YZJ-5053

关键词A2aR抑制剂、实体瘤、研究进展ATP-腺苷通路是肿瘤免疫微环境中调节先天性和适应性免疫的关键通路。应激或死亡细胞释放的胞外ATP (eATP) 可提供激活炎症信号，而eATP水解为胞外腺苷则会抑制免疫反应。ATP水解成胞外腺苷的过程主要通过CD39和CD73两种外切酶的级联反应发生，其中CD39负责从ATP/ADP到AMP的转变，CD73负责AMP到腺苷的转变，AMP转化为腺苷在细胞外不可逆。腺苷是调节外周免疫反应并维持机体稳态的重要分子。腺苷通过与免疫细胞上表达的G蛋白偶联腺苷受体（A1R、A2aR、A2bR、A3R）结合，介导和抑制多种免疫细胞（如T细胞、NK细胞、DC细胞等）的免疫响应能力。其中A2aR是一种对腺苷具有高亲和力的典型G蛋白偶联受体，在T淋巴细胞、NK细胞、单核细胞和树突状细胞等免疫细胞上表达。腺苷与A2aR受体结合激活典型的G蛋白并触发cAMP/PKA/CREB通路。腺苷-A2aR通路在保护正常器官和组织免受免疫细胞自身免疫反应的影响方面发挥着重要作用。然而，许多实体瘤通过促进腺苷积累来劫持腺苷-A2aR通路。A2aR通路的激活抑制免疫细胞的免疫反应，进而促进肿瘤细胞在肿瘤微环境中的免疫逃逸。目前，无论是动物实验还是临床试验都表明，阻断腺苷通路可以抑制多种实体瘤的进展。A2aR靶点近年来，A2aR的肿瘤免疫学调节功能受到广泛关注，被认为是极具潜力的肿瘤免疫治疗新兴靶标。目前，全球药企已开发多款A2aR抑制剂，详见下表。整体来看，在研A2aR抑制剂主要是小分子化药，大多处于早期临床，适应症主要是实体瘤，其中AB928和YZJ-5053属于双腺苷A2aR/A2bR抑制剂。我国药企，如迪哲医药、基石药业、恒瑞医药也积极布局A2aR抑制剂领域。全球部分在研A2aR抑制剂资料来源：公开资料AB928AB928是Arcus Biosciences研发的双重A2aR/A2bR抑制剂，目前正在进行多项临床试验，联用PD-1单抗/TIGIT单抗/CD73抑制剂/化疗等，用于治疗前列腺癌、结直肠癌、非小细胞肺、胰腺癌等多种适应症。AZD4635AZD4635是阿斯利康开发的一种高选择性A2aR抑制剂，主要通过与腺苷竞争性的结合A2aR使免疫细胞保持免疫活性，从而实现对肿瘤细胞的杀伤。一项来自于Clin Cancer Res的研究表明，AZD4635单药治疗或与度伐利尤单抗联用治疗实体瘤的耐受性良好。DZD2269DZD2269是迪哲医药基于独有的肿瘤免疫与放疗增效平台自主研发的，旨在抑制高浓度腺苷对免疫细胞抑制而设计的全球创新型高选择性A2aR抑制剂。临床前研究表明，DZD2269能够有效解除高浓度腺苷对多种免疫细胞的抑制作用，单药在多种肿瘤动物模型中均显示出一定的抗肿瘤活性。当与放疗、化疗或其他免疫抑制剂联合使用时，抗肿瘤效果显著增强，这提示DZD2269具有广泛的联合用药前景。在健康受试者中开展的I期临床试验提示，DZD2269能够以剂量依赖的方式有效阻断腺苷-A2aR通路的激活，并具备良好的安全性及耐受性，160mg剂量下未观测到任何药物相关的副作用。ILB-2109ILB-2109是一种新型A2aR选择性抑制剂，临床前研究结果显示，ILB-2109具有高效且安全可控的抗肿瘤作用。2022年4月，ILB-2109治疗晚期实体瘤的Ia期临床试验完成首例患者给药。YZJ-5053YZJ-5053是一款双腺苷（A2aR/A2bR）靶点抑制剂，已在临床前研究中显示出与PD-1/PD-L1抑制剂类药物联用具有协同增效作用，在多个小鼠肿瘤模型中观察到免疫联合治疗作用下的肿瘤消退现象。2022年，该药在美国获批临床，今年3月在国内获批临床，用于经标准治疗后或在治疗中发生肿瘤进展，或目前无标准治疗可用、已不适合接受根治性治疗的晚期/转移性实体瘤。AT-004AT-004是安普生物研发的一款A2aR靶向抗体。2022年AACR上公布的临床前数据显示：与A2aR小分子抑制剂如ZM241385和阿斯利康的临床阶段药物AZD4635相比, AT-004在抑制cAMP释放方面的活性超过100倍以上，并能反转腺苷信号诱导的T细胞活化和细胞因子释放的抑制。A2aR治疗PD除针对实体瘤，A2aR抑制剂还有望用于治疗帕金森病（PD）。这主要由于A2aR能够与间接回路上的多巴胺D2受体产生功能性的相互拮抗作用，A2aR抑制剂阻断腺苷受体可以降低间接回路对运动功能的抑制，这时不需要太多的多巴胺就能够增强运动功能，从而对帕金森病起到治疗作用，同时还可以减轻多巴胺的副作用。2021年1月，春禾医药研发的A2aR抑制剂VG081821AC片在国内获批临床，用于治疗PD。值得一提的是，早在2019年8月，FDA就批准了日本协和发酵麒麟株式会社研发的A2aR抑制剂Istradefylline，作为左旋多巴/卡比多巴的辅助疗法，用于治疗成人PD。总结缺氧诱导的肿瘤微环境中的腺苷积累在多种肿瘤中很常见。而腺苷A2aR信号通路的激活导致免疫抑制和肿瘤上皮间质转化和抗细胞凋亡，从而促进肿瘤发展过程。但由于肿瘤微环境中的腺苷浓度通常达到微摩尔水平，比正常生理环境中的浓度高出10-100倍，同时也远超PD病理状态下的腺苷浓度，这大大限制A2aR抑制剂在肿瘤微环境中的拮抗效力。因此，开发能够在高浓度腺苷环境中保持高活性的新型A2aR抑制剂对开发肿瘤免疫治疗具有重要意义。目前，A2AR抑制剂已在多项肿瘤临床试验中显示出可喜的效果。而且，除了单药用于治疗肿瘤，A2AR抑制剂还有望与CAR-T疗法或其他药物联合使用提高抗肿瘤效果。END👇关注药渡数据媒体矩阵

「  本文共：16条资讯，阅读时长约：3分钟 」今日头条和铂FcRn抗体重症肌无力Ⅲ期临床成功。和铂医药宣布FcRn抗体巴托利单抗治疗全身型重症肌无力（gMG）的Ⅲ期临床达到主要终点和关键次要终点。在IIa期临床中，与安慰剂组相比，HBM9161组患者重症肌无力日常生活 (MG-ADL) 量表平均改善3.8分 (p=0.029)，重症肌无力复合 (MGC) 量表平均改善8.0分 (p=0.006)。此前，该新药用于gMG适应症已被CDE纳入突破性治疗品种。‍‍国‍‍‍‍‍‍‍内‍‍药讯‍‍‍1.正大天晴PD-1/TGFβ双抗启动Ib/II期临床。正大天晴1类新药TQB2868注射液登记启动一项Ib/II期临床，拟评估用于治疗晚期肝细胞癌受试者中的初步疗效与安全性。TQB2868为一款PD-1/TGFβ双抗。国内同靶点新药君实生物的JS201注射液和维立志博的注射用LBL-015已在临床开发中。值得一提的是，正大天晴是国内唯一同时布局PD-1/TGFβ（TQB2868）和PD-L1/TGFβ（TQB2858）双抗的创新药企。2.福贝“渐冻人症”新药启动I期临床。福贝生物拟开发用于治疗肌萎缩侧索硬化（ALS，俗称“渐冻人症”）的小分子CSF-1R抑制剂FB-1071在复旦大学附属华山医院正式启动I期临床。该项研究由华山医院张菁教授担任主要研究者，拟评价FB-1071单次给药剂量递增的安全性、药代动力学/药效动力学特征，同期进行食物影响评价、药物-药物相互作用评价以及代谢产物的鉴定。3.海雁双腺苷受体抑制剂获批临床。海雁医药1类化药YZJ-5053片获国家药监局临床试验默示许可，拟定适应症为：经标准治疗后或在治疗中发生肿瘤进展，或目前无标准治疗可用、已不适合接受根治性治疗的晚期/转移性实体瘤。YZJ-5053是一款双腺苷（A2aR/A2bR）靶点受体抑制剂，已在临床前研究中显示出与PD-1/PD-L1抑制剂类药物联用具有协同增效作用，在多个小鼠肿瘤模型中观察到免疫联合治疗作用下的肿瘤消退现象。去年8月，该新药已在美国获批临床。4.阿斯利康心血管疾病新药在华报IND。阿斯利康1类生物制品AZD3427注射用浓溶液的临床试验申请获CDE受理。AZD3427是一款松弛素模拟物（内源性异二聚胰岛素样肽），可通过增强内皮介导的血管舒张机制、促进心血管系统中的心脏保护和抗纤维化作用，对心脏和血管产生有益作用。该新药目前正在海外针对心力衰竭和肺动脉高压患者开展一项Ⅱ期临床研究，评估AZD3427治疗24周后降低患者肺血管阻力的能力。5.香雪生命科学TCR-T疗法报新IND。香雪生命科学1类生物制品TAEST16001注射液的临床试验申请获CDE受理。TAEST16001是一款NY-ESO-1抗原特异性高亲和性T细胞受体转导的TCR-T细胞治疗产品，针对的靶点是HLA-A*02:01及NY-ESO-1抗原肽组成的复合物，使用无自我复制能力的慢病毒转导自体T细胞，表达NY-ESO-1抗原特异性的TCR。2019年3月，该新药已首次获CDE批准开展临床。‍‍‍‍国‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍际‍‍‍‍药‍讯‍‍1.拜耳达罗他胺获欧盟批准新适应症。拜耳口服雄激素受体抑制剂达罗他胺获欧盟委员会批准新适应症，联合雄激素剥夺疗法（ADT）与多西他赛治疗转移性激素敏感性前列腺癌 （mHSPC） 患者。在III期ARASENS研究中，与安慰剂联合ADT和多西他赛相比，达罗他胺联合ADT与多西他赛治疗可使mHSPC患者的死亡风险显著降低32.5%。此前，达罗他胺已获批治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌患者。2.强生PARP抑制剂联合用药报NDA。强生旗下杨森PARP抑制剂niraparib的新药申请（NDA）获FDA受理，联合醋酸阿比特龙以及强的松，用于治疗BRCA阳性的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者。在III期MAGNITUDE研究中，联合治疗显著延长HRR（同源重组修复）阳性患者的影像学无进展生存期（rPFS）（16.5vs13.7个月；HR=0.73）和BRCA1/2突变患者的rPFS（16.6vs10.9个月；HR=0.53）。3.Verrica创新皮肤病药械组合报NDA。Verrica公司重新提交的药械组合VP-102（商品名Ycanth）的新药申请（NDA）获FDA受理，用于治疗传染性软疣。PDUFA日期为2023年7月23日。VP-102包含蛋白磷酸酶2A抑制剂斑蝥素（0.7%溶液），通过一次性涂抹器局部给药。软疣是一种具有高度传染性的常见病毒性皮肤病，主要感染对象为儿童等免疫力低下的人群。4.创新庞贝病口服疗法Ⅰ期临床积极。Maze公司针对庞贝病适应症开发的新型口服糖原合成酶1（GYS1）抑制剂MZE001在健康受试者中开展的Ⅰ期临床获积极结果。MZE001旨在抑制庞贝病的致病原因——糖原累积。研究人员使用了一种新型生物标志物——外周血单核细胞（PBMC）糖原对MZE001在受试者中的疗效进行评估。结果显示，MZE001各剂量水平下PBMC糖原呈暴露依赖性降低；每日两次720 mg的剂量下耐受良好。5.阿尔茨海默症激越复方暂缓报NDA。Axsome公司在2022年财报中透露，由于FDA顾虑复方片剂AXS-05（右美沙芬+安非他酮）治疗阿尔茨海默病患者激越症状的用药安全，该公司计划在完成ADVANCE-2研究和开放标签安全扩展试验后，再向FDA提交AXS-05的上市申请。去年11月，AXS-05已在Ⅲ期研究（ACCORD）中达到主要和次要终点，使患者激越症状复发风险下降3.6倍（HR：0.275，p=0.014）。ADVANCE-2研究预计2024年上半年完成。6.阿替利珠单抗联合卡博替尼肾癌III期临床失败。Exelixis公司酪氨酸激酶抑制剂卡博替尼联合罗氏PD-L1单抗阿替利珠单抗治疗局部晚期或转移性透明细胞或非透明细胞肾细胞癌（RCC）的III期CONTACT-03研究未达到无进展生存期（PFS）主要终点。与卡博替尼相比，联合疗法未能显著改善患者PFS。研究中，组合疗法的安全性与每种单药的已知安全情况一致，没有发现新的安全信号。7.阿斯利康加码罕见病领域。日前，阿斯利康宣布在加拿大成立一个新的罕见病发展中心，该中心将专注于罕见病研究。此举将进一步强化阿斯利康在加拿大密西沙加市的研发业务，并预计将增设500个高技术工作岗位。该中心的临床研究覆盖乳腺癌、肺癌、前列腺癌、肺炎和慢性肾病等多个治疗领域。‍‍‍‍‍‍‍‍医‍‍‍‍‍药‍‍‍‍‍‍‍‍热‍‍‍‍‍点‍‍‍‍‍‍‍‍1.安徽省再添一家大型公立医院。安徽省发改委在官网就《首都医科大学附属北京安贞医院安徽医院项目可行性研究报告（代项目建议书）》日前进行审批前公示。根据披露的信息，首都医科大学附属北京安贞医院安徽医院建设地点位于合肥市高新技术开发区皖水路与文曲路交口西北角；建设单位为安徽医科大学第一附属医院；建筑面积约14.5万平方米。项目估算总投资14.96亿元。2.国家集采价格管理文件出台。3月1日，国家医保局发布《关于做好2023年医药集中采购和价格管理工作的通知》，要求进一步完善医药价格形成机制，促进医保、医疗、医药协同发展和治理。在推进医疗服务价格改革和管理方面，通知明确唐山、苏州、厦门、赣州、乐山5个国家试点城市要监测首轮调价运行情况，持续完善价格形成机制。3.新加坡新冠超额死亡5000多人。3月3日，新加坡公布新冠疫情期间最新超额死亡数据，本次报告涵盖的时间范围为2020年1月至2022年12月。数据显示，三年疫情期间，平均全因死亡为每10万人有555.7人，而疫情之前的四年平均只有549.1。换算到超额死亡率，疫情三年期间每年每十万人超额死亡30.7人。按人口570万计算，三年新冠疫情期间，新加坡出现大约5250起超额死亡，包括直接死于冠病的以及间接死亡的，如疫情管控造成的次生伤亡。‍‍‍‍‍‍‍评‍‍‍‍‍审‍‍‍‍动‍‍态‍‍‍‍‍‍‍  1. CDE新药受理情况（03月06日)   2. FDA新药获批情况（北美03月04日）股市资讯上个交易日 A 股医药板块 +1.17%涨幅前三     跌幅前三圣诺生物+12.43%  长江健康 -4.31%诺泰生物 +9.33%  英 诺 特  -4.08%寿 仙 谷 +9.22%  同和药业 -4.04%【福安药业】注射用美罗培南获得药品注册证书。【津药药业】地西泮注射液通过仿制药一致性评价的公告。【北陆药业】碘海醇原料药产品获得印度注册证书。- The End -戳“阅读原文”，了解更多医药研发及股市资讯。