/VEGF四价双特异性抗体。LM-299则采用不同的分子设计，由一个抗VEGF抗体连接两个C末端单域抗PD-1抗体组成。PM8002/BNT327和CVL006是PD-L1/VEGF-A双特异性抗体，将抗PD-L1 VHH结构域融合至抗VEGF-A IgG1骨架。此外，HB0025和IMM2510是抗PD-L1/VEGF双特异性抗体融合蛋白。JS207是一种四价IgG-VHH格式的重组人源化抗PD-1和VEGF-A双特异性抗体。 DR30206则独树一帜，是一种三特异性融合蛋白，建立在贝伐珠单抗骨架上，N端具有抗PD-L1 VHH结构域，C端具有TGF-βRII胞外结构域，同时靶向三种免疫抑制通路。 这些结构差异可能会潜在影响治疗疗效和安全性特征，包括脱靶毒性和免疫相关不良事件的风险。因此，这些结构差异的临床意义值得在设计良好的临床试验中进行进一步评估。 参考文献： Ivonescimab and other anti-programmed death-1/ligand 1 (PD-(L)1)/vascular endothelial growth factor (VEGF) bispecific antibodies: progress and prospects in cancer therapy.  Antib Ther. 2026 Apr 15;9(2):191-200 “小药说药”系列电子丛书： 《CAR-T细胞疗法的基础与前沿》 《小药说药肿瘤免疫全集》 《抗体药物与抗体技术》 《双特异性抗体与T细胞衔接器》 《抗体偶联药物：从基础到临床》 《ADC的最新研究进展》 《自身免疫疾病药物开发前沿》 《疫苗原理与研究前沿》 《肿瘤微环境》 《CAR-T细胞疗法：工程化设计与技术创新》 《肿瘤免疫细胞生物学》