SERD(Schering/AstraZeneca)

*仅供医学专业人士阅读参考 聚焦前沿研究，汇聚临床智慧，共启乳腺癌个体化治疗新时代。 2025年10月29日19:00，“愈见新生-乳腺肿瘤规范化诊疗交流会”于线上成功召开。多位国内乳腺肿瘤领域专家云端齐聚，共襄学术盛宴。大会主席、复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授在开场致辞中指出，国际会议上不断涌现的前沿数据，推动着乳腺癌治疗从“循证更新”走向“临床落地”。本次会议旨在整合最新循证证据，探索如何将创新研究转化为临床实践，更好地服务中国患者。 图1 大会主席胡夕春教授做开场致辞 CDK4/6抑制剂后时代：精准分层与靶向策略并进 会议的上半场聚焦前沿进展，由复旦大学附属肿瘤医院张剑教授主持。首先由海军军医大学第一附属医院李恒宇教授带来题为“HR+晚期乳腺癌post-CDK4/6i时代精准诊疗新进展”的精彩分享。 李恒宇教授指出，CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）+内分泌治疗（ET）是HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线标准治疗，但仍有患者不可避免发生疾病进展，如何在进展后选择最优治疗，成为了当前临床关注的焦点。目前国内外指南均推荐二线可采用PI3K/AKT/mTOR（PAM）通路抑制剂联合ET治疗。 PAM通路的异常激活是导致内分泌治疗及CDK4/6i耐药的关键机制之一，与疾病持续进展及预后不良密切相关。研究显示，高达60%的中国HR+/HER2-乳腺癌患者存在PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变，提示对这一人群的精准识别与靶向干预具有重要临床价值。然而既往多项≥2L治疗，包括CDK4/6i跨线，HDACi，mTORi，PI3Ki的相关研究虽显示一定获益，但对指导当下后CDK4/6i时代的实践仍存在未满足的临床需求。 在BOLERO-2研究中，mTOR抑制剂依维莫司可显著改善中位无进展生存期（mPFS），但在总生存期（OS）方面无明显改善，且口腔炎和皮疹等不良反应发生率较高，同时未纳入CDK4/6i经治患者。SOLAR-1研究显示PI3Kα抑制剂Alpelisib+氟维司群同样可显著改善PFS，但OS无显著获益，≥3级不良事件（AE）高达76%，且CDK4/6i经治患者仅占5.9%，未能反映当下临床实际。INAVO-120研究中，另一PI3Kα抑制剂Inavolisib在一线治疗显著改善mPFS（HR=0.42），但其入组人群中CDK4/6i经治比例仅1.2%，对二线治疗启示有限。此外，postMONARCH等多项研究显示，CDK4/6i跨线治疗总体获益有限或在PIK3CA/AKT1/PTEN改变亚组中疗效不佳。 在此背景下，新一代PAM通路抑制剂的出现为CDK4/6i经治人群带来了新的治疗希望。CAPltello-291研究纳入了约70%的CDK4/6i经治患者，研究结果显示，卡匹色替+氟维司群在伴PIK3CA/AKT1/PTEN改变的HR+/HER2-晚期乳腺癌中，mPFS达到了7.3个月，较氟维司群单药治疗显著延长（vs 3.1个月；HR 0.50；P＜0.001），且卡匹色替对任意伴有PIK3CA或AKT1或PTEN改变的患者均取得具有临床意义的PFS改善，且获益趋势保持一致（仅PIK3CA改变HR=0.51；仅AKT1改变HR=0.51；仅PTEN改变HR=0.43）。安全性分析显示，因AE导致的卡匹色替+氟维司群停药率仅为13%，整体安全性可控。 图2 CAPItello-291研究设计 在2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，CAPltello-291研究更新的结果显示，卡匹色替联合氟维司群在携带任意PIK3CA/AKT1/PTEN改变且未接受化疗的HR+晚期乳腺癌患者中均展现出稳定且一致的疗效优势。在一线内分泌治疗亚组中，mPFS达14.3个月 vs 3.7个月（HR=0.43）；在二线内分泌治疗亚组中mPFS为7.2个月 vs 3.1个月（HR=0.56）；而在CDK4/6i经治患者中，仍可实现mPFS 7.0个月 vs 2.6个月（HR=0.50）的明显改善。 图3 CAPItello-291研究ET经治线数亚组更新（ESMO 291O） 除了CAPltello-291研究的更新，今年的ESMO大会上还公布了VIKTORIA-1研究，其旨在探究PI3K/mTOR抑制剂Gedatolisib治疗CDK4/6i经治HR+晚期乳腺癌患者的疗效和安全性。本次大会报告的PIK3CA WT人群中，与氟维司群单药治疗相比，Gedatolisib三联疗法和二联疗法的mPFS均实现了显著延长（9.3个月vs 2.0个月、7.4个月 vs 2.0个月）。 与此同时，新型内分泌药物也为CDK4/6i经治患者带来新的突破方向。在SERENA-6研究中，针对接受CDK4/6i联合AI一线治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，通过ctDNA动态监测识别出ESR1突变，并在影像学进展前（生物标志物进展）将AI切换为口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）Camizestrant，同时维持原有CDK4/6i治疗。结果显示，Camizestrant的早期干预可显著改善在AI+CDK4/6i治疗期间出现新发ESR1突变患者的疾病控制与生存获益。 图4 SERENA-6研究结果 李恒宇教授总结道，随着分子检测的普及和治疗药物的不断丰富，PAM通路抑制剂、SERD、PROTAC等新型靶向药物推动着HR+晚期乳腺癌的治疗朝着更精准的方向发展，为CDK4/6i经治患者带来了更广阔的治疗前景。 图5 HR+/HER2-晚期乳腺癌精准诊疗路径的革新与展望 ADC药物：推动乳腺癌治疗格局深度重塑 晚期乳腺癌ADC“百花齐放”，有望进一步革新治疗格局 复旦大学附属肿瘤医院张剑教授接着带来“ADC在晚期乳腺癌治疗的前沿进展”精彩分享，他指出，ADC药物正快速改变乳腺癌治疗版图，从后线延伸至一线乃至向早期阶段拓展。目前针对不同分子分型的乳腺癌，国内外均开展了ADC药物相关的研发及临床试验，有望继续革新晚期乳腺癌的临床实践。 HR+/HER2-晚期乳腺癌以ET为基础治疗，若综合多因素考量预期ET获益有限，应尽早考虑转换为ADC或化疗方案。其中TROP2 ADC药物是一个重要的新选择。 TROPION-Breast01（TB-01）研究显示，德达博妥单抗（Dato-DXd）在经治HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中取得积极结果，mPFS达6.9个月（vs 4.9个月），且在HER2 IHC 0人群中显示疗效优势，mPFS（7.1个月 vs 4.4个月）和mOS（17.8个月 vs 14.3个月）得到改善。在中国队列中（脑转移患者占18.2%），mPFS获益更优，达到8.1个月（vs 4.2个月，HR=0.54）。基于TB-01研究，Dato-DXd已被纳入NCCN、CSCO、ABCC和ESMO指南，作为内分泌耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌的新治疗选择。 国内的OptiTROP-Breast02研究证实另一款TROP2 ADC，芦康沙妥珠单抗（Sac-TMT）在无脑转移患者人群中相较化疗可降低65%的疾病进展风险（HR 0.35），mPFS延长至8.3个月（vs 4.1个月），客观缓解率（ORR）达到41.5%（vs 24.1%）。 在HER2低表达人群中，国内新型ADC药物SHR-A1811联合阿得贝利单抗的II期研究也展现出积极结果，ORR为57.9%，疾病控制率（DCR）达到94.7%，mPFS和mOS尚未成熟。 在HER2+乳腺癌领域，DESTINY-Breast09（DB-09）研究显示德曲妥珠单抗（T-DXd）联合帕妥珠单抗（P）一线治疗相较于对照组THP方案，PFS取得显著获益（40.7个月 vs 26.9个月, HR 0.56），而本次ESMO大会上更新了DB-09的亚组分析，显示无论既往经治状态（初诊或复发）、HR状态以及PIK3CA突变状态如何，T-DXd+P联合治疗组均展现出显著且一致的获益。尤其是在初诊患者中，T-DXd+P更容易获得深度而持久的缓解，ORR达90.5%，CR率达16.5%，中位缓解持续时间（DOR）达到39.2个月。 图6 DESTINY-Breast09关键亚组PFS结果 对于既往接受过紫杉类和曲妥珠单抗治疗或DFI≤12个月的HER2+晚期乳腺癌，本次ESMO大会上公布的HORIZON-Breast01研究对比二线可选方案吡咯替尼+卡培他滨，瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）显著改善PFS，达到30.6个月（vs 8.3个月，HR=0.22），疗效优异。 在本次ESMO大会上还公布了一项新型ADC药物博度曲妥珠单抗（A166）的三期KL166-III-06研究，提示A166较T-DM1显示出PFS显著改善（mPFS 11.1个月 vs 4.4个月，HR=0.39）和23.9%的ORR绝对提升。不良反应总体可控，血液学和肝毒性发生率显著低于T-DM1，主要伴随常见的眼部不良事件，可能与药物载荷MMAF在眼部的蓄积相关。 在三阴性乳腺癌（TNBC）中，TROPION-Breast02（TB-02）研究发现，对于不适合接受免疫治疗以及免疫不可及的局部复发不可切除或转移性TNBC患者，相较于化疗，Dato-DXd取得显著的PFS以及OS双终点获益（mPFS：10.8个月vs 5.6个月，mOS：23.7个月vs 18.7个月），ORR达到62.5%（vs 29.3%），而≥3级和严重治疗相关不良事件的发生率与化疗组相近，且治疗终止率更低。研究结果为Dato-DXd作为该类TNBC患者的一线治疗方案提供了新证据。另一项同样针对PD-L1阴性、免疫治疗不适用的晚期TNBC患者开展的Ⅲ期研究——ASCENT-03研究中，戈沙妥珠单抗（SG）在主要终点PFS上取得改善（9.7个月 vs 6.9个月，HR=0.62），并呈现良好的疾病控制率。上述两项研究在设计与入组人群上存在差异，TB-02研究纳入了部分更高危的人群（DFI＜6个月），但疗效依然稳健。目前，TROPION-Breast05（TB-05）研究也正如火如荼推进中，未来有望进一步验证TROP2 ADC联合免疫治疗在PD-L1阳性晚期TNBC一线治疗中的临床价值。与此同时，ADC联合治疗及针对不同人群的优化策略仍值得进一步探索。 图7 TROPION-Breast02研究设计 图8 TROPION-Breast02研究主要研究结果 张剑教授总结道，ADC正重塑晚期乳腺癌的治疗格局，为不同分子亚型带来更多精准选择，也非常期待其能在一线/早期治疗中不断获批应用。 从晚期走向早期，ADC引领HER2+乳腺癌治疗前移 而在这一趋势之上，如何将ADC的优势进一步前移至早期阶段，实现真正的治愈导向，也成为当前临床关注的焦点。接下来复旦大学附属肿瘤医院李俊杰教授带来了题为“ADC在HER2+早期乳腺癌治疗的前沿进展”的精彩分享，系统解读了聚焦新辅助治疗的DESTINY-Breast11（DB-11）研究与辅助治疗的DESTINY-Breast05（DB-05）研究，并带来了对未来临床实践的前瞻性思考。 图9 DESTINY-Breast11研究设计 对于新辅助治疗，李俊杰教授指出，DB-11研究作为全球首个评估T-DXd用于HER2+乳腺癌新辅助治疗的Ⅲ期研究，其设计兼具创新性与临床现实意义。研究设置了T-DXd单药、T-DXd序贯THP及标准ddAC-THP作为对照，旨在探索T-DXd在新辅助阶段应用于更高危HER2+人群时更优的治疗周期与策略。从入组特征来看，相比目前报告的PEONY、PHEDRA、KRISTINE、TRAIN-2等多项II/III期研究，DB-11纳入了预后更差的患者人群，包括cT3 N0-3或cT0-4 N1-3期及炎性乳腺癌患者；其中HR+比例高达73%、T3-T4期患者近半数、淋巴结阳性率约90%。在此背景下，T-DXd-THP方案实现了67.3%的pCR率，且各亚组均呈一致获益趋势。值得注意的是，对照组采用的ddAC-THP方案虽无法直接与临床常用的TCbHP方案比较优劣，但作为国际指南推荐的标准方案，在本研究纳入的高危人群中仍实现了56.3%的pCR率，提示其在该人群中仍具备良好的疗效活性。在此基础上，T-DXd-THP仍能实现显著pCR提升，进一步体现出其在高危HER2+早期乳腺癌中的临床价值与应用潜力。 同时，DB-11研究的单药组结果也为临床带来了新的启示，T-DXd单药的pCR虽略低（43.0%-51.4%），但仍展现出较强的抗肿瘤活性，提示其在特定人群中具备降阶治疗的潜力。为进一步验证单药策略的可行性，EXTEND研究正评估T-DXd单药6个周期在中危中国人群中的疗效与安全性，其结果有望为ADC单药简化新辅助治疗方案提供新的循证依据。 图10 DESTINY-Breast11研究主要终点pCR率结果 在安全性方面，李俊杰教授指出，4周期T-DXd治疗总体安全可控。相比既往新辅助研究中8周期治疗组近50%的≥3级不良事件（AE），T-DXd-THP方案≥3级AE发生率不足40%，安全性更优。间质性肺病（ILD）仍是需重点监测的不良反应，但随着早期识别与管理经验的积累，通过及时影像学监测和减停药处理，严重ILD的发生率已显著降低。 此外，国产HER2 ADC药物如SHR-A1811和TQB21-02在新辅助治疗的II期研究中同样显示出较高pCR率，期待其进一步的III期研究结果或能为中国患者带来更多可及选择。 在新辅助治疗阶段取得积极进展的同时，本次ESMO大会亦公布了T-DXd在辅助治疗阶段的关键探索结果，DB-05研究进一步在更具挑战的non-pCR患者人群中再次验证了T-DXd的临床价值。相比以往研究，DB-05纳入了更多接受新辅助双靶方案却未达pCR的高危患者，这一人群治疗难度更大，贴合当下临床实践。结果显示，T-DXd将3年IDFS率由83.7%提升至92.4%，接近APT研究中针对小肿瘤低危人群（10年IDFS 91.3%）的长期疗效水平，提示T-DXd有望成为高危HER2+早期乳腺癌辅助强化治疗新标准。在安全性方面，李俊杰教授指出T-DXd可与放疗联用，但需注意放疗相关肺损伤可能持续数周至数月，若与T-DXd治疗叠加，需关注和加强安全性管理。 图11 DESTINY-Breast05研究设计 图12 DESTINY-Breast05研究主要终点IDFS结果 展望未来，李俊杰教授表示，DB-11与DB-05的成果为新辅助及辅助策略优化提供了新的方向，结合ctDNA与影像学评估的深化应用，有望进一步推动HER2+早期乳腺癌的精准治疗决策与管理。 专家圆桌：乳腺癌治疗决策优化 在随后的专家讨论中，多位学者就ADC药物的临床定位、优化联合策略及个体化治疗展开深入探讨。 上海交通大学医学院附属仁济医院周力恒教授谈到，随着乳腺癌治疗手段的快速丰富，临床已进入一个需要“排兵布阵”的时代。面对越来越多的有效药物，医生不仅要理解临床试验数据，更要结合患者个体情况、耐受性及毒副反应进行精准决策。例如，Inavolisib常见的高血糖反应可能导致患者中断治疗，Capivasertib易出现皮疹，而A166可能引发眼部毒性——这些均对外科医生提出了新的挑战，也提示我们需通过多学科协作不断积累不良反应管理经验。在讨论DB-11研究时，周教授表示在高危患者中短程（4周期）T-DXd新辅助治疗已展现出改善pCR和EFS的潜力，对于部分较早期（如N0或Ⅱb期以前）的患者，短疗程T-DXd序贯THP方案或可成为有前景的治疗策略。对于胡夕春教授的提问：“在DB-05与DB-11均取得阳性结果的背景下，考虑优先选择哪一策略？”周教授表示，参照DB-11研究结果她更倾向将T-DXd前移至新辅助阶段使用，未达pCR的患者再考虑辅助强化。同时，对于辅助治疗的选择，真实世界中non-pCR的部分患者使用THP方案亦可获得与T-DM1相近生存获益，应用HP或TKI等方案也作为可选治疗。总体而言，尽早实现pCR仍是当前治疗决策的核心目标。  图13 周力恒教授发表观点 上海交通大学医学院附属新华医院顾建春教授高度肯定了DB-05研究的价值，T-DXd在新辅助治疗后non-pCR的高危HER2+患者中显著提升了3年IDFS率（92.4% vs 83.7%），即便在广泛使用双靶方案后仍带来显著获益。他认为，这一结果有望确立T-DXd作为non-pCR人群的新一代辅助强化方案。同时，顾教授补充道，T-DM1的血小板下降仍是临床中需要谨慎管理的不良反应之一，约40%的患者可出现血小板下降，部分在首疗程即发生≥3级血小板下降，这也使临床对疗效更强、安全性可控的T-DXd充满期待。谈及DB-09研究，顾教授指出该研究在多个亚组中均显示出一致获益，为T-DXd联合帕妥珠单抗在晚期一线治疗中奠定了重要基础。但他也提醒，未来仍有若干问题值得探索：一线治疗是否可尝试T-DXd短期诱导后序贯THP维持，以平衡疗效、安全性与成本；对于三阳性患者，或可探索T-DXd+P诱导后转入内分泌联合HER2靶向的维持策略；对于T-DXd一线治疗后二线治疗选择，可考虑TKI或载荷机制不同的ADC药物（如A166）以克服潜在耐药。随后胡夕春教授提问道“基于DB-09中T-DXd+P的优异疗效，是否考虑在non-pCR患者中尝试T-DXd+P进行辅助强化治疗？”对此顾建春教授表示：DB-09单药组数据尚未正式公布，但从目前披露的信息来看，其疗效与联合方案的差距或许不大。在现阶段，基于DB-05的循证证据，考虑优先选择T-DXd单药作为辅助强化方案。 图14 顾建春教授发表观点 复旦大学附属华山医院初钊辉教授认为，在拥抱新药带来的卓越疗效之余，必须正视其局限性，并深入思考如何通过联合治疗、优化策略和精准检测来突破当前瓶颈，实现疗效最大化。她首先肯定了T-DXd在既往晚期阶段对于脑转移患者的控制效果，但仍有部分脑转移患者会再次出现进展，目前临床尚无明确的生物标志物可用于预测并识别脑转移患者的再进展风险。同时，她提到发生耐药进展的患者可能伴有TP53/PAM通路相关改变等，提示未来需要进一步探索耐药机制、识别潜在的新兴靶点以及优化药物联合治疗策略。在此过程中，还应重视新型靶向药物叠加可能带来的安全性风险，合理选择靶点、药物组合和剂量，实现疗效和安全的平衡。 在讨论TROP2 ADC时，初教授指出，TB-02研究目前仅报告了PD-L1高低分层（≥10与<10）的总体差异，PD-L1＜10的亚组仍需进一步细化分析。未来应深入比较不同CPS节点下ADC与化疗的相对获益，以揭示PD-L1异质性对疗效的真实影响，助力获益优势人群精准识别。在HR+晚期乳腺癌方面，初教授指出ESR1突变的检测灵敏度仍有改进空间，未来需优化检测技术以更好筛选口服SERD类药物的潜在人群。 图15 初钊辉教授发表观点 最后由胡夕春教授进行会议总结。他指出乳腺癌治疗正进入一个武器日益丰富、疗效不断提升的精准时代，临床实践也从“有无新药”迈向“如何最优选择与组合”的复杂决策挑战。本次会议重点讨论了多项ESMO大会ADC重磅研究进展，以及针对HR+晚期乳腺癌后CDK4/6i时代PAM通路/（ESR1m）的新型靶向精准诊疗。令人印象深刻的进展来自DB-05研究，对于新辅助治疗后未达pCR的高危患者，T-DXd在辅助治疗阶段展现出卓越疗效，T-DXd或T-DM1完成14个周期的比例均超过70%，凸显了ADC在早期HER2+乳腺癌中的潜在价值。期待T-DXd的适应症能在中国尽快获批，造福更多患者。 在TNBC领域，胡教授强调未来研究应兼顾广谱药物的可及性与治疗便利性，推动覆盖更广人群的免疫及双抗药物研发让更多患者受益。如在HR+人群中，SERENA-6研究显示口服SERD药物对ESR1突变与非突变患者均具疗效，值得持续关注。 胡教授最后总结道，未来的关键在于精准分层与联合策略优化，真正实现不同分子亚型患者的长期生存与生活质量目标。 *此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场。 更多医疗资讯，点击“阅读原文”查看

写在前面如果你经常做含氮杂环的修饰，一定遇到过这样的场景：想在吲哚、吡咯或其他"软核"杂环的氮上接一个"–CH₂CH₂–NH–Boc"臂，后续一键脱保护得到游离胺，再做酰化、成盐或关环。听起来很简单？但实际操作中，传统的2-溴乙基氨基甲酸酯（2-bromoethyl carbamate）常常让人头疼：反应不完全、过烷基化、副产物一堆…… 今天要聊的这个试剂，就是为解决这些问题而生的——2,2-dioxo-[1,2,3]oxathiazolidine-3-carboxylic acid tert-butyl ester（CAS 459817-82-4）。它的名字又长又拗口,但在工业界它有个更接地气的叫法："Boc-氨乙基转移试剂"。问题的由来：为什么需要更好的烷基化试剂？ 在2000年前后，随着小分子药物研发的深入，药物化学家们对N-烷基化反应提出了更高的要求：更高的选择性：只在目标氮上反应，不要到处乱窜更温和的条件：室温或略加热就能搞定，别动不动就100℃回流更干净的产物：最好不要一堆杂质让你头疼 传统试剂（溴代烷、氮丙啶、活化氨基醇）在面对电子贫缺、带位阻的杂环时，往往力不从心。工业界急需一个"升级版"的解决方案。转折点：Roche的专利与"环状磺酰胺"策略2002年：WO 02/072584专利的横空出世 Roche（罗氏）在2002年申请的专利WO 02/072584，第一次系统性地描述了这个试剂的设计思路和应用场景。核心创意非常巧妙： 把离去基藏在一个被SO₂强烈激活的五元环里 当亲核试剂进攻时： 碱先去质子生成Nu⁻ Nu⁻进攻环上被SO₂拉电的那一位 五元环开裂，同时SO₂脱除 + 叔丁氧基离去 得到干净的Nu-CH₂CH₂-NH-Boc产物 这个"自毁式离去"的设计，使得它的有效离去能力比Br⁻还强，却能在更温和的条件下完成反应。我尝试用这个试剂替代传统普通溴代烷烃，非常显著的提高产率。 该化合物是一个 N-磺酰氧羧酸酯环 结构（即“氧噻唑啉二氧化物环”），其中： 硫原子带两个氧（SO₂） → 强吸电子； 环上的 N–C 键电子贫乏 → 相邻碳原子变得高度亲电。 当碱（NaH、KOtBu）将亲核体（如吲哚氮）去质子化后，→ 亲核体攻击氧噻唑啉环上与氮相连的碳原子，→ 环发生开环反应，同时脱去 SO₂ 和 醇基（O-tBu），→ 最终生成干净的 N-CH₂CH₂-NH-Boc 产物。 这相当于一次 “内源性离去基团辅助”的 SN2 环开反应，反应活性远高于普通溴代烷。 特性 普通溴代烷 (如 Br–(CH₂)₂–CO₂Et) 氧噻唑啉二氧化物试剂 反应中心 Br 连接的 sp³ 碳 N-S(O)₂ 环上的活化碳 离去基 Br⁻（中等） SO₂ + 醇盐（极佳） 反应类型 直接 SN2 环开反应 + SO₂ 脱除 反应条件 强碱、高温、易副反应 温和碱、室温即可 副反应 消除、副取代等 无副反应，选择性高 生成物 N-烷基化产物 N-Boc-氨乙基产物（保护好，可直接用于后续反应）溶剂：DMF碱：NaH 或 KOtBu温度：0–25℃收率：可达定量级别 最经典的案例是用它烷基化带位阻的吲哚-2-羧酸酯，粗收率达到100%——这在普通条件下几乎不可能实现。 Roche 与 Johnson & Johnson 均在专利中广泛使用此类试剂作为 Boc-氨乙基化试剂（Boc-aminoethylation reagent）： 可与 NaH、KOtBu 在 DMF 中反应； 产率常达 95–100%，副产物仅为 SO₂； 对含氮杂环具有极佳选择性； 生成的 N-Boc-氨乙基中间体可直接用于后续胺脱保护或偶联反应。 这基本确立了它在工业界的地位："当普通溴代烷不好使的时候，试试这个环状磺酰胺"。全面商业化 如今，这个试剂已被多家知名供应商商品化： 从专利工具到货架产品，它只用了不到十年。 如果把视野放宽，这个试剂其实是环状磺酸酯/磺酰胺(sultone/sultam)化学在药物合成中的一个精彩应用。这类化合物作为"自带离去基的电核"，在有机合成中有悠久的历史。 2000年后，随着： 药物分子复杂度上升 对反应选择性要求提高 工艺绿色化的压力增大 这类"特化试剂"开始从学术好奇变成工业必需品。我们今天讨论的这个Boc-氨乙基转移试剂，正是这一趋势的缩影。 实战案例：手性环状磺酰胺酯在SERD药物开发中的应用 如果说前面讲的非手性版本已经足够精彩，那么它的手性衍生物在现代抗癌药物开发中的应用，则更能体现这类化合物的战略价值。 选择性雌激素受体降解剂（SERD）是近年来乳腺癌治疗领域的明星靶点。与传统的雌激素受体拮抗剂不同，SERD能直接诱导受体蛋白降解，从根本上阻断雌激素信号通路。但这类分子往往结构复杂，尤其是需要在关键位置引入手性β-氨基醇结构单元。手性环状磺酰胺酯：完美的手性合成子 tert-丁基 (R)-4-甲基-2,2-二氧代-恶噻唑烷-3-羧酸酯（CAS 454248-53-4）就是为此而生的手性砌块。它源自(R)-1-氨基-2-丙醇，带有一个手性甲基取代基，完美契合SERD分子的结构需求。 在阿斯利康的SERD候选药物的合成中（专利实施例17），这个手性砌块被用于制备关键中间体： 手性环状磺酰胺酯 + 4-溴吲唑     ↓ 有机锂试剂tert-丁基 (R)-(1-(1H-吲唑-4-基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯    ↓ 进一步转化SERD药物候选分子 整个过程：收率高 ：关键步骤可达90%以上纯度高 ：立体化学干净，几乎无需拆分可放大 ：已在公斤级规模验证更广阔的应用前景 除了SERD，这类手性环状磺酰胺酯还被应用于：激酶抑制剂 的合成PROTAC降解剂 中linker的构建抗感染药物 的开发 任何需要在复杂分子中引入手性氨基醇片段的场景，它都可能是最优解。 写在最后 从2002年Roche的专利，到2013年合成路线的优化，再到如今在SERD等前沿药物开发中的应用，这个试剂走过了一条典型的"药化工具"进化之路： 学术创新 → 专利保护 → 工艺开发 → 商业化 → 成为标准方法 → 衍生出手性版本 → 进入高端药物合成 如果你正在做： 杂环的N-烷基化，尤其是"软核"、位阻大、电子贫的底物 需要引入手性β-氨基醇片段的复杂分子 SERD、激酶抑制剂等前沿靶点的合成 不妨试试这类环状磺酰胺/磺酰胺酯试剂——也许会给你带来惊喜。总结一句话： 该氧噻唑啉二氧化物环化合物比普通溴代烷更易进行烷基化，是因为它在碱作用下能自发开环、释放 SO₂ 并生成强亲电中间体，使得反应更温和、选择性更高、产率更好。 参考文献精选： WO 02/072584 A1 (Roche)：首次公开该类试剂的合成与应用。 US 2007/135416 A1 (Roche)：详细描述了在吲哚-2-羧酸酯体系下的高收率 N-烷基化（p. 18–19）。 WO 2011/121105 A1 (Johnson & Johnson)：用于吡咯类底物，产率 98%。