Condoliase(Seikagaku Corp.)

慢性下背痛是困扰全球数亿人的常见健康问题，而其主要病因之一，便是退行性椎间盘疾病。简单来说，就是我们脊柱中起“软垫”作用的椎间盘，随着年龄增长或受伤，逐渐老化和磨损，导致疼痛、活动受限，甚至影响神经。传统治疗的局限：“治标”与“治疗空白” 目前，针对这种疾病的主流治疗方法分为两类： 保守治疗：如休息、物理治疗、服用止痛药等。这些方法能暂时缓解症状，但无法阻止椎间盘本身的持续退化。 手术治疗：对于严重病例，可能需要进行椎间盘摘除术或脊柱融合术。这些手术能解除神经压迫或稳定脊柱，但本质上是“破坏性”或“固定性”的，并没有修复已经受损的椎间盘组织。 因此，医学界一直存在一个巨大的“治疗空白”：我们能否找到一种方法，从根本上修复或再生退化的椎间盘，而不仅仅是缓解症状或进行手术干预？干细胞：一种“再生”的候选方案 干细胞，尤其是间充质干细胞，因其具有分化成多种细胞类型和强大的旁分泌功能（即释放多种有益因子调节周围环境），被视为填补这一空白的理想“种子细胞”。理论上，将干细胞注射到退化的椎间盘内，可以： 分化再生：干细胞分化成健康的椎间盘细胞，重新分泌水分保持所需的蛋白聚糖和胶原蛋白，恢复椎间盘的弹性和高度。 改善微环境：干细胞释放抗炎因子，抑制椎间盘内的炎症和分解代谢酶（如MMPs）的活性，为组织修复创造一个有利的环境。 缓解疼痛：通过减轻炎症和抑制异常神经长入，从根源上缓解疼痛。理想与现实的差距：临床前研究 vs. 临床试验 一篇发表于2026年的系统综述，对2000年至2025年间关于干细胞治疗退行性椎间盘疾病的临床前研究（动物实验）和临床试验（人体研究）进行了全面的梳理和分析。结果发现了一个显著的“转化鸿沟”： 临床前研究：硕果累累在大鼠、兔、羊等动物模型中，研究结果非常令人鼓舞。单次椎间盘内注射干细胞，普遍能观察到： 椎间盘高度得到恢复。 通过MRI观察到椎间盘“再水合”的迹象。 组织学检查证实，椎间盘内的关键基质成分（如蛋白聚糖和II型胶原）显著增加。 临床试验：结果温和然而，当这些成果转化到人体时，效果却大打折扣。该综述纳入了13项临床试验，共涉及1299名患者，结果显示： 主观感受改善：大多数患者在疼痛评分（VAS）和功能障碍指数（ODI）上确实有统计学意义上的改善。但改善幅度通常不大，且临床意义尚不明确。 缺乏客观证据：最关键的是，几乎没有令人信服的影像学证据表明人类椎间盘实现了“结构性修复”——椎间盘高度和含水量并未像动物实验中那样得到持续、显著的恢复。 安全性良好：好消息是，短期到中期来看，干细胞注射是安全的，没有报告严重不良事件。为什么“动物有效，人无效”？ 研究者指出，造成这种巨大差距的主要原因，在于人类退变椎间盘内极度“恶劣”的微环境。 营养不良、缺氧、酸性、高压：人类椎间盘是体内最大的无血管组织，营养供应本就很差。退变后，微环境更是雪上加霜，变得缺氧、偏酸、高渗透压，并且持续承受着身体的重量带来的巨大机械负荷。移植进去的干细胞大部分可能很快就会死亡，难以存活并发挥作用。 动物模型过于“理想化”：常用的动物模型（如大鼠、兔）的椎间盘，在结构、大小、营养供应和力学环境上都与人类相去甚远。它们的椎间盘较小，营养容易扩散，并且一些动物成年后仍保留着强大的再生能力。因此，动物实验的结果往往过于乐观，难以完全模拟人类疾病的复杂性。 患者选择不当：很多研究中纳入的患者，其疼痛可能并非完全由椎间盘引起。如果疼痛源于其他结构（如小关节），那么即使干细胞修复了椎间盘，疼痛也未必能缓解，这会“稀释”治疗效果，使得统计学上难以证明其有效性。未来的方向：从“细胞替换”到“微环境改造” 面对挑战，该综述为未来的研究指明了方向：与其单纯地注射细胞，不如致力于改造椎间盘这个“土壤”，让它更适合“种子”生长。 未来的策略可能包括： 生物材料辅助递送：将干细胞装载在特制的水凝胶或生物支架中注射。这不仅能防止细胞从椎间盘裂隙中泄漏，还能为细胞提供一个初步的、物理上的“庇护所”。 联合基因编辑：利用CRISPR等基因编辑技术，对干细胞进行改造，增强其抵抗炎症、耐受缺氧和合成基质的能力，让它们变得更“强大”。 利用“无细胞”疗法：研究发现，干细胞发挥作用很大程度上依赖于其分泌的外泌体。这些微小囊泡携带了干细胞的“指令”。直接注射纯化的外泌体，可能能避免细胞存活率低的问题，实现更纯粹的“旁分泌”治疗。 研发更好的动物模型：更多地使用与人类更接近的大型动物（如羊、猪），并建立更贴近人类慢性退变过程的模型，以提高临床前研究的预测价值。结论 干细胞疗法为退行性椎间盘疾病的治疗开辟了一条充满希望的再生医学新路径。然而，从“概念验证”到“临床现实”，中间横亘着巨大的科学和工程学挑战。目前，它还不能作为一种成熟、可靠的常规疗法。未来，它不太可能是一个单一的“神奇子弹”，而更可能是一个集干细胞、生物材料、基因工程和生物活性因子于一体的综合性治疗方案。在通往广泛应用的道路上，我们仍需更多设计严谨、长期随访的高质量临床试验来证实其真正的价值和安全性。 Ferraz VR, Goulart CR, de Souza MFRFF, Furlan MOCS, Mercier P, Mattei TA. Stem cell therapy for degenerative disc disease: A systematic review of preclinical evidence, clinical translation, and future directions. N Am Spine Soc J. 2025 Dec 19;25:100841. 干细胞疗法治疗退行性椎间盘疾病：临床前证据、临床转化和未来方向的系统综述 背景： 退行性椎间盘疾病（DDD）是导致慢性下背痛和全球残疾的主要因素。现有疗法，从保守治疗到脊柱融合术，都无法逆转潜在的分子退变，留下了一个关键的治疗空白。鉴于其再生能力，干细胞疗法的出现可能成为填补这一治疗空白的理想解决方案。 方法： 这项符合PRISMA规范的系统综述通过检查临床前证据、临床转化和未来方向，评估了基于干细胞的椎间盘再生策略。在PubMed、Scopus、Web of Science及相关数据库（从2000年1月到2025年5月）进行检索，纳入了报告疼痛（视觉模拟评分）、功能（Oswestry残疾指数）和结构结果（MRI）的研究。 结果： 临床前模型一致显示出有意义的再生，包括椎间盘高度和细胞外基质的恢复。然而，临床证据有限：十三项低到中等质量的试验显示，疼痛和残疾有适度但具有统计学意义的改善，但没有令人信服的影像学证据证明生物修复。短期至中期安全性似乎可接受。 结论： 使用干细胞疗法治疗退行性椎间盘疾病受到椎间盘相对 hostile 和无血管微环境的限制。现有试验显示出显著的方法学弱点，这极大地影响了它们在日常临床实践中的应用。未来的进展可能将依赖于结合生物材料辅助的递送系统、无细胞外泌体方法、生物支架和基因编辑技术，旨在改造椎间盘微环境，而不仅仅是关注细胞替换。引言 退行性椎间盘疾病的病理生理级联反应 椎间盘退变是一个复杂且进行性的疾病过程，受许多遗传、机械和生物学因素的影响 [1,2]。它涉及一系列细胞和分子变化，导致椎间盘的结构和功能衰竭 [1,3]。该过程始于胶状髓核（NP），关键特征是蛋白聚糖，特别是聚集蛋白聚糖的严重丢失 [4,5]。聚集蛋白聚糖是一种大且带高电荷的蛋白聚糖，能将水分吸入椎间盘，产生抵抗轴向负荷所需的渗透压 [6,7]。随着聚集蛋白聚糖由于酶活性而降解和碎裂，椎间盘脱水，失去膨压和高度 [4,6]。 在退变过程中，细胞外基质（ECM）也经历显著的结构重塑。健康髓核（NP）中典型的柔性II型胶原逐渐被更硬、更纤维化的I型胶原所取代，降低了椎间盘的减震能力，并模糊了NP和纤维环（AF）之间的界限 [1,3,5]。这种降解发生在一个日益 hostile 的生物化学环境中，其特征是促炎细胞因子水平升高，如白介素-1（IL-1）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α），以及分解代谢酶，包括基质金属蛋白酶（MMPs）和ADAMTS（一种具有血小板反应蛋白基序的去整合素和金属蛋白酶）[1,5,6]。这些介质加速基质 breakdown，在某些情况下TNF-α水平增加高达2到6倍 [5]。 这种炎症环境，加上在大部分无血管的椎间盘内有限的营养供应，导致广泛的细胞衰老和凋亡 [3,8]。驻留的椎间盘细胞，即NP中的软骨样细胞和AF中的成纤维样细胞，负责维持基质稳态，其数量和功能下降，最终损害基质稳态 [5]。在晚期，高达50%的椎间盘细胞可能变得坏死 [5]。这种细胞种群的下降影响了椎间盘延迟持续降解的内在修复能力。这种基质丢失对脊柱生物力学产生深远影响，增加机械应力，进而促进进一步的细胞死亡和炎症，形成一个恶性循环，加速基质 breakdown [1]。这导致临床相关的椎间盘高度丢失、纤维环裂隙、膨出，以及最终核物质突出到椎管内，引起神经根压迫和相关的炎症改变 [4,6]。 最终，椎间盘退变是一个动态的疾病过程，似乎极难被中断，这突显了为什么传统治疗被证明是不充分的。 治疗的历史演变 退行性椎间盘疾病（DDD）治疗的历史演变突显了一个持续存在的治疗空白，这最终促使人们转向现代再生医学方法。从古代到现在，治疗模式已经从基本的症状管理发展到先进的外科干预，但它们始终未能解决病理过程的潜在生物学问题。早期的描述，包括在《艾德温·史密斯纸草文稿》（约公元前1550年）和希波克拉底的著作中，强调了对下背痛的姑息措施，如休息、牵引、热敷和按摩 [9,10]。当代的保守治疗仍然是首选方法，包括非甾体抗炎药（NSAIDs）、镇痛药和结构化的物理治疗 [5,11,12]。虽然这些策略可能成功缓解症状，但它们并不能改变疾病的潜在退变轨迹 [5]。 20世纪标志着晚期DDD管理的外科范式转变。早在19世纪，就已为创伤性损伤进行了早期的椎板切除术 [9,13]。现代椎间盘手术时代始于1908年Fedor Krause的开创性椎间盘切除术，以及最值得注意的是，1934年William Mixter和Joseph Barr的工作 [5,14]。他们在《新英格兰医学杂志》上的开创性出版物确立了突出椎间盘物质与坐骨神经痛临床综合征之间的明确联系，将神经根压迫确定为一种可手术治疗实体 [14,15]。这一发现开创了椎间盘切除术时代，后来发展为显微椎间盘切除术。在伴有节段不稳定的更晚期退变病例中，脊柱融合术（关节固定术）成为标准。最初在20世纪初发展，部分作为结核病继发脊柱畸形的治疗方法，融合术旨在通过椎体关节固定术消除受影响节段的运动来稳定脊柱 [16,17]。 虽然这些手术能有效缓解疼痛和改善神经功能缺损，但它们本质上是非修复性的。椎间盘切除术是消融性的，移除引起神经压迫的椎间盘碎片，而融合术提供机械稳定性。这两种方法都没有解决活椎间盘细胞的丢失、细胞外基质的降解或持续的炎症信号传导 [5,18]。这种无法逆转或阻止退变级联反应的能力定义了再生策略，特别是基于干细胞的疗法，试图克服的"治疗空白"。 通过互补的机制，椎间盘内间充质基质细胞（MSC）疗法对抗DDD的两个核心特征：细胞耗竭以及分解代谢和促炎微环境。注射后，MSCs可以在椎间盘的缺氧环境中存活，采用髓核样表型，并合成聚集蛋白聚糖和II型胶原，从而重建渗透压和水合作用。此外，其强大的旁分泌信号释放抗炎细胞因子（IL-10， TGF-β）和营养因子（IGF-1， GDF-5），抑制MMP/ADAMTS活性，抑制凋亡，并刺激残留的椎间盘细胞恢复细胞外基质产生。最后，最近的研究表明，MSC衍生的细胞外囊泡进一步调节先天免疫并阻断伤害性神经长入，从而放大镇痛效果。因此，大型动物研究和早期临床试验显示椎间盘高度部分恢复，同时疼痛和残疾显著、持续减少 [18]。 鉴于人们对再生医学和干细胞疗法使用的兴趣日益增加，本系统综述的目标是识别关于使用干细胞疗法治疗DDD的现有临床前和临床证据。方法 系统综述的理由和目标 历史及当前DDD治疗方法的深刻局限性突显了对能够针对疾病生物学起源的新型治疗策略的迫切需求。干细胞疗法已成为有望填补这一治疗空白的主要候选方案。本系统综述旨在严格评估和综合当前支持使用干细胞疗法进行椎间盘（IVD）再生的临床前和临床证据。主要目标使用人群、干预、对照、结局和研究设计（PICOS）框架定义： 人群 (P): 综述包括涉及 (1) 有症状腰椎DDD的人类受试者和 (2) 通过手术或化学方法诱导DDD的临床前动物模型的研究。 干预 (I): 关注的干预是椎间盘内施用干细胞，包括来自骨髓、脂肪组织或脐带的间充质干细胞（MSC）；诱导多能干细胞（iPSC）；以及相关的生物制剂，如干细胞衍生的外泌体。 对照 (C): 对照组包括安慰剂（例如，生理盐水注射）、无治疗或其他标准治疗或生物疗法（例如，透明质酸）。 结局 (O): 主要结局是： 临床： 主要终点包括疼痛减轻（最常通过视觉模拟评分（VAS）评估）和功能状态改善（通常通过Oswestry残疾指数（ODI）测量）。安全性结果报告为不良事件发生率。 影像学/生物学： 结构结果包括椎间盘高度指数（DHI）和T2加权MRI信号强度的变化。在动物模型中，额外的终点包括细胞外基质（ECM）恢复的组织学证据——特别是蛋白聚糖和II型胶原含量——以及细胞形态的保存。 研究设计 (S): 符合条件的研究设计包括临床前对照动物研究和所有人类临床试验，包括随机对照试验（RCT）和非随机前瞻性或回顾性研究。 本系统综述是根据系统综述和荟萃分析首选报告项目（PRISMA）2020声明进行和报告的 。 资格标准 研究选择以上述PICOS框架为指导。纳入标准如下：(1) 涉及椎间盘源性下背痛人类受试者或DDD动物模型的研究；(2) 椎间盘内施用干细胞疗法作为主要干预；(3) 存在对照组（例如，安慰剂、无治疗或替代疗法）；(4) 报告至少1项相关结局——临床（例如，视觉模拟评分[VAS]、Oswestry残疾指数[ODI]或安全性）或生物学（例如，基于MRI的指标、组织学发现）；(5) 以全文文章形式用英文发表。检索限制在2000年1月1日至2025年5月7日之间发表的研究。 排除标准为：(1) 病例报告、叙述性综述、致编辑的信和会议摘要；(2) 结局数据不完整或无法获取的研究；(3) 涉及目标节段既往接受过脊柱融合术的患者 [20]。 信息来源和检索策略 在多个电子数据库中进行了全面的文献检索，以识别相关的临床前和临床研究。数据库包括PubMed、MEDLINE（通过Ovid）、Google Scholar、Web of Science、Scopus、Embase、ScienceDirect和Cochrane对照试验中心注册库（CENTRAL）。检索策略整合了医学主题词（MeSH）和相关关键词，以最大化敏感性。一个代表性的PubMed检索字符串如下： ("Intervertebral Disc Degeneration"[Mesh] OR "Low Back Pain"[Mesh] OR "discogenic pain") AND ("Mesenchymal Stem Cell Transplantation"[Mesh] OR "Stem Cell Transplantation"[Mesh] OR "stem cells" OR "regenerative medicine" OR "progenitor cells") AND ("Animals"[Mesh] OR "Clinical Trial"). 此外，对所有纳入研究和相关综述文章的参考文献列表进行了手动筛选，以捕捉任何通过数据库检索未识别到的研究。 研究选择 研究选择由独立评审员分两个阶段进行。在初始阶段，对所有检索到的记录进行标题和摘要筛选，以排除明显不符合纳入标准的研究。在第二阶段，根据预定义的PICOS框架对剩余记录的全文进行审查，以最终确定是否符合条件。评审员之间在任何阶段的分歧通过共识解决，必要时由第三位高级评审员裁决。 数据提取 使用在Microsoft Excel中开发的标准化数据提取表，系统地从每个纳入的研究中收集相关信息。两名评审员独立提取数据，任何分歧通过共识解决。提取了以下数据项： 研究标识符： 第一作者和发表年份。 研究特征： 研究设计（例如，RCT、队列研究、动物模型）和来源国。 人群： 样本量、物种（针对动物研究）、诊断（例如，慢性椎间盘源性LBP、Pfirrmann分级）、年龄和性别。 干预： 细胞类型（例如，自体或异体、骨髓来源MSC、脂肪来源MSC）、细胞剂量和递送方法（例如，直接注射、水凝胶载体）。 对照： 对照组干预的详细信息（例如，生理盐水、透明质酸、假手术）。 随访： 随访期的持续时间。 结局： VAS、ODI、MRI T2信号、DHI、组织学评分和报告的不良事件的基线和随访数据。 偏倚风险评估 两名评审员独立评估了每个纳入研究的方法学质量和偏倚风险。随机对照试验使用Cochrane偏倚风险2（RoB 2）工具进行评估，而非随机临床研究使用非随机干预研究中的偏倚风险（ROBINS-I）工具进行评估。对于临床前动物研究，采用了专门为动物研究设计的SYRCLE偏倚风险工具。分歧通过讨论和共识解决，必要时征求第三位评审员的意见。这些评估为证据的总体强度和可靠性评价提供了信息。结果 研究选择 在8个电子数据库中的系统检索识别出3,845条记录。去除1,210条重复记录后，剩余2,635条独特记录进行标题和摘要筛选。其中，根据预定义的纳入标准，2,540条因不相关而被排除。剩余95篇文章的全文被详细审查。64项研究因以下原因被排除：23篇是综述文章或病例报告，18篇缺乏适当的对照组，15篇结局数据不完整，8篇非英文发表。最终，31项研究符合纳入标准并被纳入本系统综述，包括18项临床前动物研究和13项人类临床研究。两名评审员在标题和摘要筛选阶段的评审者间一致性为82%，在全文评估阶段升至99%；任何分歧由未参与初始筛选的第三位作者裁决。研究选择过程在PRISMA 2020流程图（图1）中描绘。 纳入研究的特征 13项纳入的临床研究发表于2011年至2025年间，共招募了1,299名患者。研究设计包括5项随机对照试验和8项前瞻性或回顾性队列或初步研究。最常见的诊断是至少6个月保守治疗无效的慢性椎间盘源性下背痛，伴有椎间盘退变（通常分类为Pfirrmann III-V级）。干预措施异质性很大，采用自体或异体间充质干细胞（MSC），来源于骨髓（BM-MSCs）、脂肪组织（ASCs）或脐带组织（UCMSCs）。施用的细胞剂量范围为每个椎间盘 2×1062×106 到 4×1074×107 个细胞。随访持续时间从12个月到6年不等。各研究的主要结局一致地包括通过VAS测量的疼痛和通过ODI测量的功能障碍。纳入的临床研究的详细特征总结在表1中。 偏倚风险评估 纳入的临床研究的总体方法学质量为低至中等。在5项RCT中，只有3项被评估为使用RoB 2工具具有低偏倚风险。 图1. PRISMA 2020 研究选择流程图。 常见的缺陷包括随机化或分配隐藏程序不充分、缺乏参与者或人员盲法（实施偏倚）以及结局报告不完整（磨损偏倚）。所有8项非随机研究使用ROBINS-I工具被评定为具有中度至重度偏倚风险，主要是由于未控制的混杂因素和选择偏倚。 临床前证据同样有限。使用SYRCLE工具，只有4项动物研究（22%22%）记录了随机分组，并且没有一项描述研究者或结局评估者的盲法，这些情况增加了实施偏倚和检测偏倚，可能夸大了治疗效果。 总的来说，这些方法学上的缺陷削弱了所报告获益的可信度，并强调需要进行设计严谨、效能足够的试验，以阐明基于干细胞的干预对DDD的真实治疗价值。 疗效和安全性综合 临床前疗效临床前证据为MSCs在DDD中的再生潜力提供了 robust 的概念验证。在各种动物模型中——从小型啮齿动物到大型哺乳动物如羊——单次椎间盘内注射MSCs一致地减缓，并在某些情况下部分逆转了退变过程 [5,22]。报告的关键结局包括椎间盘高度恢复、MRI扫描上T2加权信号改善（更亮）表明椎间盘再水合，以及详细的组织学确认ECM产生增强，特别是蛋白聚糖和II型胶原 [23,24]。提出了两种主要机制：(1) 移植的MSCs分化为软骨样细胞，分泌新的基质；(2) 旁分泌调节， whereby MSCs释放合成代谢因子（如TGF-β）和抗炎细胞因子，刺激剩余的天然椎间盘细胞并减轻退变微环境 [5,25,26]。 临床转化与在临床前模型中观察到的 robust 再生效应形成鲜明对比的是，干细胞疗法治疗人类DDD的临床证据要有限得多。人类试验的疗效主要通过患者报告结局指标（PROM）评估，以疼痛（VAS）和功能障碍（ODI）作为主要终点。几项纳入的试验显示，与基线或对照组相比，在6、12和24个月的随访中，VAS和ODI有统计学上显著的改善 [20,22,27-29]。此外，1项荟萃分析报告MSC治疗组VAS平均降低41.62分 [22]，而另一组研究发现在7项研究中ODI有显著改善 [30]。 然而，这些变化的临床意义通常不明确，并且结果并不一致地积极。 表1纳入的关于干细胞疗法治疗IVD退变的临床研究特征 第一作者 研究设计 患者人群 (n， 诊断) 干预 (细胞类型， 剂量， 递送方式) 对照 随访 关键结局 (VAS， ODI) Orozco 等 [31] 初步研究 n=10; 慢性LBP， 腰椎DDD (完整AF) 自体扩增BM-MSCs； 剂量未指定； 椎间盘内注射 无 (单臂) 12个月 VAS和ODI显著改善（3个月时达到最大改善的85%）。 Elabd 等 [36] 病例系列 n=5; 慢性LBP， DDD 自体低氧培养BM-MSCs； 151-5160万细胞； 椎间盘内注射 无 (单臂) 4-6年 无不良事件；自我报告的力量和活动能力总体改善。 Noriega 等 [32] RCT n=24; 慢性LBP， 单节段DDD 异体BM-MSCs； 25×10⁶细胞； 椎间盘内注射 椎旁肌肉麻醉剂假性浸润 12个月 与对照组相比， 功能指数显著改善。 Pettine 等 [33] 前瞻性病例系列 n=26; 慢性LBP， DDD (Pfirrmann IV-VII) 自体骨髓浓缩物 (BMC)； 2mL； 椎间盘内注射 无 (单臂) 36个月 VAS和ODI较基线显著改善（分别为82.1至21.9和56.7至17.5）。 Kumar 等 [37] I期试验 n=10; 慢性椎间盘源性LBP (>3个月) 自体AT-MSCs + HA； 低剂量 (2×10⁷) 或高剂量 (4×10⁷)； 椎间盘内注射 无 (单臂) 12个月 两个剂量组的VAS和ODI均显著改善。 Centeno 等 [38] 前瞻性注册研究 n=33; LBP伴椎间盘退变和后部椎间盘突出 自体AT-MSCs。 剂量未指定； 椎间盘内注射 无 (单臂) 72个月 数字疼痛评分 (NPS) 和功能评定量表 (FRI) 显著改善 Centeno 等 [39] 回顾性病例系列 n=470; 腰椎根性疼痛 自体血小板裂解液； 剂量未指定； 硬膜外注射 无 (单臂) 24个月 NPS和FRI显著改善。 Akeda 等 [40] 前瞻性病例系列 n=14; 慢性LBP超过3个月， 1个或多个DDD。 至少1个有症状椎间盘， 经椎间盘造影确认 从凝结的PRP中分离出的PRP释放物， 注入髓核中心。 无 (单臂) 12个月 治疗前疼痛评分（VAS， 7.5±1.3； RDQ， 12.6±4.1）在1个月时下降， 并基本维持（治疗后6个月： VAS， 3.2±2.4， RDQ； 3.6±4.5； 12个月： VAS， 2.9±2.8； RDQ， 2.8±3.9； p<0.01） Pettine 等 [33] 前瞻性病例系列 n=26; 椎间盘源性LBP 自体BMC注入髓核中心。 无 (单臂) 24个月 92%在12个月内避免了手术， 21例（81%）在2年内避免了手术。 在这21例患者中， 平均ODI和VAS评分在3个月时分别降至19.9和27.0， 在24个月时分别降至18.3和22.9 (p≤0.001)。 20例患者在12个月时进行了随访MRI， 其中8例Pfirrmann分级至少改善1级， 而没有椎间盘恶化。 Amirdelfan K 等 [41] RCT， 多中心， 13个临床点 n=100; 慢性LBP， L1至S1单个节段中度DDD。 按3.3:2:2比例接受6百万MPC+HA、 18百万MPC+HA、 HA载体对照或生理盐水对照（安慰剂）治疗。 生理盐水或HA载体 36个月 VAS和ODI评分显著改善。 Beall DP 等 [34] RCT， 多中心， 49个临床点 n=404; 慢性LBP， L1至S1单个节段中度DDD。 异体MPCs ± HA； 6×10⁶ 或 18×10⁶； 椎间盘内注射 生理盐水或HA载体 36个月 MPC+HA治疗组显示CLBP显著减少， 生活质量 (QOL) 改善更大 Pers YM 等 [42] RCT n=114; 慢性LBP， 单节段DDD 异体BM-MSCs； 2千万细胞； 椎间盘内注射 假注射 12个月 VAS/ODI改善未达主要终点。 手术安全。 在第13周显著改善了根性腿痛， 并且在LDH患者中总体耐受性良好。 Kim KD 等 [43] 单臂研究 n=352; 后外侧LDH和单侧根性痛/根性腿痛超过6周。 单次剂量注射SI-6603 (condolise) 对比假注射 假注射 13个月 LBP， 下背痛； DDD， 退行性椎间盘疾病； AF， 纤维环； BM-MSC， 骨髓来源间充质干细胞； AT-MSC， 脂肪组织来源间充质干细胞； hUMSC， 人脐带MSC； HA， 透明质酸； BMC， 骨髓浓缩物； MPC， 间充质前体细胞； VAS， 视觉模拟评分； ODI， oswestry残疾指数； RCT， 随机对照试验。 等人 [34] 的研究纳入了404名患者，未能达到其总体治疗成功的主要复合终点，尽管确实显示在预设的病程较短的患者亚组中LBP显著降低。这强调了该领域的一个关键挑战：虽然有治疗获益的证据，但效果通常是适度的，并且可能局限于特定的患者群体。最关键的是，目前缺乏人类椎间盘真正生物再生的证据。与在动物研究中观察到的一致影像学和组织学改善不同，大多数临床试验未能证明椎间盘高度或水合作用的显著或持续增加 [31]。虽然一些研究报告了一部分患者的Pfirrmann分级有所改善，但这些发现并不一致，且远未达到临床前模型中看到的结构性恢复 [32,33]。 安全性现有的临床数据表明，干细胞疗法治疗DDD具有有利的短期至中期安全性。在13项纳入的临床试验中，没有报告肿瘤形成或其他直接归因于细胞疗法本身的严重不良事件 [31,33,34]。最常报告的不良事件是短暂、轻度至中度的背痛和注射部位的肌肉骨骼疼痛，通常通过保守治疗得以解决 [34]。 ===== 页 6 ===== 表2关于干细胞疗法治疗IVD再生的关键临床前动物研究总结 第一作者 年份 动物模型 退变诱导方法 干预 (细胞类型， 递送方式) 关键发现 (组织学， MRI， 生物力学) Sakai 等 [44] 兔 NP抽吸 负载于去端肽胶原凝胶的自体BM-MSCs 组织学： MSCs分化为表达COL2、KS的软骨样细胞。 Crevensten 等 [45] 大鼠 (尾椎) 正常椎间盘 (无诱导) 负载于透明质酸凝胶的异体BM-MSCs 组织学： 异体MSCs在NP中至少存活4周。 Zhang 等 [46] 兔 未指定 BM-MSCs 组织学： 治疗椎间盘内蛋白聚糖含量增加。 Chun 等 [47] 兔 诱导退变 MSC疗法 发现： 治疗可能在退变后期更有效。 Sakai 等 [23] 兔 NP抽吸 负载于去端肽胶原凝胶的自体BM-MSCs MRI： 椎间盘高度和水合作用 (T2信号) 部分恢复。 Nishimura & Mochida [48] 大鼠 未指定 自体NP细胞 MRI： 减缓椎间盘退变， 保存椎间盘高度和水合作用。 Hiyama 等 [49] 犬 椎间盘退变模型 MSCs 发现： 证明MSCs在较大动物模型中的潜力。 Henriksson 等 [50] 猪 (异种) 未指定 人BM-MSCs 组织学： 移植的人MSCs在猪IVD中存活。 Fan 等 [51] 小鼠 椎间盘退变模型 靶向Cmb1的AAV-CRISPR/Cas9 组织学： β-catenin耗竭保留了IVD结构并减少了MMP13/ADAMTS5。 Zhang 等 [52] 大鼠 尾部穿刺 过表达ZNF865的人ASCs MRI/DHI： 椎间盘高度和蛋白聚糖含量增加。 Zheng 等 [53] 大鼠 椎间盘退变模型 靶向Nt1的CRISPR-Cas9 结果： 观察到疼痛缓解。 Wei 等 [54] 小鼠 基因敲除 Chy3 敲除 组织学： 加速退变， 强调Chy3作为潜在靶点。 Stover 等 [55] 大鼠 退变IVD条件培养基 靶向AKAP150的dcas9-KRAB 结果： 消除了伤害性神经元活动。 Cambria 等 [56] 大鼠 拉伸刺激 CRISPR-Cas9 敲除 TRPV4 结果： 逆转了炎性细胞因子IL-6和IL-8的上调。 Yim 等 [22] 兔 穿刺， 抽吸 BM-MSCs， AT-MSCs MRI/DHI： 一致证明椎间盘间隙高度增加。 Shu 等 [27] 羊 环形损伤模型的椎间盘退变 MSCs。 组织学： MSCs诱导椎间盘病理学的强烈恢复， 在3个月的恢复期内累积组织病理学退变评分降低， 但注射载体的椎间盘未见恢复。 Miyamoto 等 [57] 兔 使用甲苯胺蓝和H&E染色评估细胞形态：(i) 椎间盘结构/损伤形态；(ii) 蛋白聚糖耗竭；(iii) 细胞形态；(iv) 血管向内生长；(v) 细胞浸润损伤；(vi) 囊性变/软骨样化生。 检查了三个研究组：5×5mm损伤；6×20mm损伤；以及6×20mm损伤加间充质干细胞（MSC）治疗。 Ishiguro 等 [58] 大鼠 穿刺， 抽吸 ASD-TEC 发现： 剩余的髓核细胞合成II型胶原， 并抑制降解酶和炎性细胞因子的表达， 维持椎间盘结构。 Ishiguro 等 [58] 大鼠 将ADSC-TEC植入大鼠全髓核切除椎间盘空间 ADSC-TEC 发现： 将ADSC-TEC植入IVDs可保留椎间盘高度、终板和纤维环结构， 并在术后6周表现出与假手术组相似的生物力学特性。 该结构维持至6个月。 NP， 髓核； BM-MSC， 骨髓来源间充质干细胞； AT-MSC， 脂肪组织来源间充质干细胞； COL2， II型胶原； KS， 角质硫酸盐； DHI， 椎间盘高度指数； AAV， 腺相关病毒。 一种罕见但严重的并发症是术后椎间盘炎（椎间盘感染），在个别病例中有报告，其发生率与其他椎间盘内手术（如椎间盘造影）相当。虽然异体细胞的免疫反应风险仍是一个理论上的担忧，但在使用异体MSCs的试验中未报告临床显著的免疫反应——这可能归因于MSCs固有的免疫调节特性和椎间盘相对的免疫豁免。讨论 干细胞疗法的治疗潜力和转化障碍本系统综述突显了干细胞疗法用于椎间盘再生的巨大潜力和显著的转化障碍。主要发现是临床前动物研究中一致的再生效应与人类试验中观察到的有限且常常不确定的结果之间存在明显脱节。动物模型已经可靠地证明，间充质干细胞（MSC）可以在椎间盘空间内存活，分化为产生基质的细胞，并发挥旁分泌作用，促进结构和功能恢复 。这些发现确立了 生物学概念验证，并为临床转化产生了巨大动力。 然而，人类临床数据呈现出一个更为温和的现实。虽然该疗法在短期至中期似乎是安全的，耐受性良好，并且为一些患者提供了统计学上显著的疼痛和残疾减轻，但这些改善通常是适度的，临床意义不确定 [28,30]。更关键的是，在动物身上观察到的再生的影像学标志——例如恢复椎间盘高度和水合作用——在人类中尚未得到一致复制 [31]。这种转化差距强调了人类DDD的复杂性，以及当前临床前模型在完全捕捉其病理生理学方面的局限性。因此，该领域的现状是一种谨慎乐观：干细胞疗法对特定DDD患者显示出一些希望，作为一种安全且可能有益的干预措施，但它尚未实现为更广泛的DDD人群真正改变疾病的目标。 转化研究：临床前模型在人类椎间盘修复中的局限性 临床前疗效与临床研究结果之间的脱节可归因于几个根本性挑战，这些挑战将人类DDD与实验动物模型区分开来。最大的障碍是退变的人类椎间盘内 profoundly hostile 的微环境——无血管、缺氧、酸性、高渗，并持续承受机械负荷 [5,24]。这种环境不利于移植细胞，导致存活率低、植入有限和再生功能受损。相当一部分移植细胞可能在注射后不久发生凋亡，限制了它们的治疗窗口以及直接产生基质和持续旁分泌信号的潜力 [59,60]。 这种转化差距的另一个关键原因是常用动物模型与人类之间的物种尺度不匹配 [59,60]。临床前研究通常在小型动物中进行——如大鼠或兔子——它们的椎间盘在结构和生物学上与成人不同 [59]。这些动物拥有小型椎间盘，营养扩散距离较短，使得营养挑战远没有那么严重。此外，许多这些物种在成年期仍保留再生的脊索细胞，而这种细胞类型在人类出生后不久就消失了 [59]。此外，细胞代谢、基质合成速率和机械负荷环境也根本不同。因此，这些动物模型虽然对初步概念验证有价值，但很难复制人类椎间盘退变的慢性、无血管和生物力学复杂的特性。大型动物模型，如绵羊或山羊，提供了更具代表性的平台，并且作为临床转化之前的关键中间步骤是必不可少的 [59]。 其他转化障碍包括与注射过程相关的技术问题（尤其是细胞渗漏）和患者选择。退变的椎间盘通常结构受损，有裂隙和撕裂。这可能导致注射的细胞从椎间盘空间渗漏到周围的硬膜外区域，这与不良反应如骨赘形成和继发性神经压迫有关 [5]。此外，准确的患者选择仍然是一个主要限制。众所周知，椎间盘退变的影像学证据与下背痛临床症状之间的相关性充其量是不一致的 [5]。许多具有严重影像学退变的个体是无症状的，而其他仅有轻微改变的人却经历着 debilitating 的疼痛 [5]。这使得很难确定哪些患者的疼痛是真正的"椎间盘源性"，因此最有可能从针对DDD的生物学靶向治疗中获益。大多数临床试验包括患有慢性下背痛和Pfirrmann III-V级的患者，但如果没有精确的表型分析，治疗信号可能会被其他常见的非椎间盘源性疼痛来源（如小关节病或肌筋膜功能障碍）所掩盖。 局限性关于当前干细胞疗法治疗DDD的文献，有几个局限性值得考虑。首先，尽管采用了详尽的检索策略，但不能排除发表偏倚；报告阳性结果的研究比那些阴性或无效结果的研究更有可能出现在文献中。其次，研究人群、干细胞来源、给药方案和结局测量指标的显著异质性妨碍了对大多数终点进行正式的荟萃分析，因此我们主要侧重于提供定性综合。第三，将纳入限制为英文发表物可能遗漏了以其他语言发表的相关研究。最后，偏倚风险评估显示大多数纳入研究存在显著的方法学缺陷，从而削弱了我们结论的可信度和普遍性。结论 用于椎间盘再生的干细胞疗法代表了一种从姑息性和外科干预转向生物学修复方法的范式转变。本系统综述表明，虽然该领域建立在显示明确再生潜力的强健临床前证据基础之上，但其向临床实践的转化仍处于起步阶段。目前来自临床研究的证据，源于少数方法学上有缺陷的试验，表明椎间盘内干细胞注射在短期至中期是安全的，并能提供疼痛和功能的适度改善，但尚未被证明是一种真正的能够 robust 地再生退变人类椎间盘的疾病修饰疗法。 临床前有希望的结果与临床研究不确定结果之间的显著脱节突显了退变人类IVD中 hostile 微环境带来的 formidable 挑战，以及现有动物模型的固有限制。该领域的未来将取决于克服这些障碍。研究轨迹显然正朝着更高的生物学和工程学复杂性发展，专注于能够在椎间盘内为细胞再生改造更具支持性的微环境的策略。 IVD再生的最终成功可能不依赖于单一的"银弹"，而在于多种疗法的整合。可以设想这样一个未来：患者来源的iPSC经过CRISPR基因工程改造，增强其合成代谢输出和对炎症的抵抗力，然后将其负载在定制设计的、机械支撑的水凝胶支架内递送到椎间盘空间中，该支架还载有营养释放微球和抗炎外泌体。虽然这一愿景尚显遥远，但它代表了本综述中概述的研究趋势的逻辑终点。 实现这一未来将需要来自设计良好、多中心、随机对照试验的更强健证据，并进行长期随访和采用严谨的方法。只有这样，再生医学的治疗前景才能被完全验证为慢性下背痛和DDD患者治疗空白的可行解决方案。

iStock, Radachynskyi In a year that saw advisory committees placed under a particularly bright microscope at the FDA, the agency held fewer meetings than usual and agreed with its advisors only 57% of the time, Jefferies reported. The FDA went against the recommendation of its advisory committees on 3 of 7 occasions in 2025, Jefferies reported in a note to investors on Saturday—a considerable departure from recent years. Those three decisions—an approval for UroGen Pharma’s Zusduri after a negative adcomm vote, a rejection for Seikagaku Corporation’s SI-6603 after a positive adcomm and a closely-watched approval for GSK’s Blenrep after a negative adcomm vote —represent 43% of all 2025 adcomms, according to Jefferies, compared with a 16% discordance rate between 2020 and 2024. That there were only seven advisory committee meetings—and that all seven occurred earlier in the year—could also be a bellwether of things to come at the FDA in terms of how decisions on new drugs and indication expansions are made. There were an average of 12 adcomms between 2021 and 2024, but only five in the COVID-19-impacted 2020 Adcomms were an early target of Health Secretary Robert F. Kennedy Jr. and FDA Commissioner Marty Makary when they took office early in 2025. On April 17, Makary announced that the FDA would limit pharmaceutical company employees from serving as members on its independent advisory committees in a move he said would help “restore impeccable integrity” to the drug review process and minimize or eliminate “potential conflicts of interest at the agency.” This followed remarks made by Kennedy during a tour of the FDA campus where he blasted the agency and its staff, accusing them of being a “sock puppet” to the pharma industry. Then, in September, then-Center for Drug Evaluation and Research director George Tidmarsh said he was considering a move to “abandon” the use of advisory committee meetings for specific drugs, according to reporting by KFF Health News . “I don’t think they’re needed,” Tidmarsh said at a meeting of healthcare product developers and to an advocacy group, according to KFF , adding that the reviews are redundant and require “a tremendous amount of work for the company and for the FDA.” While Tidmarsh appeared to walk those comments back in an interview with Endpoints News —and resigned from his post in early November amid a probe into his “personal conduct” at the agency—Jefferies in its Jan. 3 report flagged “an absence of new AdComs” since its August 2025 update. The analysts said this largely reflects “FDA’s decision in Sep 2025 to phase out AdComs for individual drug applications, which were viewed as time-consuming.” One adcomm meeting that did go ahead last year, an Oncologic Drugs Advisory Committee (ODAC) session that convened in May to discuss four separate drug applications—was apparently thrown into “absolute chaos” in part by a hiring freeze preventing the recruitment of temporary members with expertise pertaining to the specific indications, according to an agency insider who spoke with BioSpace . When it came to advisory committee meetings, the source said in May, the FDA was operating with a “fake it till you make it” mentality. Apart from an apparent late-year pause in advisory committee meetings, the FDA experimented with another feedback format last year: expert panels . The agency held two such panels this summer, one focused on the use of selective serotonin reuptake inhibitor (SSRIs) during pregnancy, the other on menopause and hormone replacement therapy. The panels drew criticism from medical experts and FDA watchers for being one-sided. Diana Zuckerman, president of the nonprofit National Center for Health Research, was struck by the lack of nuance presented during these panels. “It seemed they didn’t want any real difference of opinion,” she told BioSpace in September.