Extracorporeal Hepatocyte-based Therapy (Vital Therapies, Inc.)

▎药明康德内容团队编辑 今天在阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）上报告了一项引人瞩目的2b期临床试验结果。由诺和诺德（Novo Nordisk）研发的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂利拉鲁肽（liraglutide）减缓阿尔茨海默病患者大脑重要部位的萎缩量达近50%，这些部位对于记忆、学习、语言和决策非常重要。此外，利拉鲁肽组患者的认知功能下降速度比安慰剂组患者慢18%。 GLP-1受体激动剂模仿由胃在进食后释放的天然激素胰高血糖素样肽的功能，有助于管理糖尿病、减肥、降低心脏病、中风和肾脏疾病的风险。在阿尔茨海默病动物模型中的研究表明，GLP-1类药物可能具有神经保护作用，可能减少早期淀粉样蛋白累积，正常化大脑的葡萄糖处理，并改善记忆和学习。目前全球有超过5500万痴呆症患者，其中阿尔茨海默病是痴呆症最常见的形式，占了所有病例的60-70%。 这次所公布的ELAD试验是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，旨在评估利拉鲁肽在阿尔茨海默病中的作用。该试验共有204名轻度阿尔茨海默病患者入组，接受每日一次1.8毫克利拉鲁肽（n=102）皮下注射或安慰剂（n=102）治疗。在研究开始前，所有患者都进行了核磁共振成像（MRI）以评估脑结构和体积，葡萄糖代谢正电子发射断层扫描（PET）以及详细的记忆测试。研究结束时重复这些测试并进行定期安全性随访。 图片来源：123RF 虽然试验并未达成大脑皮层区域（海马区、内侧颞叶和后扣带）的脑葡萄糖代谢率变化此一主要终点（大脑对糖的摄入量增加与认知功能的改善有关）。然而，利拉鲁肽在临床和认知测量的次要终点和脑体积变化的探索性终点显示出具有统计学显著的益处。 "大脑体积丧失的减缓表明利拉鲁肽保护大脑，就像他汀类药物保护心脏一样，"伦敦帝国学院教授Paul Edison博士说道，"虽然需要进一步研究，但利拉鲁肽可能通过多种机制起作用，例如减少大脑中的炎症，降低胰岛素抵抗和阿尔茨海默病标志物淀粉样蛋白和tau蛋白的毒性效应，并改善大脑神经细胞之间的讯号传递。"Edison博士是这项研究的领导人。 值得一提的是，在研究中接受利拉鲁肽治疗的患者中，许多受试者在大脑的灰质总量与几个区域（包括额叶、颞叶、顶叶）的体积萎缩量下降了近50%。这些区域负责许多关键功能，阿尔茨海默病通常会影响这些功能，包括记忆、语言和决策。 此外，科学家还在治疗前、24周和52周对患者进行了认知测试。研究人员发现接受利拉鲁肽治疗的患者在一年内的认知功能下降速度比安慰剂组患者慢18%。认知功能是通过18项不同的记忆、理解、语言和空间定向测试的综合评分（ADAS EXEC z评分）来计算。在完成52周治疗的患者（利拉鲁肽组n=79，安慰剂组n=87）中，利拉鲁肽组患者的认知能力下降显著减慢（p<0.01）。 在安全性方面，利拉鲁肽组最常见的副作用是胃肠道问题，如恶心，占所有不良事件的25.5%。在安慰剂组与利拉鲁肽组中，分别有18名（17.6%）与7名（6.9%）受试者出现了严重副作用。大多数严重副作用被认为与研究治疗无关。 利拉鲁肽是一种每日注射一次的GLP-1类似物，与天然存在的人GLP-1相似度达97%。如同天然的GLP-1一样，利拉鲁肽通过增加饱足感来调节血糖，并可降低饥饿感，从而减少食物摄入。利拉鲁肽曾获FDA批准用于治疗2型糖尿病（商品名Victoza）与肥胖（商品名Saxenda）。 图片来源：123RF 这次ELAD试验结果为GLP-1类疗法作为阿尔茨海默病的潜在治疗选项又加添了新一项证据。2022年发布于Alzheimer's & Dementia期刊上，一项对上万2型糖尿病患进行的回溯性分析显示（包含3项随机双盲试验的汇总数据），那些曾使用GLP-1受体激动剂的糖尿病患的痴呆发生率明显低于对照组（HR：0.47，95% CI：0.25-0.86）。Wake Forest大学医学院老年医学教授Suzanne Craft博士曾指出，检视糖尿病一类药物在减缓阿尔茨海默病进展上的作用刻不容缓。 诺和诺德自2021年起便启动了两项检视司美格鲁肽是否能缓解早期阿尔茨海默病患者症状的大型3期试验。两项试验各预计招募1840位患者，随机分配口服一天一次的司美格鲁肽（剂量逐渐增加至14 mg）或安慰剂达173周。初步试验结果预计会在2025年9月时产生。这两项试验深受产业界关注。根据路透社（Reuters）的报道，包括美国Neuraly公司和丹麦Kariya Pharmaceuticals公司在内的一些小型公司表示，他们正在评估针其在研GLP-1药物对帕金森病的作用，并考虑在诺和诺德的试验取得成果后，将研究领域扩展至阿尔茨海默病。 近年来，随着GLP-1类药物在糖尿病与肥胖治疗上大量临床数据的累积，研究人员也逐渐发现这类药物在不同疾病领域的潜在应用。除了阿尔茨海默病，一些研究显示这类药物可能对抑郁症、双相情感障碍以及帕金森病等具有治疗潜力。值得一提的是，今日发表在《内科学年鉴》上的研究结果指出，相比于使用其他药物的患者，接受司美格鲁肽治疗的糖尿病患者，更不需要寻求帮助治疗烟草使用障碍（TUD），即俗称的戒烟治疗。这项研究分析了超过22万患有2型糖尿病和TUD患者的健康记录，其中5967名患者接受了司美格鲁肽治疗，其他参与者则使用其他的糖尿病疗法，如二甲双胍、胰岛素、SGLT2抑制剂和其他GLP-1类药物。分析显示，与接受胰岛素治疗的患者相比，司美格鲁肽将TUD的风险降低了32%。研究还发现，接受司美格鲁肽治疗的患者较少需要戒烟药物和咨询服务。无论是肥胖还是非肥胖的糖尿病患者，司美格鲁肽均减少了TUD的风险。 期待随着更多临床试验结果的公布，关于GLP-1类药物在不同疾病的治疗潜力能够被证实，让更多患者能够享受创新疗法开发所带来的益处。 参考阅读：减重，抗抑郁，治疗阿尔茨海默病…GLP-1疗法为什么能够“无所不能”？ ▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放 参考资料： [1] GLP-1 Drug Liraglutide May Protect Against Dementia. Retrieved July 30, 2024 from https://aaic.alz.org/releases-2024/glp-drug-liraglutide-may-protect-against-dementia.asp [2] Older GLP-1 drug may help protect brains of Alzheimer’s patients, early study suggests. Retrieved July 30, 2024 from https://www.statnews.com/2024/07/30/liraglutide-alzheimers-brain-study-ozempic-wegovy/ [3] Novo Nordisk’s Ozempic Could Help Curb Cigarette Use in Diabetics: Study. Retrieved July 30, 2024 from https://www.biospace.com/drug-development/novo-nordisks-ozempic-could-help-curb-cigarette-use-in-diabetics-study [4] Wang W, Volkow ND, Berger NA, Davis PB, Kaelber DC, Xu R. Association of Semaglutide With Tobacco Use Disorder in Patients With Type 2 Diabetes : Target Trial Emulation Using Real-World Data. Ann Intern Med. 2024 Jul 30. doi: 10.7326/M23-2718. Epub ahead of print. PMID: 39074369. [5] Dementia. Retrieved July 29, 2024 from https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/dementia 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。 分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

血液净化行业的发展离不开科技的进步，创新才是行业发展真正的捷径。在人口老龄化程度增高、医保政策逐步健全、血液净化技术高度规范化的大背景下，我国需要长期接受血液净化治疗的患者数越来越多，生存质量要求亦随之增加。为了解决经济和设备原因导致血液净化治疗覆盖率低的情况，全面调研血液净化设备发展现状，系统分析现有血液净化设备创新点，科学探索血液净化设备创新态势，从而引导血液净化全产业链的蓬勃发展，中国非公立医疗机构协会肾脏病透析专业委员会联合蛋壳研究院及上海市高端医疗装备创新中心血液净化创新分中心组织编写了《血液净化设备创新发展报告》2023版。 报告框架 本报告共十章，以临床医患为主体，临床需求为导向，创新发展为主线，涵盖血液净化设备发展概述、临床需求分析、创新现状、治疗方式创新、数智化创新、创新发展建议等内容，结合血液净化创新案例，展开全面深入的研究和分析，并提出未来发展建议，以帮助读者更深入地了解血液净化设备创新发展现状，梳理现有设备创新点提供精准临床服务，激发国内设备创造力加速产业孵化。 报告核心思路 研究方法 报告通过文献研究、定量数据分析、定性信息调研等形式，经历了提纲论证、中期报告、交叉审稿、专家审稿和主编统稿等阶段，历时一年完成。编委会坚持每两周召开一次例会，组织血液净化专业各岗位专家，既邀请临床医学专家、护理专家、工程技术和信息化专家，也邀请国内透析服务行业头部企业的主要负责人，从多维度不断进行思想碰撞、数据研读、观点提炼，以确保报告内容真实可靠、逻辑严密、引领前沿。 研究方法及执行周期 报告受众群体 本报告适合从事血液净化的医务人员阅读，可为医务人员短期内了解血液净化设备发展概况，提供系统全面的文献资料；适合设备厂商的研发等工作人员阅读，可为研发人员提供临床需求和发展建议；也适合政府主管部门阅读，可为政府部门制定相关政策提供借鉴。 一、血液净化发展概述 血液净化设备是指实施血液净化疗法所需配置的设备，包括血液透析机、血液透析滤过机、腹膜透析机、连续性肾脏替代机、血浆置换机和供水供液设备等，为了全面阐述血液净化设备的创新发展，本报告也将与之密切相关的耗材和具有辅助诊疗功能的软件系统纳入了讨论范畴。随着科技的迅猛发展，血液净化设备作为医疗领域的重要一环，正经历着前所未有的创新浪潮。 ● 患者规模及治疗率 在中国，慢性肾脏病尤其是终末期肾脏病患者规模巨大，且呈现稳定上升趋势。根据中国血液透析病例信息登记系统（Chinese national renal data system，CNRDS）公布，2022年底我国大陆在透血液净化总人数近百万，其中血液透析患者总数84.4万人，腹膜透析患者总数14.05万人。国内患者平均透析龄稳步上升，但与国外仍存在较大差距。随着透析质量和疾病管理水平的不断提升，我国血液透析及腹膜透析患者的平均透析龄逐步增加。 ● 血液净化设备分类与市场概况 广义的血液净化设备是指血液净化治疗中所用到的各种设备，为了全面阐述其创新发展，本报告也将血液透析和腹膜透析所涉及的设备、耗材、具有诊疗辅助功能的软件系统也纳入了讨论范畴。 根据费森尤斯历年年报，全球透析产业市场规模也稳步上升至2022年的820亿欧元，其中血液透析产品的市场规模在150亿欧元左右，透析服务（包括透析药物）市场规模在670亿欧元左右。未来三年，全球血液透析市场将以6.8%的复合增速加速扩张（见图1-3）。根据蛋壳研究院测算，我国血液透析设备规模在2022年达到了178亿人民币左右，相比2021年提升了6个百分点（见图1-4）。具体而言，在设备端，重症监护病房（Intensive Care Unit，ICU）扩容为CRRT和透析机带来了新的发展机遇。耗材端，透析器和透析管路占据了绝大部分市场份额，随着疫情过去，市场将进一步复苏，耗材端市场规模也将伴随终端需求的增长而持续扩张。 根据实际调研情况及文献研究，目前我国血液净化市场主流产品的国产替代情况不一，其中血液透析机、CRRT等设备国产化率还较低，本土企业在设备生产工艺及设备运行的稳定性上还存在部分技术瓶颈；在耗材领域，国产企业正逐步追赶外资企业的脚步，在技术壁垒较高的透析器领域已经获得接近50%的市场份额，而在更为成熟的透析管路、透析干粉和透析液等领域已经基本实现了国产替代，最后，在灌流器领域，国产企业更是占据了全部的市场份额。 ● 血液净化设备产业链 血液净化设备产业链主要由上游原材料供应、零部件生产，中游血液净化设备生产和研发，下游血液净化治疗服务等环节组成，各环节之间相互协作，共同推动着整个血液净化设备产业的运转和发展。 ● 血液净化领域投融资与并购 研究团队通过动脉橙数据库、公开信息检索等方式，对2010年至今发生的血液净化领域（包括相关设备、耗材与服务）相关投融资（不包括IPO后融资及并购）事件进行了搜集与统计，共采集到128个投融资事件，涉及金额接近19亿美元，涉及公司49家。近10余年，全球血液净化领域融资热度整体呈上升趋势。全球融资热度大致可分为两个阶段：第一阶段—2010-2014年间，全球血液净化领域各年融资次数均在10次以下，平均融资次数仅5.4次；第二阶段—2015年至今，多数年份全球血液净化领域发生融资超过10次，平均融资约11.3次（见图1-8）。 通过动脉橙数据库、公开信息检索等方式，对2010年至今发生的血液净化领域中的重大并购事件进行了搜集与统计，共采集到71起并购事件，涉及金额超过300亿美元。从并购热度趋势看，国内并购热度在2017年达到最高峰。中国血液净化行业的重大并购交易从2016年开始提速，2016-2018年的并购事件数量占近10年的80%左右，2019年后行业并购热度整体下滑（见图1-13）。 二、血液净化设备临床痛点与需求 在血液净化设备发展的历史过程中，无论是“人工肾”的出现，还是透析膜的工艺演变；无论是血液净化设备还是透析服务之于资本的青睐，都离不开临床需求的牵引。换言之，血液净化领域的临床需求推动着整个血液净化设备的创新和发展。项目组于2023年4-6月，通过线上问卷和线下访谈完成了初次调研，2023年7-8月，进行了补充调研，2023年11月再次进行补充调研，对血液净化领域医务人员、患者的实际临床需求进行定性、定量研究。 ● 医务人员痛点与需求 本次线上线下调研结果显示，血液透析领域医务人员的临床问题主要集中在工作量、操作难度和安全保障、患者随访与健康教育、患者血管通路管理、患者慢性并发症问题等方面，腹膜透析领域医务人员的临床问题主要集中在患者腹膜透析效果与患者管理方面。 ● 患者痛点与需求 本次线上线下调研结果显示，患者面临的问题基于不同的透析方式各有不同。血液透析患者面临的问题主要集中在血液透析质量、经济压力、专业知识获取、生活质量等方面。腹膜透析患者面临的问题主要集中在操作便捷性、透析效果、透析并发症、透析费用、专业指导和干预获取、生活质量等方面。 基于前述临床痛点与需求调研和分析，可将血液净化设备创新发展方向归纳为三大类：一、减轻临床工作负荷，提高工作效率；二、优化治疗效果，改善并发症；三、提升患者自由度，促进回归社会。 三、血液透析领域创新 血液透析是一种肾脏替代治疗方法，用于处理患者血液中的废物和多余液体，以维持体内的水和电解质平衡。这种治疗适用于慢性肾脏疾病患者或急性肾损伤患者，当肾脏无法有效执行滤过功能时，血液透析机模拟肾脏滤过的功能。血液透析领域的创新一直在不断发展，旨在改善患者的治疗效果和提高治疗的便利性。血液透析领域的创新包括：血液透析机的改进、高效血液透析膜、透析液成分优化、集中供液以及高质量透析用水制备。 ● 血液透析机创新 血容量监测与生物反馈系统。血容量下降通常被认为是透析期间低血压的起始事件。血容量监控生物反馈系统是利用生物传感器实时监测患者的血流动力学参数并进行反馈控制，从而减少透析过程中血流动力学不稳定情况的发生。其基本组件包括传感器、执行器和控制器。目前已有多家企业在其透析机上加载了这项功能，如百特Hemocontrol和威高日机装Haemomaster血容量控制系统。费森尤斯血容量控制系统（Blood volume monitor，BVM）是基于临界相对血容量的定义和超滤速率的下降，即当相对血容量下降超过初始相对血容量和临界相对血容量之间距离一半时，则超滤速度线性下降。贝朗的BiologicFusion血容量控制系统应用于部分贝朗Dialog系列血液透析机，主要通过反馈血容量和血压两个数值来进行血容量控制（见表3-2）。 ● 血液透析耗材创新 基于延展性透析（HDx）的中截留量透析膜。由于OL-HDF在临床应用中需要具有血液透析滤过功能的透析机，对于患者的血管通路质量要求较高，且需要大量的置换液，因此该模式并非适用于所有患者。为了在传统透析模式下清除中大分子毒素，中截留量膜问世并应用于临床。在膜制造工艺上，中截留量膜仍然通过膜材料与PVP预混并在芯液中加入了透明质酸，提高了孔径（见表3-5）。从膜材料的电镜扫描结果来看（见图3-5），中截留量膜具有非对称的三层结构，与血液接触后的有效孔径为3.0—3.5nm，介于高通量膜和高截留量膜之间，对尿毒症毒素截留分子量已经接近白蛋白，达到了45kDa（见表3-6）。临床研究表明，采用中截留量膜的HDx模式，其透析筛分曲线与肾脏接近，能够有效地清除κ游离轻链等毒素。哥伦比亚扩大血液透析登记协议（Expanded hemodialysis registry protocal in Colombia， COREXH）研究纳入992例血液透析患者，随访一年结果表明，HDx治疗显著增加spKt/V，从基线的1.62上升到1.70，瘙痒以及不宁腿综合征等不良反应改善，治疗效果无异于OL-HDF。 四、腹膜透析领域创新 腹膜透析是利用人体腹膜作为半透膜，以腹腔作为交换空间，通过弥散和对流作用，清除体内过多水分、代谢产物和毒素，达到血液净化、部分替代肾脏功能的治疗技术。腹膜透析的发展经历了3个阶段：临床探索期、快速推广期、成熟发展期。 ● 新型腹膜透析液 目前，新型腹膜透析液根据渗透剂或缓冲剂的成分差异，可分为艾考糊精腹膜透析液、氨基酸腹膜透析液以及碳酸氢盐腹膜透析液三大类（见表4-2）。 ● 腹膜透析远程患者管理系统 腹膜透析远程患者管理系统（Remote Patient Monitoring，RPM）是一种基于移动互联网技术、智能监测模块和软件工具，实现对患者家庭腹膜透析情况持续追踪并辅助医患进行疾病管理的系统。 ● 腹膜感染早期监测系统 腹膜感染早期监测系统致力于及早发现腹膜感染问题，以提供及时干预，从而避免腹膜炎持续进展，进而减轻腹膜炎对腹膜的损伤，减少住院，降低治疗费用。腹膜炎患者通常表现为流出液混浊和腹痛。 五、血液吸附领域创新 血液吸附是一种重要的血液净化疗法，其核心原理是利用吸附剂与毒素之间的相互作用力，去除血液中的有害毒素。相较于弥散和对流这两种净化方式，血液吸附的治疗方法在清除某些特定的中/大分子毒素以及蛋白结合类毒素方面具有显著的优势，能够弥补传统血液净化方法的不足。这使得血液吸附在一些特定的疾病治疗中得到广泛应用，为患者提供更有效的治疗选择。随着化学、生物学、材料学、医学等学科的创新和发展，不断有新型高效的血液吸附剂被开发出来，从而进一步提高了血液吸附剂的吸附性能和生物相容性。 除了活性炭和树脂材料外，基于生物亲和原理的血液吸附剂在近年来也被应用于临床。基于生物亲和原理的血液吸附剂主要利用了高度特异性的抗原抗体或有特定物理化学亲和力的物质（配基）去捕获血液中的致病因子，从而达到血液净化的目的。目前常用的配基包括蛋白A、IgG 抗体、色氨酸/苯丙氨酸、DNA、硫酸右旋糖酐等（见表5-1）。 六、血管通路领域创新 随着在透患者逐渐增多、糖尿病及高血压等合并症比例逐渐增加，血管通路的建立、使用和维护已经成为至关重要的临床问题。创建血管通路时，目前尚无理想的血管通路类型，AVF因感染率低、使用寿命长、并发症少，是目前国内外首选的血管通路，但仍有超过60%的患者在创建AVF时出现失败。造瘘成功后，依然有9%-16%的患者在血管通路成熟后出现并发症和功能障碍，其中血管狭窄就是AVF和AVG最常见的并发症。狭窄通常会导致患者透析不充分，引发血栓形成，从而影响尿毒症患者的透析质量和生命安全。经皮腔内球囊血管成形术（Percutaneoustransluminal Angioplasty，PTA）是目前狭窄的一线治疗方法，但PTA治疗本身会引起炎症反应，刺激内膜过度增生导致短期内出现再狭窄。据统计，50%以上病人会在术后12个月内发生再狭窄。因此，在血管通路领域，提升造瘘的成功率、延长血管通路的使用时间、优化通路再通技术，是肾内科医生及血管通路行业创新关注的重点。 ● 通路建立技术的创新 目前核心的创新方向包括人工血管的创新、促自体动静脉内瘘成熟的创新设备、以及中心静脉导管的创新。其中，人工血管的开发和研制至今已有60余年的历史，其产品设计、材料、性能等方面不断提升，但仍不能完全满足临床需求。因此，人工血管领域的创新从未停止，目前研究的热点分为新材料和新技术两个方面（见图6-2），在材料方面，新型高分子材料和细胞脱基质材料在生物相容性方面表现最优，是最理想的人工血管材料；在技术方面，静电纺丝技术、3D打印技术能够制备与人体血管更相似的血管组织，进一步增加产品的生物相容性。具体而言，聚氨酯人工血管、脱细胞组织工程血管（Human Acellular Vessels，HAV）及3D打印人工血管是目前市场上最为关注的三个方向。 ● 通路再通技术创新 发展到现在，血管通路技术已经相对成熟，但AVF的平均使用年限仅有2-5年，其中血管狭窄是影响动静脉瘘失功的首要原因。AVF和AVG均可因反复穿刺、感染、压迫及动脉硬化等原因造成血管狭窄，进而引发动静脉瘘血流量下降，不仅会导致透析不充分，还会引发血栓形成，从而影响尿毒症患者的透析质量和生命安全。因此，血管通路再通技术对于血液透析的发展至关重要。目前，药物球囊、刻痕球囊、覆膜支架是核心创新方向。 ● 通路穿刺技术创新 良好的血管通路是完成血液透析治疗的基本保证，随着透析病人老龄化趋势加剧，血管硬化、血管狭窄、血栓形成等并发症高发，如何减少穿刺引起的通路损伤、延长血管通路的使用寿命成为了临床上关注的重点问题。目前，在穿刺技术方面的创新上，主要包含软针（留置针）及皮下植入输液港两大创新路径。 七、多器官支持领域创新 体外多器官支持技术经历了一个从单一器官支持到多器官支持集成的发展过程。20 世纪50年代实现了肾脏支持的广泛临床应用，标志着单一器官支持技术的诞生。在此基础上，接下来的几十年里，相继研发了支持心、肺、肝脏等其他单一脏器的体外支持技术。随着重症监护医学的发展，人们逐渐认识到重症监护病房中多器官衰竭的高发病率是导致病死率居高不下的重要原因。因此，当前的技术发展方向是试图通过模块化组合不同的单一器官支持系统，或更理想的，开发一个集成的多器官支持平台，以一个设备同时实现对肾脏、肝脏、肺脏等多个脏器的支持（见图7-1）。 生物人工肝技术的发展。生物人工肝是利用肝脏细胞进行体外培养，再置于体外循环中进行血液净化的技术。20 世纪50年代，生物人工肝的概念就已提出。目前临床上较为成熟的技术主要有美国Vital Therapies公司的体外人工肝支持装置（Extra corporeal liver asistdevice，ELAD）系统，该系统利用人胚干细胞来源的肝细胞进行体外培养。但从近期的II期临床试验结果看，ELAD系统对改善急性肝衰竭患者的预后效果仍不明确。生物人工肝技术要实现临床突破，还需要持续的技术创新（见表7-3）。 多器官支持创新案例。ADVITOS公司的先进的器官支持系统（Advanced organ system，ADVOS）可以同时提供肾、肝、肺支持，实现从肾替代到多器官支持的跨越。ADVOS是基于白蛋白透析的原理。一方面，白蛋白在不同pH条件下会发生变构而帮助了毒素的清除和白蛋白本身的再利用。另一方面，设备通过调节酸碱透析液的比例来控制白蛋白的pH环境。研究表明，ADVOS能够降低胆红素、脂肪酸、以及肌酐的水平（见图7-3）。 八、血液净化治疗方式创新 除了在传统设备上的改良与创新，在未来，血液净化设备行业也将会呈现更多颠覆式的创新，这主要体现在血液净化设备的小型化、人工肾和异种移植上。血液净化设备的小型化主要针对于解决血液净化的便利性问题，而人工肾和异种移植则代表着更加未来的技术路径，他们希望采用体内肾脏替代的方式，从根本上解决血液净化的问题。 ● 血液净化设备小型化 在过去30年，中心化的血液透析在技术、成本、临床获益等方面已趋向成熟，但是该模式便利性差，对患者生活工作影响大，是患者牺牲自由后换来了生命的低质量延续。围绕血液净化便利性问题的创新可以分为三代，每下一代都有颠覆上一代的潜力（见表8-1）。 第一代是居家血液透析设备（Home Hemodialysis，HHD），该类设备是对医用透析设备的进一步小型化和功能优化，以更好适用于家庭场景，可节省患者每周定时往返医院的时间经济成本，但仍需要耗用大量透析液或者建立水处理系统以供给纯净水。 第二代是便携式透析设备（Portable Artificial Kidney，PAK），这类设备具有透析液的再生功能，仅需少量初始透析液，不被水路处理系统限制，极大提升了透析时间和场地的自由度。 第三代是可穿戴式透析设备（Wearable Artificial Kidney，WAK），该设备不仅具有透析液再生功能，同时依托微型泵技术，将设备做到了足够小巧轻便，不仅提高了自由度，还实现了24h不间断进行水、电解质和血磷的缓慢持续清除，从而避免了脉冲式短时间大量清除带来的心血管风险。 ● 人工肾和异种移植创新 人工肾和异种移植创新主要包含了3D打印肾脏、肾脏芯片、生物人工肾及异种肾脏移植四大技术路径。自20世纪90年代开始，细胞培养技术开始用于构建简单的肾脏模型，肾脏芯片开始进入人们的视野。进入21世纪，生物打印的概念被提出，3D打印技术被应用于组织工程领域，3D打印肾脏成为可能。2002年，Humes团队开发了第一个生物人工肾—BAK。2021年以来，人们尝试将基因修饰猪的肾脏植入患者体内，并启动了异种肾移植的1期临床试验。2023年8月，异种肾脏移植取得了突破性进展，阿拉巴马大学伯明翰分校的Jayme E. Locke团队在JAMA surgery杂志上报道了这项结果，证明转基因猪的肾脏可在人体内正常运转一周。 生物人工肾（Bioartificial Kidney，BAK）是一种生物学和物理化学有机结合的人工肾。BAK中含有肾近端小管细胞，且具有转运、代谢和内分泌活性，可以模拟人体肾小管的功能。与可穿戴式透析机不同的是，BAK的部分功能是由生物方法（细胞）实现的。对急性肾损伤（AKI）患者的研究提示，BAK可以提高患者的生存率。然而，BAK最大的问题是细胞的获取与储存。如果医疗机构或相关公司不能解决上述细胞的生产、运输、储存和有效分配等问题，则BAK的可及性将始终较低。此外，也可研究如何延长细胞的寿命，以降低BAK的使用费用。 异种肾脏移植：不同物种之间的细胞、组织和器官移植称为异种移植。目前异种移植的器官来源主要是猪，亦有少数其他物种，如尼罗河罗非鱼等。涉及移植的器官，主要包括胰腺、皮肤、角膜、脉络丛细胞、肾脏及心脏等。美国、中国、新西兰、阿根廷及巴西等国是目前已经开展异种移植手术的国家。近年来，有报道显示，基因编辑猪（Genetically engineered pigs）可作为器官供体。近日，Locke团队在《The Journal of the American Medical Association》上报道了一项猪肾脏异种移植的报道，移植肾脏在脑死亡患者中可正常工作7周，并实现了肌酐清除能力（见图8-11）。今年8月，美国纽约大学兰贡医疗中心将一颗基因编辑猪肾移植到一名脑死亡男子体内，该猪肾运行一个多月后未出现排异或感染现象，受体的血肌酐水平一直保持在正常范围内，创造了基因编辑猪肾在人体内工作的新纪录，是异种移植技术取得的重大进展。 九、血液净化数智化创新 数智化创新以临床需求为出发点，依托多种数字技术如物联网、5G、人工智能等及创新性软硬件结合，以辅助实现医疗五大场景落地：①医护工作流程智能化；②医护临床决策支持；③患者诊治流程智能化；④患者远程管理；⑤医疗资源共享。 ● 血液净化数字化管理创新 数字化管理创新指创造一种新的或更有效的资源整合方式，这种方式以数字化方法辅助临床工作全过程管理以达到运营效率提升的目标。目前仍有部分医院血液净化中心采取传统人工作业方式，面对庞大的血透患者数，而透析过程中对护理要求细致繁琐、经常存在重复记录数据，手工传统纸质化管理方式导致工作效率低下、易出错。对于透析中心而言，数字化管理是大势所趋，其利于持续追踪患者的透析质量情况，也利于全科的医疗质量安全管理。 除远程管理外，厂商还可通过互联网技术来支持用文字、图片、视频等多种方式来拓展线下宣教模式，进行在线教育评估，及时制订宣教计划及调整宣教方案。德国贝朗的血液透析患者教育平台—珍析相伴（见图9-4），从患教内容，患教工具、患教社群、患教活动这四个方面入手，帮助医护和患者建立院外患教沟通的桥梁，通过丰富的患教活动鼓励患者积极治疗提高依从性。 ● 血液净化流程业务协同创新 血液净化流程业务协同创新是指面向血液净化业务科室，利用血液净化数据资源，以血液净化科室业务需求为导向，利用物联网、大数据、人工智能等多项技术，填补血液净化业务功能空白或优化现有业务功能。业务流程创新主要集中在以下两个方面：血液净化诊断预测业务协同创新和血液净化治疗业务协同创新。 ● 血液净化AI软硬件集成创新 相对于传统的单体硬件或纯软件，软硬件集成创新模式可以把算法封装到电子医疗设备中，赋能硬件，让硬件变得更智慧、更智能，同时还可以较好地保护软件的知识产权。目前市场上已经研发出来的软硬件集成产品主要集中在宣教机器人、数据采集盒、内瘘监听设备、智能接诊一体机等系列。 血液透析设备种类多、数据维度多、患者合并性疾病多，同时横跨临床诊疗、护理、医工等交叉学科。因此，搭建一整套涵盖临床全工作流、联动患者院内外管理、覆盖透析全设备及数据、基于循证管理学的生态系统，使用数字化技术助力透析流程精益再造及管理，实现推动临床工作流再造及管理，费森尤斯在全球实践经验表明，对照传统透析室管理模式，将现代化透析设备、水处理系统及数字技术组合在血液透析日常工作流中，可带来65%临床工作步骤改善，对比传统透析流程，效率提升58%（见图9-12）。 ● 血液净化数字疗法 血液净化数字疗法产品未来可探索的应用方向有以下几个方面：血液净化患者AI处方：患者治疗前系统可自动生成当日治疗透析处方，治疗期间通过治疗数据模型算法给出患者最优处方建议。部分企业已相继展开此项应用的研发，可以预测，未来2-3年还会有更多的企业及科研机构陆续取得该方向的研发成果。血液净化患者居家健康指导APP：患者通过居家移动软件的使用，血液净化管理模型的无缝嵌入，及时干预患者的治疗行为及治疗方案，提高患者生存质量。目前患者居家管理APP或小程序市场种类较多，但具有深度学习能力且可智能干预管理透析患者的APP或小程序仍然空白，可以预见，随着透析患者对手机软件学习能力的提高，该类方向的数字疗法APP将会在未来治疗中发挥重要作用。 十、血液净化设备创新发展展望 血液净化技术发展时至今日已近百年，前文分别从血液净化设备的发展、临床痛点与需求的分析、治疗方式的升级、设备以及耗材技术革新、数智化创新等方面进行展开，对血液净化行业的发展做了个全面且深入的阐述，那么未来血液净化发展的趋势如何呢？行业发展的机遇和挑战有哪些？对血液净化领域的创新发展又有哪些建议呢？ ● 血液净化设备发展趋势研判 通过对临床医务人员和患者的调研，以及对血液净化行业目前发展趋势的解读，未来的血液净化设备发展应主要体现在治疗技术创新、智能监测、人工智能辅助决策、助力回归社会等方面。 临床未满足的需求一直在驱动血液净化治疗技术的发展，随着近几年在材料、制造工艺以及跨学科技术领域的不断发展，血液净化相关的治疗与技术也在不断改进和创新。患者在治疗过程中的全流程管理一直是薄弱环节。智能化监测与控制系统成为未来血液透析设备的关键驱动因素，智能化监测与控制系统的发展趋势主要包括数据实时监测分析与自动化调整、血管通路的辅助监测、以及患者端智能监测；人工智能系统可以从大量的患者数据中进行归纳总结，以预测并发症的风险。通过监测患者的生理参数和治疗进展，系统可以提前识别潜在的问题，如血红蛋白浓度、血清甲状旁腺素浓度以及凝血，并采取预防措施。血液净化设备未来的发展趋势还包括提升患者的自由度，使他们能够更好地融入社会生活。这一发展趋势关注患者的生活质量和社交参与，旨在减少透析治疗对他们日常生活的限制。 ● 血液净化设备发展机遇挑战 在本章中，编者从政策环境、经济环境、社会环境、技术环境四个方面对我国血液净化设备发展的机遇和挑战进行了初步分析。国家政策的大力支持、基层需求驱动技术的不断发展，以及资本对行业关注度的持续提升，都推动我国血液净化设备行业快速发展，但同时，也面临着来自行业集中带量采购、关键技术差距及人口结构变化带来的一系列挑战。 ● 血液净化设备发展建议 纵观血液净化设备的创新发展过程，从慢性肾脏病的诊断、治疗到康复环节，仍然有许多临床需求尚未得到有效满足，针对这些临床需求，编者对于血液净化设备的创新发展提出如下建议：1）加强相关学科领域研究，包括基础学科研究，探索前沿和交叉学科研究，政策和资金层面持续保障，鼓励临床研究的协同等方面；2）推动临床数据规范化，包括建议各城市相关部门积极推进相关数据标准的制定，建立统一、标准的数据交换规范，同时，应当建立国家级、区域级慢性肾脏病以及血液净化大数据中心；3）搭建协同创新研究平台，打造信息共享平台，提升学科科研平台的服务能力，构建协同研发机制及产业人才共同培养机制；4）扶持创新技术产业化落地，打造产业发展生态，重点依托特色生物医药产业园区建设，围绕慢性肾病产业链主题，发挥产业链核心企业的资源优势和品牌影响力；5）构建产业化闭环体系，建议企业加大推广力度，积极与行业协会、权威机构等合作，推动相关标准和技术规范的制定，积极进行相关产品的卫生经济学研究，论证产品使用的医疗价值和经济价值，加快产品纳入医保覆盖的进程，畅通产品商业推广路径。 扫描下方二维码联系小助手购买完整报告（如已添加过，请主动询问小助手） *封面图片来源：神笔PRO 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。 动脉网，未来医疗服务平台