CT-071

吴妮 王晨 | 撰文 王晨 | 编辑 科济药业刚过完10周年，就接到了FDA的“礼物”——解除对CT053、CT041和CT071在美临床试验的暂停。距离当初被暂停已经过去11个月，科济药业的创始人李宗海原本预想半年左右就能得到解决。 解除临床暂停的消息一直让李宗海充满期待。等到真的到来那一刻，他说不上激动，只是将消息转发到朋友圈，配文：“为下一个十年开了个好头”。 这多少带着一些创业者的乐观主义精神：因为这个“好头”，在一年前是一个噩梦，导致决定暂缓CT053的海外推进。 但李宗海认为要向前看，细胞治疗是一条宽广的赛道，要把资源投入更有价值的地方去，“科济的技术也在不断演化，从普通生产的自体CAR-T，再到快速生产的自体CAR-T，再到通用型的CAR-T，从二代的CAR-T，再到下一代的CAR-T。” 12月7日的ASH年会上，科济将公布CT053、CT071和CT0590的临床数据，这一消息再次提振了投资者的信心。 科济的股价迎来久违的上涨。自11月1日发公告，科济的股价一周整体涨幅约为66.4%。短期内的快速上涨带来了技术性回调的需求，11月12日和13日股价下跌，这不影响科济药业在未来一段时间内依然会有较高的关注度。 -01- 暂停危机始末 2022年初，医药行业的运行仍受疫情影响时，科济药业在美国北卡罗莱纳州建了个厂。并逐步在美国组建了本土团队，同时在疫情解禁后陆续从总部派员去美国支持。同时推进CT041和CT053两个CAR-T产品的临床试验，而且还申报了CT071这个新品种的临床试验，显然挑战不小。 对于任何一个生产工厂，新的厂房，新的团队，自然会出现问题｡“整个体系在逐渐完善的过程中｡事实上，在FDA来之前,公司内部已经发出邮件, 本来是等想到工厂年度维保的时候集中精力把问题解决｡” 没想到的是，FDA的突击检查先来了｡ FDA查得更彻底，视角更全面，原来确实有一些问题没有观察到｡  最后科济于北京时间12月11日晚上收到FDA的通知,因CMC(包括生产工艺､杂质研究､质量研究及稳定性研究等,即药学研究部分)相关问题,暂停CT053､CT041和CT071的临床试验｡ CAR-T细胞是一种活的“药物”，原材料来自于健康志愿者或者病人自身的细胞，这些细胞样本是高度个性化的，生产过程也会涉及多环节的风险把控，这些特性会引入远超其他药品的变异性和复杂性。所以CMC问题一直是巨大的挑战｡由《Molecular therapy》发表的一项研究显示,在2020年到2022年期间，FDA共暂停了33个CGT临床试验。 好消息是，解决CMC问题后依然可以上市。上述33个临床暂停的案例中,8个(大约25%)暂停项目在IND提交后和患者开始给药之前就已解决并实施到位,26项(约占80%)已经解除暂停,5项(约占15%)在2022年底前仍然生效｡ 蓝鸟生物与BMS联合开发的Abecma也因CMC问题被FDA延迟批准｡不过,问题最终得到解决,Abecma也于10个月后获批上市｡ 坏消息是CMC问题可能频繁出现｡美国 FDA 于 12 月 5 日公布了一封 8 月份发给诺华的无标题信,信中提到多次发现诺华的 Kymriah生产过程中与 CGMP 要求有重大偏离｡ FDA曾指出大约100批Kymriah受到外源颗粒物质的污染,尽管企业实施了加强的目检,但诺华仍继续在Kymriah成品批次中发现颗粒物｡FDA发现的霉菌问题也是如此,诺华实施了至少15项纠正和预防措施(CAPA),在2022年底的检查中再次发现霉菌｡ 对于科济来说,这是一次严峻的考验｡ 为了解决该问题，科济组建了一个由美国本土人才组成的CMC管理团队，中国总部也派员积极参与，联手针对FDA的意见进行整改。 一开始，外部顾问观察下来认为FDA提出的问题可以解决的,比较乐观｡如今解除暂停，验证了新团队的能力。李宗海说，“细胞与基因治疗的CMC永远是一个挑战，早一点接受FDA检查、加强团队能力是好事。如果等到NDA/BLA阶段才发现问题，可能药物获批都会受阻，造成更大损失。” -02- 走钢丝的创新药之旅 被暂停的三个管线CT053、CT041和CT071中，CT053受冲击是比较大的，从关键II期收尾到退出海外市场竞争。 CT053（泽沃基奥仑赛）在国内已经上市，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者。华东医药以 2 亿首付款+最高10.25 亿里程碑付款，引进泽沃基奥仑赛中国大陆独家商业化权益。截至2024年7月31日，从华东医药获得52份订单。 泽沃基奥仑赛还通过了今年医保目录初审，但和其他CAR-T一样没有上谈判桌，百万定价是自体CAR-T绕不过去的大山。 候选产品中，靶向GPRC5D的CT071也是用于治疗多发性骨髓瘤，如果能证明其与BCMA CAR-T相当的效果，或许就能弥补CT053的遗憾。 相比血液肿瘤，科济在实体瘤领域也有一些进展。李宗海提到CT041大概明年上半年要递交NDA。CT041是全球首个进入实体瘤治疗验证性II期临床试验的CAR-T细胞候选产品。截至目前临床数据也比较积极。 距离全球第一个CAR-T治疗白血病案例已经过去11年,实体瘤CAR-T仍然是科学和制药界没有摘下的圣杯｡ 李宗海在创业初期开展的都是实体瘤临床试验,针对GPC3 靶点治疗肝细胞癌的CAR-T 临床试验､针对EGFR/EGFRvIII双靶点治疗胶母细胞瘤的CAR-T,针对Claudin18.2靶点治疗胃癌､胰腺癌的CAR-T 的临床试验｡实体瘤CAR-T的进程是孤独且艰难的｡科济没什么可以追随的范本,但有一系列失败的先例｡ 除了实体瘤，同种异体CAR-T也成为一个极为重要的突破方向。同种异体CAR-T细胞产品的生产可以实现标准化，提高治疗的一致性和可靠性，极为显著地降低单个产品的生产成本。科济的CT0590就是靶向BCMA的同种异体CAR-T。 CT0590的数据将于第66届美国血液学会（“ASH”）年会上以壁报形式展示，大会将于2024年12月7日至10日举办。上述产品的摘要已在ASH官网公布。其中，CT0590研究初步结果表明，CT0590通用型CAR-T细胞疗法的安全性可控，同时实现了深度和持久的临床缓解。 在钢丝上行走十年,医生出身的李宗海依然把“治愈患者”当作职业生涯的目标。现在有一条管线让他看到完成这一目标的希望。科济最早的管线GPC3 CAR-T消失在大众视线很多年,李宗海透露GPC3 CAR-T一期临床已经做完,考虑到用于末线治疗,患者支付动力不高｡科济将该品种推向肝癌术后辅助治疗，针对由有复发风险的高危病人。 2024年1月15日，CT011新药临床试验申请（IND）已获得CDE批准，用于治疗手术切除后出现复发风险的GPC3阳性的IIIa期肝细胞癌（HCC）患者。而最早进行治疗的两位患者，已经无瘤生存7年。 即便在科济多事之秋，李宗海一提及此事，依旧认为这是让他最感到骄傲的成功。 -03- CAR-T渡劫 现在回头看,李宗海觉得自己是比较幸运的｡ 李宗海没有海外背景,但出海后一直很顺利｡“三个管线的IND一个月拿到的,CT053和CT041被美国FDA授予"再生医学先进疗法"(RMAT),意味着同时享有FDA的“突破性疗法”和“快速通道”等多项支持政策｡其中,科济在申请CT053的RMAT认证时,提交的是中国临床研究数据,没有美国病人的数据｡在港股上市的第二年,2022年,科济生物斥资1.57亿美元在北卡罗来纳州建设生物工厂｡ 科济幸运的赶上了一个时代，被资本偏爱，是国内第三家在港股上市的细胞治疗企业｡在IPO中，基石投资者同意按发售价认购可供认购的发售股份数目,总额约2.3亿美元,相当于总发售股份约57.4%-60.4%｡基石投资者的数量和如此高的认购比例都体现出市场的认可｡ CAR-T像任何一个新赛道一样，在早期发展过程中，注定在成本效益和普及性等方面有诸多挑战，特别是面临着严格的安全性评估和监管审查。 而在生物制药寒冬期，任何安全性上的风吹草动都会引起投资者的不安。 去年,FDA宣布调查靶向BCMA或靶向CD19的CAR-T细胞疗法存在的引发T细胞恶性肿瘤的严重风险｡美股市场上,被波及到的BMS､吉利德､传奇生物股价收跌｡ 但在专业医学层面，细胞恶性肿瘤在接受CAR-T治疗患者中的发病率非常低，Moffitt癌症中心的Frederick Locke教授在MedPage Today的采访中也提到，“接受CAR-T治疗的患者中，T细胞淋巴瘤的发生率约为万分之1或2”，相对于对患者带来的获益，这样的风险几乎可以忽略不计。但面对新兴领域，FDA对安全性极其重视。但FDA最后也会重视临床专家的意见。 “在临床试验中，加一个相关性试验并不难，而且在已经上市的药品中加一个安全性警告即可。”一位临床专家认为，实际上这一调查不会影响CAR-T药品的上市。但科济受此影响,港股隔天跌破23%｡ 李宗海有一个引以为豪的成果,科济的CT071是美国同靶点药物中第二个进入临床试验的,优势在于可将生产时间缩短至2天,生产技术更好,对于成本高昂的CAR-T，在制药人眼中的降低成本、提高效率的好消息，当时却没有在港股引起反应｡ 如今在二级市场回暖的大环境下，市场对积极信号不再无视。CT0590的数据披露，资本市场给予了积极的响应。 从选择细胞治疗赛道开始，药企就相当于开启“闯关模式”，需要用临床数据或者重磅海外BD，对抗投资者强烈的不安全感。 在漫长的光明中，会有无数至暗时刻。即便如此，依旧不能抹杀CAR-T“癌症治疗领域最被看好的赛道”的地位。 ...... 欢迎添加作者交流： 吴妮：nora4409 王晨：fanxinbeijing2007 内容合作：17610790527

BFC Group简介 BFC Group是一家立足于中国的精品投行，专注于医疗健康领域的并购、专利许可、融资。我们的业务板块涉及中国、美国和欧洲，曾与国内外众多领先的医疗健康公司有过合作并保持着良好的关系。随着在美国和中国一线运营经验的不断积累，我们对客户在本土之外建立公司或扩展业务所面临的挑战有着深刻的理解。 立于塔顶，高瞻之见。 使命愿景 紧跟医疗健康领域趋势，通过合作推动科学突破与创新。 依客户需求制定战略拓展计划，并在目标市场全方位落实与执行。 成为专注医疗健康行业最优秀的投资银行。 No.1 香港资本市场 香港股市总体概览 美国大选落地，市场风险偏好上升。 当地时间11月7日，美国联邦储备委员会宣布，将联邦基金利率目标区间下调25个基点，降至4.5%至4.75%之间的水平。美联储二次降息有望推动资金从美元资产回流新兴市场，估值低、安全边际高的港股有望成为重要的受益者。 上周，港股震荡上行，恒生指数累计上涨1.1%。2024年至今，恒生指数累计上涨21.6%。 上周，恒生医疗保健指数(HSHCI)累计上涨2.9%。成分股中科济药业-B涨势亮眼，累计涨幅达57.8%。 消息面上，11月6日，科济药业宣布，赛恺泽®（泽沃基奥仑赛注射液）、CT071和CT0590的数据将于第66届美国血液学会（“ASH”）年会上以壁报形式展示，大会将于12月7日至10日举办。上述产品的摘要已在ASH官网公布。其中，科济药业靶向BCMA和NKG2A的通用型CAR-T CT0590首次人体I期试验数据显示，共入组5例受试者，中位随访时间为16.6个月（范围：5.1至24.2个月）时，有3例患者获得缓解包括2例sCR和1例PR。2例sCR患者中，其中1例 RRMM 患者的缓解持续时间（DOR）已达23个月（sCR仍在持续中），另1例pPCL患者的DOR为20个月。研究的初步结果表明，CT0590通用型CAR-T细胞疗法的安全性可控，同时实现了深度和持久的临床缓解。 2024年至今，医药板块落后大盘，恒生医疗保健指数累计下跌12.8%，低于恒生指数34.4个百分点。 香港股市医疗健康板块概览 2024年恒生医疗保健指数下跌12.8%，10月累计下跌11.5%。上周市值前20个股大多上涨。 11月8日，中国国家药监局（NMPA）官网宣布，通过优先审评审批程序附条件批准上海正大天晴医药科技开发有限公司申报的1类创新药格索雷塞片（商品名：安方宁，KRAS G12C 抑制剂）上市，该药适用于治疗至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。该产品原由益方生物自主研发，正大天晴于2023年8月通过与其合作，获得了该产品在中国大陆地区开发、注册、生产和商业化的独家许可权。同时，基于未来潜在的数据分享合作，正大天晴还将有权获取一定比例的中国大陆以外地区收益。 香港股市医疗健康板块证券发行 2023年共计13家企业上市（其中7家为依照18A新规上市的未盈利生物医药公司），共募集金额101.6亿港元。2024年截至目前，共有9家企业上市(其中3家为依照18A新规上市的未盈利生物医药公司)，数量落后去年同期25.0%，金额总数上落后去年同期59.0%。 上周无新增IPO。 2023年共计20家企业完成定增，共募资金额87.7亿港元。2024年至今，有14家企业完成定增，目前数量落后去年同期17.6%，金额总数落后去年同期34.3%。 11月6日，爱帝宫(00286.HK)宣布完成配售事宜，配售代理已根据配售协议之条款及条件按配售价每股配售股份1.68港元成功向不少于六名承配人配售合共4435万股配售股份，所得款项净额(扣除配售事项佣金及其他开支后)将约为7211.4万港元，公司拟将约5048万港元用于偿还集团贷款及其他应付款项；另约2163.4万港元用作集团一般营运资金。 香港股市医疗健康板块IPO动态 港股医疗板块拟上市企业 No.2 沪深资本市场 沪深股市总体股市概览 上周，上证指数和沪深300均上涨5.5%。 财政部部长蓝佛安介绍，2024年起我国将连续五年每年从新增地方政府专项债券中安排8000亿元，专门用于化债，累计可置换隐性债务4万亿元。再加上这次全国人大常委会批准的6万亿元债务限额，直接增加地方化债资源10万亿元。蓝佛安表示，政策协同发力后，2028年之前，地方需要消化的隐性债务总额从14.3万亿元大幅下降至2.3万亿元，化债压力大大减轻。 截至目前，2024年上证综指上涨16.0%，沪深300上涨19.6%。 上周，上证医药上涨4.9%，医药中信指数上涨6.4%。 11月6日，恒瑞医药公布了一项伊立替康脂质体（Ⅱ）联合5-FU/LV二线治疗经吉西他滨治疗失败后局部晚期或转移性胰腺癌的随机、双盲、平行对照、多中心3期临床研究，结果表明，伊立替康脂质体（Ⅱ）联合方案相较于对照组，胰腺癌患者死亡风险降低了37%。 2024年，A股医药板块震荡下跌。上证医药下跌7.1%，落后上证综指23.1个百分点。医药中信指数下跌4.5%，落后沪深300指数24.1个百分点。 沪深股市医疗健康板块概览 2023年医药中信指数下跌6.77%。2024继9月猛涨21.6%后，10月回调4.5%。上周市值前20个股全数上涨。 11月7日，维立志博与风险投资公司Aditum Bio宣布基于维立志博全球首创CD19xBCMAxCD3三特异性T细胞衔接器抗体LBL-051成立新药研发公司Oblenio Bio并达成了独家选择权及许可协议。Aditum 将为Oblenio提供资金，双方将合作迅速推进LBL-051进入临床研究。 根据协议条款，维立志博将授予Oblenio在全球范围内开发、生产和商业化LBL-051的独家选择权和许可，并有权获得3500万美元的首付款和近期付款，还将有权获得最高达5.79亿美元的总交易额款项，以及未来产品的销售分成。 沪深股市医疗健康板块概览 上周，创新药指数上涨6.4%，医疗器械指数上涨6.5%。 11月6日，君实生物公布了一项特瑞普利单抗联合吉西他滨一线治疗顺铂不耐受的R/M NPC的Ⅱ期研究，结果显示，患者ORR达61.9%，DCR为100%，mPFS达11.8个月，且毒性较标准含铂治疗显著降低，仅23.8%的患者发生≥3级不良事件（AE）。 11月8日，CDE官网公示，应世生物1类新药IN10018片拟纳入突破性治疗品种，适应症为联合治疗一线KRAS G12C突变阳性的局晚期或转移性非小细胞肺癌。IN10018为应世生物在研的一款FAK抑制剂，在一项IN10018联合格索雷塞用于KRAS G12C突变NSCLC一线治疗的1b/2期研究中，患者取得了显著获益数据，ORR达到90.3%，DCR达到96.8%。 沪深股市医疗健康板块新股发行 2023年，共14家企业申报IPO，其中4家企业在科创板上市。总体数量同比减少70.2%。共募集资金20.00亿元人民币，总体金额同比减少73.6%。 2024年至今，共有3家企业完成IPO，目前数量落后去年同期78.6%，金额总数落后去年同期93.2%。 上周新增一起IPO来自从事医用敷料等一次性医疗器械的健尔康，以14.65元/股的价格发行3千万股，募集人民币4.395亿元。上市首日上涨378.36%，总市值84.1亿元。 2023年，有20家企业发行定增，总体数量同比减少13%。累计定增金额15.29亿元人民币，总体金额同比减少63.2%。 2024年至今，有6家企业完成定增，目前数量落后去年同期66.7%，金额总数落后去年同期69.8%。 上周无新增定增。 沪深股市医疗健康板块IPO动态 沪深股市医疗板块IPO排队企业情况 No.3 NASDAQ 美国股市总体股市概览 上周，美国大选尘埃落定，共和党的政策主张整体上对美股科技板块有利。 与此同时，美联储在结束了为期两天的货币政策会议后，宣布将基准利率下调25个基点至4.50%-4.75%，这是连续第二次降息，符合市场预期。 上周美股三大指数集体收涨，道指周累涨4.6%；标普500指数周累涨4.7%；纳指周累涨5.7%；均再创历史新高。 2024年截至目前，纳指累计上涨28.5%。 上周纳斯达克生物技术指数 (NBI）跑赢大盘微涨4.1%。 11月6日，诺和诺德发布2024Q3财报。财报信息显示，在2024年已经过去的9个月中，公司共营收2047.20亿丹麦克朗（约合295亿美元），同比增长23%。司美格鲁肽前三季度共营收1412.13亿丹麦克朗（约合203.8亿美元）。其中Ozempic（降糖版）三季度共营收864.89亿丹麦克朗（约合124.8亿美元），同比增长32%。Wegovy（减重版）共营收383.40亿丹麦克朗（约合55.3亿美元），同比增长76%。 礼来Q3财报显示，今年前三季度替尔泊肽共营收110亿美元。 2024年截至目前，NBI累涨12.2%，落后纳指16.3个百分点。 美国股市医疗健康板块概览 2024年下半年，纳斯达克生物技术指数 (NBI)接连上涨， 上周指数成分公司股价大多上涨。 11月3日，Viking Therapeutics在2024年美国肥胖周（ObesityWeek 2024）公布了其GLP-1R/GIPR 双重激动剂VK2735皮下注射剂型的II期VENTURE研究结果，以及该药口服剂型在健康受试者中的I期研究结果。II期结果显示与安慰剂相比，接受VK2735治疗的患者在第13周时体重均值显著下降，与基线相比，下降了最高达14.7%。在整个研究期间，接受VK2735治疗的患者体重下降呈进行性趋势，且未观察到平台期。I期数据显示，接受最高剂量100 mg的受试者平均体重28天后相对于基线下降了8.2%，在安慰剂调整后的减重率为6.8%。数据公布后，公司股价当日下挫13.4%。 美国股市医疗健康板块新股发行 2023年全年在美股NASDAQ GS和GM板块上市的公司共有11家，总计募资24亿美元，其中在GS板块上市的公司共3家，总募资8.4亿美元。 2024年截至目前，NGS&NGM医疗健康板块已有27支新股发行，累计募资超54亿美金，比去年同期数量上多145.5%，总募资金额高出125.0%。 上周美股NASDAQ GS和GM板块无新增IPO。 2023年较前两年，虽IPO热度锐减，定增市场迎来高峰，全年共有301家企业完成定增，累计募集金额211.4亿美元。 今年截至目前，共有280家企业完成定增，累计募集资金约275.5亿美元，总体数量上较去年同期高1.1%，金额较去年同期上涨41.7%。 上周共有2起新增定增。其中募资金额最高的是一家致力于发现、开发和商品化小分子蛋白酶抑制剂的制药公司KalVista Pharmaceuticals，Inc.，公司以10美元每股的价格募集了5500万美元。 医疗健康板块IPO动态 No.4 近期融资事件