Neoantigen Personalized mRNA Vaccine(Akeso)

在肺癌大适应症获得成功后，“Biotech一哥”康方生物将目标瞄准“癌王”胰腺癌。4月6日，康方生物在Clinicaltrials.gov网站上注册了个体化mRNA疫苗单药或联合PD-1/CTLA-4双抗、PD-1/VEGF双抗辅助治疗胰腺癌的IIT临床试验。这一尝试，无疑是前沿的。康方目前有着极其多元化的双抗组合，同时数条ADC管线也正处于全力推进临床状态，有着和mRNA疫苗联用的巨大潜力。或许在不远的将来，康方将运用自身管线联用的艺术，在当前难以攻克的“癌王”胰腺癌适应症上大放异彩。01mRNA疫苗与胰腺癌mRNA疫苗的机制和如今的热门适应症已经在文章《一个划时代的里程碑》进行过较为详细的梳理，我们曾经在文章中提到，moderna（MRNA）和BioNTech（BNTX）两大mRNA巨头都率先选择在黑色素瘤适应症上进行肿瘤治疗的突破，原因是对于该瘤种来说，黑色素瘤细胞有着多种不同的抗原可以被识别，适合一开始mRNA疫苗在抗原上进行探索。而之后呢？也许是从易到难的不断突破。以BNTX为例，我们在此前的文章中写道，BNT111曾经在2020年发布了治疗黑色素瘤的临床I期数据，吸睛无数。而目前，它的另一条管线——BNT122（cevumeran）也走出了非常出彩的路，它目前治疗胰腺癌的临床早期数据，已经整理成论文发表在了期刊nature上。详情参见文献《Personalized RNA neoantigen vaccines stimulate T cells in pancreatic cancer》。首先明确一点，胰腺癌和黑色素瘤是完全不同的癌症，前者比后者棘手非常多。黑色素瘤在免疫检查点抑制剂时代已经有了得到了较好的治疗，但胰腺癌却在这个时代，也就是上一个十年仍然一筹莫展。根据文献，其5年OS仅为8%-10%。原因上，对比黑色素瘤上多种多样被发现的抗原，胰腺癌不仅对免疫检查点抑制剂几乎没有反应（应答率小于5%），这个原因是多方面的。一方面，胰腺癌本身的肿瘤微环境相比于其它肿瘤非常棘手：发挥免疫作用的细胞主要分布于瘤周间质，肿瘤内实质分布非常少，而胰腺恶性肿瘤的间质组织血管化差，肿瘤间质中成纤维细胞丰富，含有大量的促结缔组织增生基质。这样的情况下，T细胞等免疫相关细胞从间质进入肿瘤实质非常困难，从而导致PD-1单抗难以发挥出其满意的功效。另一方面就是抗原了。此前的研究所发现能用的抗原非常之少。胰腺癌细胞具有低突变率，从而产生很少的新抗原，因此，该肿瘤抗原性较弱，浸润性T细胞很少。但是正是第二点，近年来产生了突破：近年的观察表明，大多数PDAC 实际上拥有比之前预测的更多的新抗原，此外，对胰腺癌长期幸存者的研究表明，新抗原可能刺激肿瘤微环境的T细胞。既然有新抗原，那么从这个基础上开发相关mRNA疫苗，并递送进去，就成了可能。基于此，自体BNT122被用在了胰腺癌上，它含有含有多达20种MHC1MHCII类限制性新抗原，LNP为递质进行输送。如图所示，根据试验患者设计，共招募34名患者，28名患者接受了手术治疗，然后用阿替利珠单抗治疗了其中19名患者，其中16名患者随后接受了自体基因cevumeran治疗。这16名患者中有15名还接受了后续mFOLFIRINOX（化疗）治疗。首先是对疫苗应答的反应，6名接种疫苗的患者中有8名（50%）产生了可通过体外IFNγELISpot 检测到的T细胞反应，并被视为cevumeran应答者。然后是对抗原数量的反应，产生多表位抗原的反应和产生单表位抗原的反应同样是各占一半（如下图中间所示），IFNγ＋计数这里不做拆解。最后的临床数据上，主要用OS和RFS（无复发生存期）曲线来衡量效果。在经历18个月的中位随访时间后，8名自体基因cevumeran应答者的RFS 中位值未达到，而8名无应答者的RFS中位值为13.4个月，目前文献的生存数据还不成熟，我们可以看出有应答者的RFS肯定很不错，曲线没掉下来，并且RFS这根直线还在延长。另一个角度来看，胰腺癌的主要biomarker——CA19-9，应答者比无应答者血清浓度降低了许多。这篇文献总体拆解下来大致情况如此，2024年4月AACR上更新的报告显示，8名对自体基因cevumeran产生免疫反应的患者中，有6名在三年的随访期内保持无病状态，而8名在试验期间对治疗没有免疫反应的患者中，有7名出现肿瘤复发。再到今年2月，该次试验再次在nature上发表文章，更新了相关的临床结果，详情参见《RNA neoantigen vaccines prime long-lived CD8+ T cells in pancreatic cancer》，更新后的数据如图所示。目前，II期临床NCT05968326正在有序进行，用来评估BNT122联合阿替利珠单抗和化疗与化疗对比的疗效。不过该临床主要终点预计要2029年达到。目前去看国外的情况，至少我们可以下结论：先驱已经在mRNA疫苗联合PD-1治疗胰腺癌上进行了探索，并且在疫苗应答者上取得了非常积极的疗效，并且已经在开展临床II期试验对比化疗的效果。那么国内进行相应临床，就显得非常自然了。02康方——双抗王者BNTX和康方还是有很多相似之处的，例如都在肿瘤领域进行深耕，都将PD-(L)1/VEGF双抗作为backbone drug，二者都希望在肿瘤领域做出成绩。不过不同的是，BNTX在mRNA上深耕多年，底蕴十足，而其免疫疗法和ADC均为疫情之后license in的产物，就连做BNT122联用的临床，用的也是罗氏的阿替利珠单抗。但康方不同，康方自身就是做抗体起家，目前双抗进度全球领先，它联用mRNA疫苗也根本没必要用PD-1单抗，直接上双抗即可。这也是目前它临床试验正在做的，根据最新披露的临床试验NCT06913218，康方的自体mRNA疫苗AK154正在寻求与AK104/AK112联用，以此达到治疗胰腺癌更好的疗效。康方本身在多抗领域有着十足的底蕴，于它而言，或许可以把AK154用来治疗胰腺癌当成另一种可能性的探索，因为它在胰腺癌已经做了相当多的布局。首先是AK104，它目前正在与化疗联用开展II期临床，剑指胰腺癌。此外，AK104和AK112两大双抗被联用，用来治疗胰腺癌的临床Ib/II期试验也在去年启动，且将会和化疗组进行对照，预计将会在2026年达到主要终点。对于康方这样的免疫巨头而言，进行多方面的探索是十分有必要的，并且国内能做这样探索的本就不多，康方这样抗体临床经验丰富，已经在大癌种做出了疗效，并且双抗进度引领全球的biotech来做这件事非常合适。站在康方自身的角度来说，它目前也在打破一些刻板印象，从多抗研发拓展到多元化的大分子研发，最近一年公布的数款ADC就是证明。IO+ADC用于癌症，康方是毫无疑问的先驱者。结语：从胰腺癌这个癌种来说，它不好治疗的原因我们在上文已经有总结，不好治疗，那么就需要在主流疗法上探索其它可能性。当然，目前已经有数款ADC对它起到了不错的疗效，例如信达的IBI343，乐普生物的MRG004A等。此外，康方的多种双抗联用这种力大砖飞的方式也是主流疗法稳扎稳打推进的方式之一。但是，mRNA疗法与上述主流疗法联用，也许能带来意想不到的惊喜也说不定，虽然mRNA治疗肿瘤距离市场化还较为漫长，但不排除未来有一飞冲天的可能性。识别微信二维码，可添加药时空小编请注明：姓名+研究方向！